Doenças do fígado não neoplásicas

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@brunagsaboia PFP2
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Hepatites:
Infecciosas:
• Hepatites virais: A, B, C, D e E (vírus hepatotrópicos,
B e C: carcinogênico, infecção crônica= cirrose
hepática, via sexual).
• Sistêmicos: EBV, CMV, HSV, rubéola, enterovírus,
adenovírus.
• Bactérias, fungos, parasitas.
Não infecciosas.
• Esteato-hepatites alcoólica e não alcoólica: doença
hepática gordurosa. Não alcoólica: síndrome metabólica
e diabetes tipo 2.
• Tóxico-medicamentosas (paracetamol: hepatotóxica,
metabólicos gerados pelo paracetamol libera radicais
livres)
• Autoimune (hepatite autoimune: tipo 1 e 2,
desenvolve uma reação imunomediada contra o tecido
hepático, perdem o fígado, transplantados têm recidiva)
• Metabólicas (resistência à insulina, obesidade central,
hipertensão= síndrome metabólica, esteato-hepatite-não
alcoólica)
Criptogênica: causa desconhecida
BIÓPSIA HEPÁTICA: utilizada para ver a evolução da
doença, alteração hepatocelular (grau de atividade
necroinflamatória da hepatite crônica) é identificada,
identificar o grau de fibrose (grau de cirrose) e identificar
nódulos hepáticos.
Padrões de resposta:
Degenerações:
• Hidrópica - balonização.
• Gordurosa - esteatose.
• Hialina e outros acúmulos.
Inflamação:
• Portal ou lobular.
Resposta linfomononucleares, distribuição de células no
lobo (hepatite aguda), portal (hepatite crônica)
Morte celular:
• Necrose - focal, zonal, em ponte, submaciça e maciça.
• Apoptose.
Regeneração e fibrose.
● Lóbulos hexagonais ausentes, por causa da
inflamação exuberante associada ao agente
celular que causa necrose (linfócitos TCD8).
● Arranjo pseudolobular, com abundância em
tecido conjuntivo reticular caracterizando uma
morte/necrose rápida (não é cirrose porque
necessita de tempo, para ser, precisa ser
crônico, no caso, morre tão rápido que não deixa
cronificar).
● Linfócitos TCD8 infiltrando pseudolóbulos,
replicação viral, perfurando a célula= hepatite
aguda.
● Mais organizada, pseudolóbulos arredondados
(por causa da destruição celular por muito
tempo), separados por septos fibrosos,
concentrado na porta, fenômenos proliferativos.
● Focos de necrose= interface- necrose saca
bocado).
● Progressiva e incurável.
FORMAS DE APRESENTAÇÃO DAS HEPATITES
VIRAIS:
Infecção assintomática aguda com recuperação:
• Identificação incidental: elevação mínima de
marcadores séricos, ex: doação de sangue.
Infecção sintomática aguda com recuperação:
• Incubação.
• Pré-icterícia sintomática.
• Icterícia sintomática (também acolia fecal e colúria)
• Convalescença
Insuficiência hepática aguda:
• A e E mais comuns - transplante.
Hepatite crônica:
• Evidência sintomática, bioquímica ou sorológica de
hepatite contínua ou recorrente por mais de 6 meses.
Estado de portador assintomático:
• Abriga e pode transmitir o vírus, mas não apresenta
sintomas.
• Pode desenvolver cirrose.
HEPATITE A:
● Doença autolimitada que não cronifica ou se
associa com estado de portador assintomático.
● VHA → Picornaviridae (RNA).
● Sintomas: icterícia, acolia fecal e colúria.
● Transmissão fecal-oral.
● Incubação de 2-6 semanas. Sintomas persistem
entre 3 e 6 meses.
● Insuficiência hepática aguda: 0,1-0,3%.
● Infecção prévia se associa com imunidade. A
doença pode ser prevenida por vacina.
HEPATITE B:
● VHB → Hepadnaviridae (DNA).
● Patogênese: o vírus não lesa o hepatócito
diretamente - resposta citotóxica por células
TCD8+. co-infecção com VHD em 8-40% dos
casos.
● A doença pode ser prevenida por vacina.
● Na infecção crônica: Partículas do DNA viral
(HBV-X) se integram ao genoma do hepatócito
(vírus oncogênico), predispondo ao
desenvolvimento de carcinoma hepatocelular
(0,02% ao ano para hepatite crônica e 2,5% ao
ano para os casos associados à cirrose).
● Aspecto em vidro fosco: mais clara
HEPATITE C:
● VHC → Flaviviridae (RNA).
● Risco elevado de infecção crônica persistente e
hepatite crônica (60 a 85%).
● Patogênese: lesão hepatocelular imunomediada,
com resposta citotóxica (LTCD4 e LTCD8).
● Na infecção crônica: lesão inflamatória crônica
promove desenvolvimento de cirrose e
carcinoma hepatocelular (risco de 1-4% ao ano).
Hepatite crônica, células concentradas no espaço porta
+ esteatose microgoticular em hepatócitos= hepatite
crônica pelo vírus C.
DOENÇA HEPÁTICA GORDUROSA:
Condições representadas pelo acúmulo de triglicerídeos
nos hepatócitos e por graus variados de inflamação,
necrose hepatocelular e distúrbios arquiteturais que
podem levar à cirrose. Tipos alcoólica e não alcoólica.
ESTEATO-HEPATITE ALCOÓLICA:
● Consumo crônico de álcool
● Espectro morfológico de lesão hepática:
esteatose (90-100%), hepatite (10-35%) e cirrose
(8-20%).
● Manifestações clínicas variáveis: de inócua à
cirrose/insuficiência hepática.
● Evoluções: sobrevida de 90% em 5 anos (se
cessar o etilismo). A sobrevida cai para 50-60%
se continuar o etilismo. Cirrose e suas
complicações.
ESTEATOSE: Resulta da combinação de diferentes
mecanismos interligados. É assintomática. Vacúolo bem
definido.
• Aumento da captação de ácidos graxos pelos
hepatócitos= ácido graxo é hidrocarboneto, quando
dividida cada dupla de carbono será acetil-coA, e
quando sobra são esterificados formando um ácido
maior, situação de má ingestão de carboidrato= quando
o hepatócito capta mais ácido graxo, sendo uma
segunda via, ácidos graxos sendo recrutados do tecido
adiposo, liberados pela diminuição da glicemia, lipase
hormônio sensível, enzima que libera o ácido graxo .
• Diminuição da oxidação de ácidos graxos=
mitocôndria não converte esse acetil-coA.
• Aumento da esterificação de ácidos graxos=
disfunção metabólica, quando tem muito acetil=coA
dentro da célula por causa da competição pelo NAD,
convertendo em vinagre, pelas vias catalase, álcool
desidrogenase, citocromo p450 (associada a radicais
livres), ácido acético convertido em acetil-coA dentro da
mitocôndria, dependendo de captador de próton NAD,
consumindo NAD, disfunção do ciclo de Krebs, muito
acetil-coA e pouco NAD, sendo esterificado em ácido
graxo, esse processo gera radicais livres, lesionando a
célula.
• Diminuição da síntese proteica= hepatócitos perde a
capacidade de síntese, RER lesionado pelos radicais
livres, não sendo produzida a apoproteína, VLDL
(lipoproteína de transporte), acumulando dentro da
célula.
• Defeitos no transporte intracelular= citoesqueleto
destruído pelos radicais livres, comprometendo o
transporte.
DEGENERAÇÃO HIDRÓPICA/BALONIZAÇÃO:
Lesão mitocondrial e de membrana celular (radicais
livres e inflamação), álcool produz balonização dos
hepatócitos pela falha de bomba de sódio e potássio,
pelo dano na membrana (radical livre lesionando
lipídeos) e/ou menos produção de ATP (dano
mitocondrial pelo estresse oxidativo).
DEGENERAÇÃO HIALINA - CORPÚSCULOS DE
MALLORY-DENK:
Condensação de proteínas ao redor do núcleo do
citoesqueleto por estresse oxidativo e ação inflamatória.
INFLAMAÇÃO: Lobular e portal, mononuclear e
polimorfonuclear. Resulta de efeitos diretos e de
subprodutos do metabolismo do etanol:
• Dano direto pelo etanol.
• Estresse oxidativo.
• Citocinas inflamatórias - secundárias ao estresse
oxidativo.
CIRROSE: Alteração da deposição de tecido conjuntivo
que resulta de:
• Morte de hepatócitos.
• Deposição de MEC.
• Reorganização vascular.
TGO e TGP são os melhores marcadores para lesão
hepática por álcool.
Os níveis séricos de AST (TGO) e ALT (TGP) costumam
se elevar e decrescer mais ou menos na mesma
proporção em doenças hepáticas. Elevações pequenas
de ambas, ou apenas de ALT em pequena proporção,
são encontradas na hepatite crônica (especialmente
hepatite C e esteato-hepatite não alcoólica). Um
importante dado laboratorial é a razão AST > ALT
(índice de Ritis), que indica:
• até 1,0 = lesão hepatocelular de qualquer etiologia.
• > 1,0 = lesão hepatocelular por álcool (90% de
chances), TGO se elevam por álcool por causa do dano
mitocondrial produzido pelo álcool, TGO mitocondrial e
o TGP citoplasmática, por isso tgo se eleva mais que o
TGO.
ESTEATO-HEPATITE NÃOALCOÓLICA:
Condição comum associada com síndrome metabólica
(resistência à insulina, obesidade, dislipidemia e
hipertensão). Não há associação com consumo de
álcool.
Espectro clinicopatológico variável: de esteatose a
esteato-hepatite.
Patogênese complexa: a resistência à insulina resulta
em esteatose por: lipase hormônio sensível aumentada
pela baixa da insulina, aumentando o estresse oxidativo,
promovendo acúmulo e danos,
• aumento da síntese e captura de ácidos graxos.
• diminuição da síntese e excreção hepatocítica de
VLDL (lesão do RER e citoesqueleto por estresse
oxidativo).
• prejuízos à oxidação de ácidos graxos (interrupção da
função mitocondrial por estresse oxidativo).
A esteatose leva ao estresse oxidativo com inflamação
sobreposta, mediada por citocinas como IL-1 (ativação
de inflamassomas).
DHGNA pediátrica → problema crescente de saúde
pública mundial relacionado à obesidade infantil.
CIRROSE HEPÁTICA:
Processo progressivo difuso de fibrose hepática com
formação de nódulos regenerativos (hepatócitos em
necrose e proliferação) e reorganização vascular.
Converte o fígado em múltiplas estruturas modulares
(multinodular)= nódulos regenerativos (onde pode
ocorrer a malignização).
Lesões vasculares (síndrome de Budd-Chiari, doença
veno-oclusiva, ICC direita), doenças congênitas (doença
de Wilson - acúmulo de cobre, hemocromatose,
deficiência de alfa-1AT, porfirias, etc.), doenças
tóxico-metabólicas (esteato- hepatites), doenças
infecciosas (VHB e VHC) e criptogênica.
Consequências: insuficiência hepática crônica ,
hipertensão portal (ascite= pressão hidrostática
aumenta, maior filtração, não sintetiza albumina direita,
sistema renina-angiotensina-aldosterona ativado
aumentando a absorção de sódio e água), cabeça de
medusa e varizes esofágicas (circulação ruim, podendo
ter ruptura e sangrar até morrer, por causa da
coagulação, não produz fator de coagulação
adequadamente, baço aumentado sequestra células do
sangue, não faz tampão plaquetário nem hemostático,
não produz proteínas do sistema complemento) e
complicações, risco aumentado para desenvolvimento
de carcinoma hepatocelular.
Três processos são essenciais: morte de hepatócitos,
deposição de matriz extracelular e reorganização
vascular.