MHC e HLA: Moléculas de Histocompatibilidade

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HLA 
Giovanna Lopes 
 
O MHC é aquela molécula que segura o antígeno pra apresentar pro linfócito T. 
MHC é o termo genérico usado pra todos os animais que possuem essa molécula. 
Já o HLA é o MHC humano, que significa Antígeno Leucocitário Humano. 
 
Nesse caso, o modo como a apresentação do antígeno ocorre modula a resposta a esse 
antígeno. 
Tem a ver com a resposta imune adaptativa. 
O MHC DR-08 é de suscetibilidade (apresentação fraca que gera um linfócito T que não 
se ativa tão bem) e o MHC DR-53 é de resistência (se liga com alta avidez e ativa o 
linfócito T com uma boa resposta imune). 
 
MHC é a mesma coisa que o HLA, mas este é especificado quando se trata de humanos. 
MHC é um termo genérico e todos os mamíferos o possuem (descoberto em 
camundongos). 
O MHC é esse “bracinho” da célula apresentadora de antígeno. É o MHC que segura 
a parte do antígeno que será apresentado para o linfócito T (podendo ser tanto o 
TCD4 quanto o TCD8). 
No exemplo acima, a molécula verde que está segurando o antígeno é o MHC. 
 
Tinha um cientista que trabalhava com transplante de pele, e existiam dois tipos de 
camundongos no laboratório dele (os singênicos – camundongos que há anos estão 
cruzando entre si, com o DNA muito parecido e sem variabilidade genética, como se 
fossem praticamente todos iguais). 
Quando eu pego a pele do camundongo do cromossomo A e enxerto em outro 
camundongo A também, não há rejeição. Então, um transplante de pele entre 
camundongos singênicos (da mesma família), não há rejeição. 
Quando eu pego a pele de um camundongo B e enxerto em um camundongo A, não há 
moléculas de cromossomos idênticas e são diferentes, ocorre a rejeição. Os 
camundongos não aceitam esse tecido que não é geneticamente parecido com o dele. 
 
É um gene (e não só uma molécula) que determina a histocompatibilidade, a 
compatibilidade entre os transplantes (no caso, o de pele). Esse gene aceita ou rejeita 
um outro órgão. 
Mas por quê existe esse gene se o transplante não é algo natural? 
Depois se descobriu que essa mesma molécula de MHC, esse mesmo gene, é a 
molécula que determina se o corpo vai reagir ou não a um determinado antígeno. 
No exemplo de imunização, os 2 camundongos são imunizados com o antígeno X. O 
camundongo do tipo A vai produzir anticorpos e o camundongo do tipo B não vai 
produzir. Assim, já sabemos que essa molécula de MHC (molécula maior de 
histocompatibilidade) não serve só pra transplante, mas também pra determinar se o 
corpo reage ou não a determinado antígeno. 
 
O HLA está localizado no braço curto do cromossomo 6. 
Existem 2 classes de HLA (ou MHC). 
A classe 1 é o A, B e C. 
A classe 2 é o DR, DQ e o DP. 
 
E qual a diferença entre as duas classes de MHC? 
As células apresentadoras de antígenos são as moléculas que vão ter o HLA porque vão 
apresentar o antígeno pros linfócitos TCD4. 
Todas as moléculas apresentadoras de antígenos vão ser classe 2. 
O HLA DR, DQ e DP estão presentes nas moléculas apresentadoras de antígenos 
(macrófagos/monócitos, células dendríticas e linfócitos B, principalmente) = MHC de 
classe 2. Mas existem outros tipos de células, como as células do epitélio tímico (no 
timo) que também vão ajudar na apresentação de antígenos. 
Todas as células nucleadas vão ser classe 1 (não vão estar nas hemácias). 
Estão presentes nas células nucleadas porque se houver uma infecção intracelular 
(invasão de um hepatócito, uma célula do cérebro, uma célula cardíaca, uma célula 
pulmonar, há a possibilidade de apresentar esse antígeno. 
Assim, o MHC classe 1 é basicamente para apresentar antígenos que fazem a 
infecção intracelular. 
A hemácia é a única célula que não tem MHC de classe 1 e o patógeno que consegue 
infectar a hemácia possui um mecanismo de escape do sistema imune (ele infecta a 
hemácia, fica ali dentro durante um tempo, e a hemácia não tem como avisar o sistema 
imune que está sendo atacada, então o patógeno fica lá escondido do sistema imune). 
Porém, não é vantajoso para o patógeno infectar a hemácia, pois ela não tem núcleo e a 
maioria deles invadem a célula para se replicar e precisam do maquinário de replicação 
(a hemácia não tem). Vírus não gosta de infectar hemácia, pois ele precisa do núcleo, 
das transcriptases, e a hemácia não é muito rica nisso. 
O Plasmodium sp. infecta as hemácias e quando rompe elas o paciente sente febre. Ele 
passa um tempo escondido lá porque não tem como apresentar, mas não faz a replicação 
dele lá. 
 
 
Todas as células nucleadas. 
Apresentam obrigatoriamente para o linfócito TCD8. Se a célula estiver infectada, 
o TCD8 vai matar. Ele dá o “beijo da morte”, induz a apoptose ou desgranula em cima 
da célula infectada e ela morre. 
A molécula de MHC classe 1 é formada por uma proteína grande chamada proteína 
alfa. A fenda na imagem é formada por alfa 1 e alfa 2. A perninha é a Beta 2 
microglobulina. Dentro dessa fenda cabe de 8 a 11 aminoácidos. Estão presentes nos 
leucócitos, nas células epiteliais, nas células mesenquimais = todas as células que são 
nucleares 
 
Estão nas células apresentadoras de antígenos. As principais são as células dendríticas, 
os macrófagos/monócitos e os linfócitos B. Existem outras que podem apresentar, como 
o basófilo e o neutrófilo, mas são exceções (só apresentam em determinadas 
circunstâncias). 
A diferença aqui é que elas não são infectadas, elas fagocitam o antígeno pra poder 
apresentar. 
Na molécula do MHC classe 2, a fenda é formada por duas cadeias: a alfa e a beta. 
Na parte da cadeia beta da molécula é onde tem maior número de polimorfismo, o que 
vai ocasionar mudança de resposta imune. 
Comporta de 10 a 30 aminoácidos, aumentando o número potencial de achar um 
aminoácido imunogênico. 
Aqui, a célula não espera ser infectada, ela vai atrás do patógeno, faz a fagocitose e 
apresenta pro linfócito TCD4, o qual irá iniciar uma resposta imune. 
 
O HLA é um gene herdado do pai e da mãe. A nomenclatura “A 02” e “A 08” se 
referem à alelos. Os haplótipos são todos os alelos que se encontram no mesmo lado de 
um cromossomo que irão segregar e migram juntos. 
Imagine que esse casal teve 4 filhos. Um dos filhos tem uma doença que necessita de 
um transplante de medula, e a primeira coisa é procurar a compatibilidade ainda entre a 
família. São 6 pessoas da mesma família e ninguém tem o HLA idêntico. 
 
O HLA não possui recessividade ou dominância. 
Por exemplo, se eu recebo um DR 02 do pai e um DR 30 da mãe. Logo, expresso os 
dois. 
 
Na classe 1 eu expresso duas moléculas de cada, tanto do A, quanto do B e C (1 da mãe 
e outra do pai). Não vou escolher pois os dois estão em codominância, os dois vão subir 
da membrana. 
Na classe 2, por exemplo, se o DQ do pai e da mãe é 03, eu vou expressar duas 
moléculas de DQ 03 (homozigoto só nessas moléculas, o resto é heterozigoto). 
Qual a vantagem de termos HLAs diferentes e sermos heterozigotos? Quanto mais 
HLA diferentes eu tiver, maior a chance de eu encontrar um antígeno que vai 
encaixar em uma das moléculas e terá características imunogênicas, ou seja, que 
vai ativar muito bem o linfócito T. 
Primeiro, o antígeno deve se encaixar na fenda. Se ele se liga com alta afinidade na 
fenda e que seja muito imunogênico (que vai evocar a resposta imune), o corpo vai 
desenvolver uma resposta melhor. Se há maior diversidade de fendas, em uma delas 
vai entrar um antígeno que preste. Se há muitos HLAs iguais (homozigotos), 
diminuirá a chance de encontrar um antígeno que vai estimular bem a resposta 
imune. Uma molécula de um adenovírus, por exemplo, vai entrar em uma dessas fendas 
e conseguirá ativar o sistema imune. 
Então, o ideal é que sejamos mais heterozigotos (tenhamos mais HLAs diferentes) 
do que homozigotos (HLAs iguais). 
Assim, a expressão em codominância causa diversidade. 
 
É quando o meu gene diferencia um pouco do gene do outro. É a maior característica do 
HLA. 
O gene mais polimórfico de todo organismoé o HLA. Nós temos muitos genes 
diferentes de HLA. 
Isso é importante porque, se chega um vírus ou uma bactéria nova, esse patógeno vai 
matar uma parte da população. Mas a outra parte da população vai sobreviver porque 
nós temos genes diferentes. Essa diversidade evoca respostas imunes diferentes. 
Cada um vai apresentar antígenos diferentes do vírus ou bactérias, evocando respostas 
imunes diferentes também. A sobrevivência da espécie é garantida porque alguns vão 
evocar respostas imunes muito boas em relação a determinado patógeno novo. 
Exemplo: indígenas de tribos mais afastadas da civilização são prioridade na vacinação 
porque estão cruzando entre eles mesmo, então a diversidade de HLA naquela 
comunidade é muito baixa, resultando em HLAs muito parecidos. Se algum patógeno 
novo chega ali, a chance da maioria deles não responderem bem é muito alta. Eles têm 
mais chances de terem a mesma resposta, muito boa ou muito ruim (levando a morte em 
massa daquela população). 
Uma população misturada tem mais chances de sobreviver. 
Em relação à COVID, tiveram vários membros da mesma família que morreram (tio, 
primo, avó, irmão...), em razão de haver um perfil de HLA que não conseguia 
apresentar bem esse antígeno, deixando o indivíduo propenso aos sintomas mais graves 
da doença. 
Os gêmeos vitelinos fazem resposta de HLA muito parecidas ao COVID, por exemplo 
(sintomas graves nos dois, ou leves nos dois). Também tinha casos que um irmão ia a 
óbito e o outro ficava muito grave, mas não morria (não é só o HLA responsável pela 
resposta imune). 
Assim, o perfil do HLA vai orientar como você responde a diferentes patógenos, é o 
mais estudado. 
Praticamente, todas as doenças possuem um HLA de suscetibilidade e um HLA de 
proteção. 
Em relação à vacina da Hepatite B, quem tomou 3 doses e não desenvolve o anticorpo 
contra a hepatite B. A vacina da Hepatite B é uma única molécula, o HBS =, uma 
molécula bem pequena. Se o HLA não deixa essa molécula entrar em razão da 
conformação do HLA que impede, ou ela entra de uma forma que ela não fica bem 
aderida ao HLA, a pessoa não desenvolve uma boa resposta imune, não tendo uma boa 
resposta imune. Isso é um exemplo de polimorfismo, pois a vacina de Hepatite B 
consegue imunizar bem cerca de 80 a 90% da população, mas existe 10% da população 
que tem uma resposta fraca à vacina. 
 
A classe 2 é formado por alfa e beta (cadeias). 
A parte beta é onde há um maior número de polimorfismo (cerca de 3.300 
polimorfismos). 
O A é uma única cadeia alfa, uma única proteína que passa ali. 
O polimorfismo é muito variável e diferente. Por um lado, é bom: aumenta nosso 
potencial de reação às doenças infecciosas, e por outro é ruim: quando preciso de um 
transplante de medula óssea, por exemplo, é difícil encontrar um doador compatível. 
 
As pessoas com o HLA-57 e o HLA-B27 são chamadas de controladoras de elite – 
progressão lenta (conseguem controlar o vírus do HIV). Elas mantêm a replicação 
desse vírus em um nível muito baixo e não entram em estado de imunossupressão e 
aparecimento de outras doenças relacionadas a esse estado (AIDS). 
No Brasil, não há o B-27. 
 
Isso quer dizer que na mesma fenda de HLA pode ser colocado vários antígenos 
(epítopos), sendo colocados um de cada vez, pra ver se um desses epítopos ativam bem 
a resposta imune no linfócito TCD4 ou TCD8. 
A única molécula que entra na fenda é uma molécula proteica (peptídeos = pedacinho 
da proteína). Não entra lipídeo, nem carboidrato, nem ácido nucleico. 
 
O HLA não diferencia uma molécula própria de uma molécula exógena. 
Eu posso estar apresentando um peptídeo próprio (pedaço de uma célula em apoptose 
sendo apresentada à molécula de classe II) e um de fora (vírus), pois quem passou pelo 
processo de educação de reconhecer e não reagir foi o linfócito T. Assim, quando ele se 
ligar na molécula própria, ele não vai reagir. Mas quando se liga a uma molécula de 
fora, reage normalmente (expansão clonal, ativação, especificidade). 
Não é função do HLA reconhecer a molécula própria. Se ele reconhecer qualquer coisa 
ele vai colocar no receptor (tanto própria quanto exógena). Agora quem tem o papel de 
reagir ou não é o linfócito T, pois ele é quem foi educado pra isso. 
O linfócito T e B passaram por esse processo de educação. 
 
Existem duas formas de processamento. 
Todos os antígenos citoplasmáticos (são os que invadem a célula), vai ser 
apresentado ao linfócito TCD8 via classe 1. 
Se o antígeno foi fagocitado (lembrando que o linfócito B não faz fagocitose, ele 
endocita – pega o anticorpo e puxa pra dentro), vai ser apresentado ao linfócito TCD4 
via classe 2. 
- CLASSE 1 = um vírus invadiu a célula e começou a se replicar, fazendo uma proteína 
do vírus estar na célula. Dentro do citoplasma, a célula identifica que essa proteína não 
é própria, e ela é marcada em seus vários pedacinhos com uma proteína chamada 
ubiquitina. Durante o processamento, onde estiver a ubiquitina vai ser quebrado em 
diversos peptídeos. No RE está sendo formada a molécula de HLA, o peptídeo entra 
nele e vai ser encaminhado até a membrana para ser apresentado e reconhecido pelo 
linfócito TCD8. Se ele reconhece que esse peptídeo não é próprio, e sim do vírus, ele 
vai matar essa célula. 
- CLASSE 2 = na fagocitose, é formado um fagossomo que se une ao lisossomo. O 
lisossomo é repleto de enzimas que quebram as proteínas em vários peptídeos. Esses 
pedacinhos também vão ser colocados dentro do RE onde estão sendo produzidos as 
moléculas de HLA. A estrutura da molécula de HLA classe 2 tem essa estrutura rosinha 
para impedir que qualquer coisa se ligue nela antes de estar pronta, chamada de cadeia 
invariante. Assim, essa estrutura é retirada, e é colocado o peptídeo que veio da 
formação do fagolisossomo. Depois, é encaminhado até a membrana e é apresentado ao 
linfócito TCD4. Lembrando que o TCD4 não mata as células, e sim se ativa para ativar 
outras células. 
 
A regra é: se eu fagocitei, eu apresento pro linfócito TCD4 via MHC classe 2. Se o vírus 
ou a bactéria me infectou entrando de forma ativa na célula, aí é MHC de classe 1 
apresentando pro linfócito TCD8. 
Na apresentação cruzada, há uma célula infectada intracelularmente que já começa a 
processar via MHC classe 1 (é uma exceção). Então, uma célula dendrítica vai fagocitar 
essa célula infectada, fazendo com que uma parte do HLA da célula infectada que já 
estava montado vai pra membrana da célula dendrítica para não ser desperdiçado, 
sendo apresentado pro linfócito TCD8. Se o TCD8 identificar que essa célula é um 
vírus, ele vai matar a célula dendrítica. 
 
Se eu apresentar um antígeno já é o suficiente pra eu ativar a resposta imune? Não! 
É necessário a presença de correceptores ou coestimuladoras positivas (ajudam o 
linfócito T a se ativar e só se apresentam em ambientes inflamatórios). São esses 
bracinhos do linfócito T que ficaram no vácuo no primeiro exemplo, então ele não vai 
responder pois ele precisará de estímulos. Quando há as citocinas inflamatórias 
(produzidas pelos receptores padrão), é induzido o aparecimento dos correceptores 
(bracinhos verdes no exemplo). 
Logo, a apresentação de antígenos em ambiente inflamatório, ocorre a ligação dos dois 
bracinhos, eles não ficam mais no vácuo. Assim, os linfócitos T são ativados. Existem 
vários mecanismos pra que esse linfócito se ative, o meio inflamatório é o mais 
importante. 
Na tabela do exemplo, está especificado que existem moléculas estimuladoras, como o 
B7-1 com o CD-28 (que estimula). Mas, a presença do CTLA-4 vai inibir a ativação do 
linfócito T. Se não estou em um ambiente inflamatório, se há bactérias comensais, não 
tem porque ativar o linfócito, então é colocado uma molécula inibitória (CTLA-4). 
O PD-1 também inibe. O ICOS vai ativar. 
 
Então, qual é o papel do MHC? 
- No linfócito TCD4, classe 2: o macrófago fagocita o antígeno, apresenta, citocinas 
estão no local estimulando, fazendo comque o TCD4 ative outras células, como o 
macrófago (para matar os organismos intracelulares), o linfócito B (para produzir 
anticorpos). Assim, o linfócito TCD4 vai orquestrar a resposta imune, ativa macrófagos, 
neutrófilos, eosinófilos, o que a célula precisar. 
- No linfócito TCD8, classe 1: reconhece um antígeno exógeno e mata a célula-alvo, dá 
o beijo da morte, e induz a célula à apoptose. 
 
Aqui há a célula apresentadora de antígenos e o bacilos da tuberculose. A APC 
fagocitou e transformou em vários peptídeos. Tem pessoas que tem esse bacilos da 
tuberculose e vai ter peptídeos que vão se ligar perfeitamente ao linfócito T, o MHC vai 
conseguir segurar muito bem o peptídeo que se liga perfeitamente ao linfócito T. Isso 
resulta numa ativação boa do linfócito T e a pessoa vai ser resistente à doença. 
Se eu apresento um peptídeo que não consegue se ligar bem ao MHC e o linfócito T não 
consegue se ligar perfeitamente a ele (não faz uma ligação de alta avidez), o linfócito T 
não consegue se ativar bem, e a pessoa fica suscetível à doença. 
Então, vamos possuir tanto genes de suscetibilidade quanto genes de resistência à 
doença. 
- Genes de suscetibilidade = são aqueles genes onde o HLA não segura o peptídeo que 
vai reagir bem com o linfócito TCD4. Não é um peptídeo imunogênico. 
- Genes de resistência ou proteção = são aqueles genes onde o HLA segura o peptídeo 
e consegue induzir uma boa resposta imune. É um peptídeo imunogênico. 
Manaus tem muita incidência de tuberculose. 90% das pessoas conseguem fazer a 
resistência dessa doença. De 5 a 10% das pessoas são suscetíveis e vão desenvolver a 
tuberculose. Não é só o gene que faz com que a pessoa pegue. Tem a ver com 
alimentação também, a fome (desnutrição, obesidade). 
 
Nós temos uma doença que afeta as vértebras. A pessoa com Espondilite Anquilosante 
consegue ter flexibilidade na coluna. Aí começa uma inflamação, mas ninguém sabe a 
origem (se é causada por antígeno próprio ou externo). É uma doença 
autoinflamatória, ninguém sabe por que ela ocorre. 
Nessa inflamação, os ossinhos da coluna começam a degradar. Mas conforme ocorre a 
degradação, também vão se refazendo. Quando o Sistema Imune ataca, os osteócitos 
vão lá e repõe o cálcio de volta para formar o osso novamente. Mas, na hora da 
formação, vai se fundir uma vértebra na outra. 
Fusão das vértebras = anquilose 
Quando há suspeita dessa doença, é preciso fazer o exame do HLA-B27 (marcador da 
doença). Não faz pelo SUS, mas tem convênio com laboratório particular. 
Quem tem o HLA-B27 tem mais vezes de desenvolver essa doença do que quem não 
tem. 
 
 
Pelo HLA também consigo saber de onde eu venho. 
O HLA é um marcador étnico também. 
 
Hoje em dia, o HLA também serve pra transplantes. 
No HEMOAM existe um banco de captação de doador de medula óssea. Existem 
laboratórios que fazem tipagem do HLA a partir de uma amostra de sangue e colocam 
no banco de dados dos doadores. Temos muito mais candidatos à doação do que 
pacientes. Mas mesmo assim é difícil achar alguém que seja muito compatível. 
Tem que ser compatível: HLA (o mais difícil), tipagem sanguínea, sorologia pra 
verificar certas doenças... 
Para transplante de medula óssea (transplante de um órgão líquido), a compatibilidade 
deve ser muito alta. Quando é transplante de órgão sólido, como os rins, a 
compatibilidade de HLA pode ser um pouco mais baixa. É muito mais fácil achar um 
doador de rim do que de medula óssea. 
 
A vacina do COVID vai ter eficácias diferentes em determinadas populações. Um dos 
motivos pra isso é a variabilidade do HLA. Essas vacinas induzem o peptídeo (proteína 
spike) e tem pessoas que o HLA vai conseguir segurar essa proteína e vai reagir com o 
linfócito T. E vai ter pessoas que vai ter dificuldade de segurar. 
Assim, dependendo de quem produz, podem produzir uma vacina mais específica pra 
cada lugar e pra cada população.