Devolutiva 7

Prévia do material em texto

IDENTIFICAR OS TIPOS DE REAÇÃO DE HIPERSENSIBILIDADE E DESCREVER 
SUAS CARACTERÍSTICAS 
(componentes envolvidos e respostas associadas) 
A imunidade adaptativa tem a função de defesa do hospedeiro contra infecções microbianas, mas as respostas 
imunes também são capazes de causar lesão tecidual e doença. Os distúrbios causados pelas respostas imunes 
são chamados doenças de hipersensibilidade. Esse termo surgiu da definição clínica de imunidade como uma 
sensibilidade, um indivíduo exposto a um antígeno exibe uma reação detectável (ou torna-se sensível) a 
encontros subsequentes com esse antígeno. Essas respostas são algumas vezes controladas de maneira 
inadequada, inapropriadamente direcionadas aos tecidos do hospedeiro ou desencadeadas por 
microrganismos comensais ou antígenos ambientais que geralmente são inócuos. Nessas situações, a resposta 
imune, normalmente benéfica, torna-se a causa da doença. 
As respostas imunes, que são a causa das doenças de hipersensibilidade, podem ser específicas para antígenos 
de diferentes fontes: 
Autoimunidade: reações contra autoantígenos. A falha dos mecanismos normais de autotolerância resulta em 
reações de células T e células B contra as próprias células e tecidos do indivíduo, chamadas autoimunidade. As 
doenças causadas pela autoimunidade são denominadas doenças autoimunes. Estima-se que as doenças 
autoimunes afetem pelo menos 2 a 5% da população nos países desenvolvidos e a incidência dessas doenças é 
crescente. Muitas dessas doenças são comuns em indivíduos da faixa etária entre 20 a 40 anos de idade. Elas 
também são mais comuns em mulheres do que em homens, por motivos que permanecem obscuros. As 
doenças autoimunes em geral são crônicas e frequentemente debilitantes, e representam um enorme 
problema médico e econômico. Embora esses distúrbios tenham se mostrado difíceis de tratar no passado, 
muitas terapias efetivas recentes baseadas em princípios científicos foram desenvolvidas desde a década de 
1990. 
Reações contra microrganismos: As respostas imunes contra antígenos microbianos podem causar doença se 
as reações forem excessivas ou se os microrganismos forem anormalmente persistentes. As respostas das 
células T contra microrganismos persistentes podem dar origem a uma inflamação grave, algumas vezes com a 
formação de granulomas; essa é a causa da lesão tecidual observada na tuberculose e outras infecções 
crônicas. Se forem produzidos contra antígenos microbianos, os anticorpos podem se ligar aos antígenos para 
produzir imunocomplexos que se depositam nos tecidos e desencadeiam inflamação. Raramente, os anticorpos 
ou as células T contra um microrganismo apresentarão reação cruzada com o tecido do hospedeiro. Em alguns 
casos envolvendo o trato intestinal, a resposta imune é direcionada contra bactérias comensais que 
normalmente residem no intestino e não causam danos. Algumas vezes, os mecanismos que uma resposta 
imune usa para erradicar um microrganismo patogênico requerem a destruição das células infectadas e, 
portanto, inevitavelmente causam lesão ao tecido do hospedeiro. Por exemplo, na hepatite viral, o vírus que 
infecta as células hepáticas não é citopático, mas é reconhecido como estranho pelo sistema imunológico. Os 
linfócitos T citotóxicos (CTLs) eliminam as células infectadas, e essa resposta imune normal causa danos às 
células do fígado. Esse tipo de reação normal não é considerada hipersensibilidade. 
Reações contra antígenos ambientais não microbianos: A maioria dos indivíduos saudáveis não reage contra 
substâncias ambientais comuns, geralmente inócuas, mas quase 20% da população é anormalmente responsiva 
a uma ou mais dessas substâncias. Esses indivíduos produzem anticorpos imunoglobulina E (IgE) que causam 
doenças alérgicas (Capítulo 20). Alguns indivíduos tornam-se sensibilizados a antígenos ambientais e 
substâncias químicas que, em contato com a pele, desenvolvem reações de células T que levam à inflamação 
mediada por citocinas, resultando em sensibilidade de contato. Reações imunológicas idiossincráticas contra 
fármacos terapêuticos são também um problema clínico frequente 
 
Mecanismos e Classificação das Reações de Hipersensibilidade 
As doenças de hipersensibilidade são geralmente classificadas de acordo com o tipo de resposta imune e o 
mecanismo efetor responsável pela lesão celular e tecidual. Alguns desses mecanismos são 
predominantemente dependentes de anticorpos, e outros, de células T, embora um papel para ambas as 
imunidades, humoral e mediada por células, seja frequemente encontrado em muitas doenças de 
hipersensibilidade. Revisaremos brevemente a classificação dessas doenças e então consideraremos em 
maiores detalhes as doenças mediadas por anticorpos e por células T. 
• Hipersensibilidade imediata (tipo I). É causada por anticorpos IgE específicos para antígenos ambientais e é o 
tipo mais prevalente de doença de hipersensibilidade. As doenças de hipersensibilidade imediata, agrupadas 
como alergia ou atopia, são normalmente causadas pela ativação de células Th2 produtoras de IL-4, IL-5 e IL-13, 
e pela produção de anticorpos IgE que ativam mastócitos e eosinófilos e induzem inflamação. 
• Hipersensibilidade mediada por anticorpos (tipo II). Anticorpos IgG e IgM específicos para antígenos da 
superfície celular ou da matriz extracelular podem causar lesão tecidual ativando o sistema complemento, 
recrutando células inflamatórias e interferindo nas funções celulares normais. 
• Hipersensibilidade mediada por imunocomplexos (tipo III). Anticorpos IgM e IgG específicos para antígenos 
solúveis no sangue formam complexos com antígenos, e esses imunocomplexos podem se depositar nas 
paredes dos vasos sanguíneos em vários tecidos, causando inflamação, trombose e lesão tecidual. 
• Hipersensibilidade mediada por células T (tipo IV). A lesão tecidual pode ser causada por linfócitos T que 
induzem inflamação ou matam diretamente as células-alvo. Em muitas dessas doenças, o principal mecanismo 
envolve a ativação de células T auxiliares CD4 +, as quais secretam citocinas que promovem inflamação e 
ativam leucócitos, principalmente neutrófilos e macrófagos. Os linfócitos T citotóxicos (CTLs) contribuem para a 
lesão tecidual em algumas doenças 
 
Hipersensibilidade imediata (tipo I) 
→ Uma variedade de doenças humanas são causadas por respostas imunes a antígenos ambientais não 
microbianos, e envolvem as citocinas do tipo 2, interleucina-4 (IL-4), IL-5 e IL-13, produzidas por células Th2 e 
células linfóides inatas (ILCs), imunoglobulina E (IgE), mastócitos e eosinófilos. 
→Na fase efetora dessas respostas, mastócitos e eosinófilos são ativados a liberarem rapidamente mediadores 
causadores de permeabilidade vascular aumentada, vasodilatação e contração da musculatura lisa brônquica e 
visceral. Essa reação vascular é chamada hipersensibilidade imediata, porque começa rápido, em minutos após 
o desafio com o antígeno em um indivíduo previamente sensibilizado (imediata), tendo consequências 
patológicas relevantes (hipersensibilidade). 
→Em seguida à resposta imediata, há um componente inflamatório que se desenvolve mais lentamente 
chamado reação de fase tardia, caracterizado pelo acúmulo de neutrófilos, eosinófilos e macrófagos. O termo 
“hipersensibilidade imediata” é usado comumente para descrever as reações imediata e de fase tardia 
combinadas. Em medicina clínica, essas reações são chamadas alergia ou atopia, e as doenças associadas são 
chamadas doenças de hipersensibilidade alérgica, atópica ou imediata. 
→ Os antígenos que elicitam a hipersensibilidade imediata são chamados alérgenos.A maioria deles são 
proteínas ambientais comuns, produtos animais e compostos químicos capazes de modificar proteínas 
próprias. 
Visão Geral das Reações Alérgicas IgE dependentes 
→Uma característica marcante das doenças alérgicas é a produção de anticorpo IgE, a qual depende da 
ativação de células T auxiliares produtoras de IL-4. Indivíduos atópicos desenvolvem fortes respostas de célula 
T auxiliar produtora de IL-4 e produzem IgE mediante a exposição a estas substâncias. 
→As reações alérgicas requerem prévia produção de IgE alérgeno específico dependente de célula T por 
células B, além da ligação da IgE aos mastócitos. A IgE dependente de célula T auxiliar produzida em resposta 
ao alérgeno se liga aos receptores Fc presentes nos mastócitos, em um processo denominado sensibilização de 
mastócitos. A reexposição ao alérgeno, então, ativa os mastócitos a liberarem mediadores que causam a 
reação danosa. 
 
→ A alergia é o protótipo da doença inflamatória do tipo 2, mediada pelas citocinas IL-4, IL-5 e IL-13, secretadas 
por células T auxiliares foliculares (T auxiliares foliculares), ILCs do tipo 2 e mais alguns outro tipos celulares. As 
respostas de citocina dessas células frequentemente são chamadas respostas imunes do tipo 2. Muitos dos 
eventos iniciais e caraterísticas patológicas da reação são deflagrados pelas citocinas, que podem ser 
produzidas por células Tfh nos órgãos linfóides, bem como Th2 clássicas e ILCs nos tecidos. 
→ As manifestações da alergia consistem em reações vasculares e musculares lisas que se desenvolvem 
rapidamente após a exposição repetida ao alérgeno (hipersensibilidade imediata), e em uma reação 
inflamatória de fase tardia retardada. Todas essas reações podem ser iniciadas pela ativação IgE-mediada do 
mastócito, porém diferentes mediadores são responsáveis pelas reações imediata versus reação de fase tardia. 
Os mastócitos são os mais comuns nessas reações de hipersensibilidade imediata. Algumas reações de 
hipersensibilidade imediata podem ser deflagradas por estímulos não imunológicos, como exercício, 
temperaturas baixas e diversos fármacos. Estes estímulos induzem desgranulação de mastócitos e liberação de 
mediadores na ausência de exposição antigênica ou de produção de IgE. Essas reações são ditas não atópicas. 
→ As reações alérgicas se manifestam de diversos modos, dependendo dos tecidos afetados, incluindo 
erupções cutâneas, congestão sinusal, broncoconstrição com dificuldade respiratória, dor abdominal, diarreia e 
 
choque. Na forma sistêmica mais extrema, chamada anafilaxia, os mediadores derivados dos mastócitos 
podem restringir as vias aéreas ao ponto de asfixia e produzir colapso cardiovascular levando ao choque, em 
ambas as condições frequentemente causando a morte. 
 
PRODUÇÃO DO IGE 
→ Indivíduos atópicos produzem altos níveis de IgE em resposta a alérgenos ambientais, enquanto indivíduos 
normais geralmente produzem outros isotipos de Ig, como IgM e IgG, e apenas pequenas quantidades de IgE. A 
IgE tem importância central na atopia, porque este isotipo é responsável pela sensibilização dos mastócitos e 
também por reconhecer especificamente o antígeno para as reações de hipersensibilidade imediata. 
→ Liga-se a receptores Fc específicos presentes nos mastócitos e ativa as células mediante a ligação antigênica. 
A quantidade de IgE sintetizada depende da propensão de um indivíduo a gerar células Tfh alérgeno-
específicas produtoras de IL-4 e IL-3, porque essas citocinas estimulam a troca de classe de anticorpo da célula 
B para IgE. 
 
NATUREZA DOS ALÉRGENOS 
→ Os antígenos que elicitam reações de hipersensibilidade imediata (alérgenos) são proteínas ou compostos 
químicos ligados a proteínas. Duas características importantes dos alérgenos são a exposição repetida dos 
indivíduos a estes antígenos e, diferentemente do observado com microrganismos, a ausência de estimulação 
dos tipos de respostas imunes inatas associadas ao macrófago e à secreção de citocinas indutoras de Th1 e 
Th17 por células dendríticas. 
→ Como as reações de hipersensibilidade imediata dependem de células T CD4 + , antígenos independentes de 
célula T, como os polissacarídeos, somente podem elicitar essas reações quando se fixam a alguma proteína. 
Algumas substâncias não proteicas, como a penicilina, podem elicitar fortes respostas de IgE. 
→ A exposição repetida a um antígeno particular é necessária ao desenvolvimento de uma reação alérgica a 
esse antígeno, porque a troca para o isotipo IgE e a sensibilização de mastócitos com IgE deve acontecer antes 
de uma possível reação de hipersensibilidade imediata a algum antígeno. 
 
Ativação das Células T Auxiliares Produtoras de Citocina do Tipo 2 
→ O desenvolvimento da doença alérgica começa com a diferenciação de células T auxiliares CD4 + produtoras 
de IL-4, IL-5 e IL-13 em tecidos linfóides. 
→ Em algumas doenças alérgicas crônicas, um evento iniciador pode ser a lesão à barreira epitelial resultando 
em produção local de citocinas Th2-indutoras. 
→ As células dendríticas expostas a essas citocinas são mobilizadas a migrar para os linfonodos e a conduzir a 
diferenciação de células T naive nos linfonodos em células Tfh e células Th2 produtoras de e IL-4, IL-5 e IL-13. 
IL-25, IL-33 e TSLP também ativam ILCs do tipo 2 a regularem positivamente GATA3 que, por sua vez, 
intensifica a transcrição e secreção de IL-5 e IL-13. Em tecidos de barreira epitelial, as ILCs promovem 
inflamação local, como discutido adiante. As células Th2 diferenciadas migram para sítios teciduais de 
exposição ao alérgeno, onde contribuem para a fase inflamatória das reações alérgicas, descrita 
posteriormente. As células Tfh permanecem em órgãos linfóides, onde podem auxiliar as células B. 
Ativação das Células B e Troca para IgE 
→ As células B específicas para alérgenos são ativadas por células Tfh em órgãos linfóides secundários. Em 
resposta ao CD40-ligante e às citocinas (sobretudo IL-4 e possivelmente IL-13) produzidas por células T 
auxiliares, as células B sofrem troca de isotipo de cadeia pesada e produzem IgE. A IgE alérgeno-específica 
produzida por plasmócitos entra na circulação e se liga a receptores FC presentes nos mastócitos teciduais, de 
modo que essas células são sensibilizadas e estarão prontas a reagir a um encontro subsequente com o 
alérgeno. 
 
CÉLULAS ENVOLVIDAS NAS REAÇÕES ALÉRGICAS 
→ As células secretoras de citocinas do tipo 2 (células Th2 e, possivelmente, ILCs), mastócitos, basófilos e 
eosinófilos são as principais células efetoras das reações de hipersensibilidade imediata e da doença 
alérgica. Mastócitos, basófilos e eosinófilos, diferentemente das células Th2 e ILCs, têm grânulos 
citoplasmáticos contendo aminas e enzimas pré-formadas, e todos os três tipos celulares produzem 
mediadores lipídicos e citocinas indutoras de inflamação. As células Th2 e ILCs contribuem para a inflamação 
secretando citocinas. 
 
Papel das Células Th2 e das Células Linfóides Inatas na Doença Alérgica 
→ As células Th2 secretam citocinas, incluindo IL-4, IL-5 e IL-13, que atuam de forma combinada com os 
mastócitos, eosinófilos e ILCs promovendo respostas inflamatórias a alérgenos junto aos tecidos. A IL-4 
secretada por células Th2 induz expressão de VCAM-1 endotelial, que promove recrutamento de eosinófilos e 
células Th2 adicionais para os tecidos. A IL-5 secretada pelas células Th2 ativa os eosinófilos. A IL-13 estimula as 
células epiteliais (p. ex.: nas vias aéreas) a secretarem quantidades aumentadas de muco, sendo que a 
produção excessiva de muco também é uma característica comum dessas reações. Os ILCs do tipo 2 produzem 
muitas das mesmas citocinas produzidas pelas células Th2, especificamente IL-5 e IL-13, podendo assim 
exercer papéis similares nas reações alérgicas. 
 
PROPRIEDADES DOS MASTÓCITOS E BASÓFILOS 
→ Todos os mastócitos derivam de progenitores na medula óssea. Os progenitores migram para os tecidos 
periféricos, como células imaturas, e sofrem diferenciação em respostaa estímulos bioquímicos. Os mastócitos 
maduros são encontrados ao longo de todo o corpo, de forma predominante próximos aos vasos sanguíneos e 
nervos, e também sob os epitélios. São encontrados ainda em órgãos linfóides. Mastócitos ativados secretam 
vários mediadores responsáveis pelas manifestações de reações alérgicas. 
→ Os basófilos são granulócitos sanguíneos que apresentam similaridades estruturais e funcionais com os 
mastócitos. Como outros granulócitos, os basófilos derivam de progenitores da medula óssea (os quais diferem 
dos precursores de mastócitos), amadurecem na medula óssea e circulam no sangue. Os basófilos constituem 
menos de 1% dos leucócitos sanguíneos. Assim como os mastócitos, os basófilos expressam receptor Fcɛ tipo I 
(FcɛRI), ligam IgE e podem ser desencadeados pela ligação do antígeno à IgE. Portanto, os basófilos 
recrutados para os sítios teciduais onde o antígeno está presente podem contribuir para as reações de 
hipersensibilidade imediata. 
 
Mediadores Derivados de Mastócitos 
 
 
 
REAÇÕES DEPENDENTES DE IGE E DE MASTÓCITOS 
Reação Imediata 
→ As alterações vasculares iniciais que ocorrem durante as reações de hipersensibilidade imediata são 
demonstradas pela reação de pápula e eritema à injeção intradérmica de um alérgeno. Quando um indivíduo 
que encontrou previamente um alérgeno e produziu anticorpo IgE é desafiado pela injeção intradérmica do 
mesmo antígeno, o sítio de injeção se torna avermelhado em consequência dos vasos sanguíneos localmente 
dilatados e ingurgitados de hemácias. O sítio então incha rapidamente como resultado do extravasamento 
plasmático das vênulas. Esse leve inchaço é denominado pápula e pode envolver uma área cutânea que mede 
alguns centímetros de diâmetro. Subsequentemente, os vasos sanguíneos nas margens da pápula dilatam e se 
tornam ingurgitados com hemácias, produzindo uma borda vermelha característica chamada eritema. A reação 
completa de pápula e eritema pode surgir em 5-10 minutos após a administração do antígeno e geralmente 
desaparece em menos de 1 hora. 
 
 
→ A reação de pápula e eritema resulta da sensibilização de mastócitos dérmicos pela ligação da IgE ao FcɛRI, 
ligação cruzada de IgE pelo antígeno, e ativação de mastócitos com liberação de mediadores, notavelmente a 
histamina. A histamina se liga aos receptores de histamina presentes nas células endoteliais venulares; as 
células endoteliais sintetizam e liberam PGI2 e óxido nítrico, e esses mediadores causam vasodilatação e 
extravasamento vascular, como já descrito. Os mastócitos cutâneos parecem produzir apenas pequenas 
quantidades de mediadores de ação prolongada, como os leucotrienos, de modo que a resposta de pápula e 
eritema desaparece rapidamente. 
Reação de Fase Tardia 
→ Decorridas 2-4 horas da reação imediata de pápula e eritema, observa-se uma reação de fase tardia que 
consiste no acúmulo de leucócitos inflamatórios, incluindo neutrófilos, eosinófilos, basófilos e células T 
auxiliares. As citocinas produzidas pelos mastócitos, incluindo TNF, regulam positivamente a expressão 
endotelial de moléculas de adesão leucocitárias, como E-selectina e molécula de adesão intercelular 1 (ICAM1), 
bem como de quimiocinas, resultando no recrutamento de leucócitos sanguíneos. Assim, a ativação dos 
mastócitos promove o influxo de leucócitos para os tecidos. Os tipos de leucócitos típicos das reações de fase 
tardia são eosinófilos e células T auxiliares. Embora as células Th2 sejam a população de célula T dominante 
nas reações de fase tardia sem complicação, os infiltrados celulares na dermatite atópica crônica e na asma 
contêm células Th1 e Th17, bem como células T produtoras de IL-17 e IFN-γ. Os neutrófilos frequentemente 
também estão presentes nessas reações. Eosinófilos e células Th2 expressam, ambos, CCR4 e CCR3, sendo que 
as quimiocinas que se ligam a esses receptores são produzidas por muitos tipos celulares em sítios de reações 
de hipersensibilidade imediata, incluindo as células epiteliais. 
→ A reação de fase tardia pode ocorrer sem nenhuma reação de hipersensibilidade imediata precedente 
detectável. A asma brônquica é uma doença em que podem ocorrer ataques repetidos de inflamação com 
acúmulos de eosinófilos e células Th2, na ausência das alterações vasculares características da resposta 
imediata. Nesses distúrbios, pode haver pouca ativação de mastócitos, e as citocinas que sustentam a reação 
de fase tardia podem ser produzidas principalmente pelas células T. 
 
DOENÇAS CAUSADAS POR ANTICORPOS 
→ Doenças mediadas por anticorpos são decorrentes da ligação de anticorpos a antígenos em determinadas 
células ou tecidos extracelulares ou, ainda, em consequência da formação de complexos antígeno-anticorpo na 
circulação com subsequente deposição nas paredes dos vasos. Os anticorpos produzidos contra antígenos 
celulares ou teciduais causam doenças que afetam especificamente as células ou tecidos onde esses antígenos 
estão presentes e, desse modo, estas doenças são frequentemente órgão-específicas e não sistêmicas. 
 
 
Doenças Causadas por Anticorpos contra Células Fixas e Antígenos Teciduais 
→ As reações do tipo II são mediadas por anticorpos da classe IgG e IgM que se ligam a células ou tecidos 
específicos, e por isso, o dano causado se restringe as células adjacentes ao antígeno. 
→ Os anticorpos contra antígenos de tecidos produzem doença por três mecanismos principais: 
 Opsonização e fagocitose: Os anticorpos que se ligam a antígenos da superfície celular podem opsonizar 
diretamente as células ou ativar o sistema complemento, resultando na produção de proteínas do 
complemento que opsonizam as células. Essas células opsonizadas são fagocitadas e destruídas pelos fagócitos 
que expressam receptores para a porção Fc dos anticorpos IgG e receptores para proteínas do complemento. 
Esse é o principal mecanismo de destruição celular na anemia hemolítica autoimune e na trombocitopenia 
autoimune, nas quais anticorpos específicos para hemácias ou plaquetas, respectivamente, levam à 
opsonização e remoção dessas células da circulação. 
Inflamação: Os anticorpos depositados nos tecidos ativam o complemento, levando à liberação de produtos de 
clivagem, como o C5a e o C3a, que recrutam neutrófilos e macrófagos. Esses leucócitos expressam receptores 
para Fc e receptores para complemento que ligam anticorpos ou proteínas ligadas do complemento. Os 
leucócitos são ativados pela sinalização dos receptores (particularmente receptores Fc), enquanto produtos de 
leucócitos (enzimas lisossomais e espécies reativas de oxigênio) são liberados e produzem lesão tecidual 
Funções celulares anormais: Os anticorpos que se ligam a receptores celulares normais ou outras proteínas 
podem interferir com funções desses receptores/proteínas e causar doença sem inflamação ou dano tecidual. 
→ Além desses mecanismo, ainda existe outro que envolve a inativação de algum processo fisiológico normal 
do corpo humano por conta de ligações errôneas de anticorpos com células que participam desse processo 
fisiológico essencial. Ou seja, o anticorpo ocupa o receptor dessa célula do corpo e a partir desse ponto, o 
receptor se torna inutilizável para a realização desse processo fisiológico natural. Como consequência disso, o 
corpo humano perde a capacidade de realizar alguma função fisiológica, e, dessa vez, sem lesão celular. 
 
Doenças Mediadas por Imunocomplexos 
→ Os complexos antígeno-anticorpo são gerados durante as respostas imunes normais, mas somente causam 
doença quando são produzidos em quantidades excessivas, não são eficientemente removidos e se depositam 
nos tecidos. Pequenos complexos não são normalmente fagocitados e tendem a se depositar nos vasos em 
maior proporção do que os grandes complexos, geralmente removidos pelos fagócitos. 
→ Os complexos contendo antígenos catiônicos ligam-se avidamente a componentes negativamente 
carregados das membranas basais dos vasos sanguíneos e dos glomérulos renais. Tais complexos geralmenteproduzem lesão tecidual grave e de longa duração. No entanto, os imunocomplexos podem se depositar nos 
pequenos vasos de praticamente qualquer tecido. Depósitos de anticorpo e de complemento podem ser 
detectados nos vasos e, se o antígeno for conhecido, também é possível identificar as moléculas de antígeno 
nos depósitos. Os imunocomplexos depositados nas paredes dos vasos e nos tecidos ativam os leucócitos e 
 
mastócitos que secretam citocinas e mediadores vasoativos. Esses mediadores podem ampliar a deposição dos 
imunocomplexos nas paredes dos vasos pelo aumento da permeabilidade vascular e do fluxo sanguíneo. 
→ O principal mecanismo de lesão tecidual nas doenças causadas por imunocomplexos é a inflamação no 
interior das paredes dos vasos sanguíneos, resultando em ativação do complemento e ligação de receptores 
presentes nos leucócitos aos anticorpos dos complexos depositados. 
→ Com um leve excesso de antígeno, os imunocomplexos tendem a ser mais solúveis e podem causar reações 
sistêmicas ao serem depositados em vários tecidos. 
→ Os imunocomplexos são capazes de dar início a uma série de processos inflamatórios, entre eles a interação 
com o sistema complemento, gerando fragmentos C3a e C5a. Estas frações estimulam liberação de aminas 
vasoativas como a histamina e 5-hidroxitriptamina e também fatores quimiotáticos para mastócitos e basófilos, 
não esquecendo que C5a também apresenta esta função quimiotática. Os macrófagos também são 
estimulados a liberar citocinas como o TNFα e IL-1. Além disso, os complexos interagem diretamente com 
basófilos e plaquetas, via receptor de Fc, induzindo a liberação de aminas vasoativas. As aminas vasoativas 
liberadas pelas plaquetas, basófilos e mastócitos promovem a retração das células endoteliais deste modo 
aumentando a permeabilidade vascular e permitindo que ocorra a deposição do complexo imune na parede 
dos vasos, este complexo por sua vez continua a estimular a formação de mais C3a e C5a. 
→ Os polimorfonucleares também são atraídos para o sítio inflamatório por C5a. Eles tem o papel de fagocitar 
os imunocomplexos mas não conseguem, pois os imunocomplexos estão aderidos a paredes dos vasos. Por 
esse motivo eles fazem a exocitose de suas enzimas. As enzimas dos 
polimorfonucleares, no soro, são rapidamente inativadas devido a presença de inibidores, porém essas 
enzimas acabam destruindo o tecido adjacente. 
→ Nas doenças autoimunes o processo é na verdade uma complicação da doença devido a produção contínua 
de anticorpos para antígenos próprios. Conforme o número de imunocomplexos no sangue vai aumentando, os 
sistemas responsáveis pela remoção destes (monócitos, eritrócitos e via do complemento), ficam 
sobrecarregados e os complexos vão se depositando nos tecidos. As doenças em que observamos isto ocorrer 
com maior frequência são na artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico (LES) e poliomiosite. 
 
DOENÇAS CAUSADAS POR LINFÓCITOS T 
→ Os linfócitos T provocam lesão tecidual pela produção de citocinas que induzem inflamação ou pela 
destruição direta das células-alvo. As reações inflamatórias são desencadeadas principalmente por células T 
CD4 + das subpopulações Th1 e Th17. Em algumas doenças mediadas por células T, o principal mecanismo de 
lesão tecidual é o killing de células pelos CTLs CD8 +. As células T que causam lesão tecidual podem ser 
autorreativas ou específicas para os antígenos proteicos estranhos que estão presentes ou ligados às células ou 
tecidos. A lesão tecidual mediada por linfócitos T também pode ser acompanhada de fortes respostas imunes 
protetoras contra microrganismos persistentes, especialmente os intracelulares, que resistem à erradicação 
pelos fagócitos e anticorpos. 
 
→ A suspeita de um papel das células T como causadoras de uma doença imunológica específica ocorre, 
principalmente, em decorrência da demonstração da presença de células T em lesões e da detecção de níveis 
aumentados de citocinas no sangue ou tecidos que podem ser derivadas de células T. 
 
 
Doenças Causadas pela Inflamação Mediada por Citocinas 
→Na inflamação imunomediada, as células Th1 e Th17 secretam citocinas que recrutam e ativam leucócitos. A 
IL-17, produzida por células Th17, promove o recrutamento de neutrófilos; o interferon-γ (IFN-γ), produzido 
por células Th1, ativa macrófagos; e o fator de necrose tumoral (TNF, do inglês, tumor necrosis factor) e as 
quimiocinas, produzidos pelos linfócitos T e células da imunidade inata (tais como células dendríticas e 
macrófagos), estão envolvidos no recrutamento e ativação de muitos tipos de leucócitos. Embora tenha sido 
enfatizado que as células CD4 + Th1 e Th17 são as fontes de muitas dessas citocinas, várias outras células 
podem produzir as mesmas citocinas nas lesões. 
→ As citocinas produzidas por linfócitos e macrófagos ativados estimulam o recrutamento de mais leucócitos e 
a inflamação, assim propagando a lesão. A inflamação associada a doenças mediadas por células T 
normalmente é crônica, mas crises de inflamação aguda podem se sobrepor em uma condição de inflamação 
crônica de fundo. A hipersensibilidade do tipo tardio (DTH) é um exemplo dessas reações inflamatórias. As 
reações inflamatórias crônicas frequentemente produzem fibrose como resultado da secreção de citocinas e de 
fatores de crescimento por macrófagos e células T. 
→ Muitas doenças autoimunes órgão-específicas são causadas pela ativação de células T autorreativas por 
autoantígenos, levando à liberação de citocinas e inflamação. Acredita-se que esse seja o principal mecanismo 
subjacente da artrite reumatoide, da esclerose múltipla, do diabetes tipo 1, da psoríase e de outras doenças 
autoimunes. 
→As reações de células T específicas para microrganismos e outros antígenos estranhos também podem levar 
à inflamação e à lesão tecidual. Bactérias intracelulares, tais como Mycobacterium tuberculosis, induzem fortes 
respostas de células T e de macrófagos que resultam em inflamação granulomatosa e fibrose (descritas mais 
adiante); a inflamação e a fibrose podem causar destruição extensa do tecido e prejuízo funcional, tipicamente 
nos pulmões. 
→ Uma variedade de doenças cutâneas, chamadas sensibilidade de contato, resultam da exposição tópica a 
produtos químicos e antígenos ambientais. Ambas as células T, CD4 + e CD8 + , podem ser a fonte de citocinas 
nas reações de sensibilidade de contato. 
 
Doenças Causadas por Linfócitos T Citotóxicos 
→ As respostas de CTLs à infecção viral podem levar à lesão tecidual em decorrência do killing de células 
infectadas, mesmo se o vírus por si só não induzir efeitos citopáticos. A principal função fisiológica dos CTLs é 
eliminar os microrganismos intracelulares, principalmente vírus, matando as células infectadas. Alguns vírus 
lesionam diretamente as células infectadas e são considerados citopáticos, ao passo que outros não o são. 
Como podem não ser capazes de distinguir entre os vírus citopáticos e não citopáticos, os CTLs matam 
células infectadas por vírus, independentemente se a infecção é em si prejudicial para o hospedeiro. Os CTLs 
podem contribuir para a lesão tecidual em doenças autoimunes nas quais a destruição de determinadas células 
hospedeiras é um componente importante, como acontece no diabetes tipo 1, onde as células β produtoras de 
insulina nas ilhotas pancreáticas são destruídas. 
 
HIPERSENSIBILIDADE IMEDIATA OU DO TIPO 1 
• Chamada de atopia ou alergia, é a mais rápida. 
• Os antígenos são chamados de alergenos- proteínas ou substancias químicas ligadas a proteínas que o 
indivíduo é cronicamente exposto 
1- FASE- SENSIBILIZAÇÃO 
• A reação ocorre após uma exposição previa ao alergeno, pois para ela acontecer é necessário ter a produção 
previa de anticorpos IgE e tenham se ligado aos mastócitos. 
Inicialmente: 
- Ha uma primeira exposição a um antígeno, Ativação das células Th2, e as células B especificas para esse 
antígeno, Produção de anticorpo especifico IgE. IgE se liga aos mastocitos 
Exposição posterior doantígeno: 
• Antígeno se liga ao IgE, que já está associado aos mastócitos 
• Mastócitos liberam seus mediadores, que vai gerar alterados vasculares 
- Histamina- aumenta a permeabilidade vascular e a contracto da musculatura lisa 
- Enzimas- proteases, hidrolases, catepsina G 
- Derivados de lipídeos - prostaglandina, leucotrienos e PAF 
- Causam broncocontricao 
- Aumento da permeabilidade vascular 
- Vasodilatacao 
- Citocinas- envolvidas no processo inflamatório e na reação tardia. 
Tempo :15 a 30 minutos 
SINTOMAS: Broncoconstrição, Permeabilidade vascular, Inflamação, Lesão tecidual, Urticaria, Eczema 
Conjuntivite, Rinorreia, asma 
 
HIPERSENSIBILIDADE MEDIADA POR ANTICORPO, OU DO TIPO 2 
• São causados pela ligação dos anticorpos IgG e IgM, aos antígenos específicos. 
• Podem gerar lesões teciduais através da ativação do sistema complemento 
• Recrutamento de fagocitos 
• Interferir nas reações celulares normais 
• Tempo: minutos a horas 
PODEM OCORRER DE TRES FORMAS: 
1-anticorpos que se ligam as células: Fagocitose da célula opsonizada diretamente ou pela ativação do sistema 
complemento 
SINTOMAS: anemia hemolitica auto-imune, purpura trombocitopênica 
2- anticorpos que se ligam a tecidos: Recrutamento e ativação de leucócitos (neutrofilos e macrofagos) 
mediados pelo receptor de Fc e pelo sistema complemento 
Causam inflamação e fagocitose 
SINTOMAS: febre reumatica aguda 
3- anticorpos que se ligam a receptores: Respostas fisiológicas anormais sem lesão celular/tecidual, Anticorpo 
estimula receptor sem ligante- hipertireoidismo, Anticorpo inibe ligação do ligante ao receptor- miastemia 
grave, impede a ligação da acetilcolina. 
 
HIPERSENSIBILIDADE MEDIADA POR IMUNOCOMPLEXOS, TIPO 3 
• É causada pela deposição de imunocomplexos (antigeno-anticorpo) nos vasos. 
• Antígenos próprios ou estranhos ligados ao anticorpo anticorpos IgG e IgM 
TEMPO: 3 a 8 horas 
• Causam patologias quando estão em grandes quantidades ou quando não são removidos 
•Ha o recrutamento e a ativação de leucócitos mediados pelo receptor de Fc e pelo sistema complemento. 
• Complexos pequenos- muitas vezes não são fagocitados e tendem a ser depositados nos vasos 
• Complexos grandes- eliminados pelos fagocitos 
SINTOMAS: nefrite, atraíste e vasculite, refletem o local de deposição dos imunocomplexos 
 
HIPERSENSIBILIDADE MEDIADA POR CELULA T, TIPO 4 
• Inflamação mediada linfócitos, macrofagos e neutrófilos ativados 
• Essas celular ativadas, liberam citocinas 
• Morte direta da célula-alvo, inflamação mediada por citocina 
• Causada por linfocitos TCD4 ou CD8 
• Células Th1 e Th17 secretam citocinas que vão recrutar e ativar os leucócitos 
• TH17- Produz IL17 que recruta os neutrofilos 
• TH1- produz interferon gama, que ativa os macrofagos 
• Causando a lesão tecidual 
Tipos: 
- Por contato 
- Granulomatosa- tuberculose, granulama 
- Tuberculinica 
TEMPO: 48 A 72 horas. 
SINTOMAS: calosidade e eritema 
RELACIONAR A HIPERSENSIBILIDADE DO CASO COM OS SINAIS E SINTOMAS 
(explicar a reação da paciente a partir das exposições do agente alergênico) 
 
→ A reação do problema é a hipersensibilidade imediata: envolvem as citocinas do tipo 2, interleucina-4 (IL-
4), IL-5 e IL-13, produzidas por células Th2 e células linfóides inatas (ILCs, do inglês, innate lymphoid cells), 
imunoglobulina E (IgE), mastócitos e eosinófilos. Na fase efetora dessas respostas, mastócitos e eosinófilos 
são ativados a liberarem rapidamente mediadores causadores de permeabilidade vascular aumentada, 
vasodilatação e contração da musculatura lisa brônquica e visceral. 
→ Essa reação vascular é chamada hipersensibilidade imediata, porque começa rápido, em minutos após o 
desafio com o antígeno em um indivíduo previamente sensibilizado (imediata), tendo consequências 
patológicas relevantes (hipersensibilidade). 
 
ANAFILAXIA SISTÊMICA 
→ A anafilaxia é uma reação de hipersensibilidade imediata sistêmica caracterizada por edema em muitos 
tecidos e diminuição da pressão arterial secundária à vasodilatação e ao extravasamento vascular. Esses efeitos 
geralmente resultam da presença sistêmica do antígeno introduzido por injeção (p. ex.: uma picada de inseto) 
ou da absorção ao longo de uma superfície epitelial como a mucosa intestinal. Os alérgenos que mais 
frequentemente causam anafilaxia incluem os antibióticos da família da penicilina, além das proteínas 
encontradas no amendoim, nozes de árvores, peixes, mariscos, leite, ovos e veneno de abelha, porém existem 
muitos outros fármacos, alimentos e culpados ambientais. O alérgeno ativa os mastócitos em muitos tecidos, 
resultando na liberação de mediadores que ganham acesso aos leitos vasculares em todo o corpo. A 
diminuição do tônus vascular e o extravasamento de plasma causado pelos mediadores dos mastócitos podem 
acarretar uma significativa queda na pressão arterial, ou choque, chamado choque anafilático, que 
frequentemente é fatal. 
→ Frequentemente, há diarreia devido à hipermotilidade intestinal ou efusão de muco no intestino, além de 
lesões urticariformes (urticária) na pele. A anafilaxia geralmente ocorre em segundos a uma hora de exposição 
ao alérgeno. Em cerca de 20% dos pacientes, uma segunda recorrência dos sintomas é vista na ausência de 
reexposição comprovada ao alérgeno, em até 12 horas após o primeiro episódio. Isso muitas vezes é chamado 
reação anafilática de fase tardia, mas não deve ser confundido com a resposta de fase tardia ao alérgeno 
discutida anteriormente. Não é sabido quais mediadores dos mastócitos são mais importantes no choque 
anafilático. A base do tratamento é a epinefrina (adrenalina) sistêmica, que pode salvar vidas revertendo os 
efeitos broncoconstritores e vasodilatadores dos mediadores dos mastócito. A epinefrina também melhora o 
débito cardíaco, auxiliando adicionalmente na sobrevivência a partir do colapso circulatório ameaçado. Os anti-
histamínicos também podem ser benéficos na anafilaxia, sugerindo um papel para a histamina nessa reação. 
 
→ Quando o alérgeno se liga aos mastócitos e basófilos sensibilizados pela IgE, libera-se histamina de seus 
grânulos intracelulares. A distribuição dos mastócitos é extensa, mas concentra-se mais na pele, pulmões e 
mucosa gastrointestinal; a histamina facilita a inflamação e é o principal mediador da atopia clínica. A ruptura 
física do tecido e várias substâncias (p. ex., irritantes teciduais, opiáceos, agentes tensoativos, componentes do 
complemento C3a e C5a) podem provocar diretamente a liberação de histamina, independente da IgE. 
 
Histamina causa o seguinte: 
-> Vasodilatação local (causando eritema) 
-> Aumento da permeabilidade capilar e edema (produzindo pápulas) 
-> Vasodilatação das arteríolas adjacentes mediada por mecanismos de reflexo neuronal (causando um flare — 
a rubor em torno de uma pápula) 
-> Estimulação dos nervos sensitivos (causando prurido) 
-Contração do músculo liso das vias respiratórias (broncoespasmo) e do trato GI (aumentando a motilidade GI) 
-> Aumento das secreções nasais, salivares e brônquicas 
-> Quando liberada sistemicamente, a histamina é um potente dilatador arteriolar e pode causar um extenso 
acúmulo de sangue periférico e hipotensão; a vasodilatação cerebral pode ser um fator que contribui para a 
cefaleia vascular. 
 A histamina aumenta a permeabilidade capilar; a resultante perda de plasma e proteínas plasmáticas do 
espaço vascular pode piorar o choque circulatório. Essa perda provoca um surto compensatório de 
catecolaminas a partir das células cromafins adrenais.