RESUMO IMUNOLOGIA

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RESUMO IMUNOLOGIA – PROFº ADOLFO. 2º MÓDULO. 
Antigenos é uma entidade real da ligação de anticorpos (ato de ligar) 
Imunógenos: substancia capaz de ativar os componentes do sistema imune; ativa 
receptores de membrana, estimula a mitose, estimula a diferenciação celular. 
É importante fazer essa diferenciação, pois existe substancia antigênicas e 
imunogênicas, mas existem aquelas que são apenas antigênicas, ou seja, são alvo de 
ligação de anticorpos, mas não são capazes de ativar os componentes do sistema imune. 
Portanto, um antígeno pode ser bom para um diagnostico, mas não necessariamente é 
bom para produção de uma vacina, pois para isso é obrigatório que os componentes do 
sistema imune sejam ativados 
O que é o antígeno? 
▪ Alvo de ligação de anticorpos 
▪ Possuem diferentes epítopos (determinantes antigênicos) 
Alguns epítopos se repetem 
▪ Um epítopo é alvo de ligação de um paratopo 
▪ Diferentes paratopos podem se ligar ao mesmo epítopo 
▪ Em virtude do processo de enovelamento da molécula há diferentes formas de 
estrutura dentro da molécula, consequentemente, dificilmente terá um epítopo 
repetido. 
Proteínas, lipídeos e carboidratos e ácidos nucleicos não são considerados bons 
alvos de ligação. 
 
 
▪ As respostas imunes feitas dentro do organismo costumam ser policlonais 
(Respostas poli clonais) 
▪ Quando existe uma variação no número e na frequência de determinados 
EPITOPOS na estrutura de determinados antígenos, na hora de produzir uma 
resposta imune é necessário que a resposta seja a mais adequada possível a 
frequencias dos epítopos. Mas por outro lado, se você só produzir anticorpo para 
esse antígeno, perde-se a cobertura para os demais epítopos distintos, por isso as 
respostas imunes são feitas dentro dos organismos são policlonais. 
▪ Quando se tem um antígeno com diferentes epítopos e ele também se comporta 
como imunógenos, ele leva a ativação de diferentes Linfócitos B que vão dar 
origem a diferentes plasmócitos que irão secretar anticorpos com regiões 
variáveis distintas. 
 
A ligação entre anticorpo e 
antígeno consiste no mesmo 
principio da equação de 
equilíbrio químico. 
 
 
 
 
O Linfócito B pode sofrer modificações, diferente dos plasmócitos, que não sofrem, um 
plasmócito so secreta um determinado tipo de anticorpo com um determinado tipo de 
região variável. 
Rede diótipica: teoria de que o sistema imune funciona em resposta segundo o 
reconhecimento de semelhante e parte do pressuposto que todo sistema imune esta 
conectado. 
Idiotopas: Anticorpos multiconectados funcionam como imagem interna de antígeno 
que estão no meio externo. 
 
Diferente da teoria da seleção clonal, existem alguns animais que apresentam 
anticorpos sem nunca terem entrado em contato com antígeno, isso contradiz a teoria da 
seleção clonal, já que essa diz que o organismo só produz anticorpos quando entram em 
contato com o patógeno. 
Com o envelhecimento o organismo vai perdendo essa característica policlonal, se 
tornam oligoclonais, portanto se ficar ‘mexendo’ muito no sistema imune dos seres 
vivos idosos, corre o risco de desconectar a rede diotipica e isso pode vim a causar uma 
doença autoimune (um exemplo disso é o risco das vacinações: Tema delicado, uma 
vez que envolve interesses financeiros das industrias farmacêuticas) 
 
 
 
 
▪ Como o Anticorpo se liga ao Antigeno? 
 
o Modelo chave-fechadura não é certo 
Diferentes paratopos podem se ligar com afinidade distintas 
Ligação paratopo-epitopo: 
o Não é um processo sim-não, existem faixas de afinidade determinada 
pela resultante de interações moleculares: 
 
Interação dipolo-dipolo 
Interação dipolo induzido 
Ligações de hidrogênio 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Quando o antígeno é uma molécula muito pequena, este pode ser denominado de 
hapteno. Caracterizado como sendo um tipo de antígeno que apesar de conseguir se 
ligar aos receptores dos linfócitos T não apresentam capacidade de ativa-los. 
 
HAPTENOS (Molécula pequena) 
Descobriu que os anticorpos podem se ligar a moléculas pequenas 
Para que essas peq. moléculas pudessem gerar a produção de anticorpos, as mesmas 
teriam que estar ligadas as proteínas maiores(macromoléculas) chamadas de 
proteínas carreadoras. 
▪ Esse complexo formado, ao contrário do hapteno livre pode formar um 
imunógeno. 
▪ As macromoléculas são maiores do que a região de ligação ao antígeno de uma 
molécula de anticorpo. Portanto, o anticorpo liga-se apenas a uma porção 
especifica da macromolécula, chamada de determinante antigênico ou 
epítopo. 
 
Anticorpos naturais: são produzidos independentes do contato com o patógeno, isso 
acontece com os tipos sanguíneos 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
LIGAÇÃO ANTIGENO X ANTICORPO 
▪ Essa ligação é dependente da afinidade (equilíbrio entre o que esta ligado e o 
que não esta ligado), ou seja depende da interação entre epítopo e paratopo. 
▪ Existem diferentes classes de anticorpos:IgG(2 paratopos), IgA(4 paratopos), 
IgM pentamerica (10 paratopos), o numero de paratopos em determinados 
anticorpos resultara na valência que são os pontos de ligação entre epítopos e 
paratopos. 
▪ E existe a avidez, que é o resultado final da capacidade de ligação, que depende 
da afinidade e da valência, então a combinação do numero de paratopos e a força 
das ligações entre epítopos e paratopos nos fornece a avidez 2 
Se uma pessoa do tipo O receber um sangue que não seja do tipo O, pode 
em 15 dias desenvolver uma doença chamada de Doença do Soro 
Isso acontece, porque no organismo já existe anticorpos que reconhecem 
antígenos dos demais tipos sanguíneos. Isso acontece porque os anticorpos 
naturais são produzidos independente da estimulação antigênica externa, 
esses anticorpos que reconhecem os tipos sanguíneos, são os anticorpos 
naturais. 
Só que esta produção de anticorpos naturais não está prevista na teoria da seleção clonal, mas prevista 
na teoria da rede diotipica, que defende que nos produzimos imagens internas de antígenos externos. 
O Anticorpo natural é produzido por um plasmócito chamado de PLASMOCITO B1 que fica na CAVIDADE 
PERITONEAL, bem caracterizado em camundongos. 
Vale lembrar, que o anticorpo natural faz parte da primeira linha de defesa humoral antes do sistema 
imune ser desafiado. 
▪ Os anticorpos podem ter avidez distintas, o que possuir maior avidez possui 
maior capacidade de ligação 
▪ Se possuir maior afinidade irá haver menos paratopos, o Ig6(2 paratopos) por 
exemplo pode ligar menos a um antígeno que uma IgM pentamerica(10 
paratopos) que possui menos afinidade, mas possui mais paratopos (vários 
pontos de ligações aos antígenos) 
 
 
FORMAÇÃO DE IMUNOCOMPLEXO 
• Resultado da ligação de um conjunto de antígenos e anticorpos, é formado em 
situações onde há intensa produção de anticorpos, como em processos 
infecciosos. 
• São moléculas grandes e que podem se acumular na microcirculação 
(glomérulos renais, articulações), sua estrutura é de alto peso molecular, pouco 
solúvel, em meio liquido forma um corpo difuso observado a olho nu. 
• Amiloidose: deposição do excesso de proteínas, nos rins causa uma perda nas 
unidades de filtração glomerular (quadro de insuficiência renal) 
• Muito utilizado para diagnostico e detecção de doenças através do teste in vitro e 
identificar se o animal teve contato com o patógeno, por exemplo se o animal 
teve contato com o patógeno da brucelose ou com o vírus da anemia infecciosa 
equina. 
• Zona de equivalência: onde é consultado o soro e que permite identificar a 
quantidade de imunocomplexo 
• Endometrite em cadelas: comum a deposição de imunocomplexo nos glomérulos 
renais levando a quadro progressivo de insuficiência renal. Artrite em potrosapós infecções por enterobactérias, e cura mal feita do umbigo também é um 
exemplo. 
 
 
O teste de soro aglutinação é feito através de ajustes de diluições e por meio da zona 
de equivalência entre AG e Ac, na sua essência, esse teste consiste em misturar soro e 
antígeno com determinadas concentrações e observa-se se houve a formação do 
imunocomplexo(formação de grumos) 
• Dizemos que foi formado o imunocomplexo na zona de equivalência, 
situação em que há uma proporção entre concentração de Ac e Ag 
onde se forma grandes arranjos moleculares e que tende a formar uma 
precipitação indicando a presença do imunocomplexo. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
• No primeiro os anticorpos estão em excesso; os anticorpos se ligam e não 
formam o imunocomplexo aquela trama de alto peso molecular que vai formar o 
corpo difuso. Quando o anticorpo está em maior quantidade do que o antígeno é 
chamado de prezona de imunocomplexo 
 
• Na segunda há uma concentração adequada entre anticorpos e antígenos 
formando então o imunocomplexo. Quando há a formação do imunocomplexo 
há a zona de equivalência 
 
• Na terceira situação, há maior quantidade de antígeno do que anticorpos, 
então não há a formação de imunocomplexo. E quando há antígeno em excesso é 
chamado de poszona 
 
 
 
TITULO: Inversão da diluição onde há ligação imperceptível entre Ag e Ac 
O soro é diluído para diminuir os efeitos da pre e pos zona até haver a formação do 
imunocomplexo 
• Utilização: 
o Diagnóstico: 
▪ Aglutinação 
▪ Imunodifusão 
▪ ELISA 
o Tratamento: 
▪ Anti-soros produzidos por equinos contra toxinas de serpentes 
(exemplo) 
 
 
IMUNODIFUSÃO 
 
▪ Utiliza o principio de modo que as moléculas conseguem se 
difundir em Agar gel 
▪ Necessita de soro padrão (soro que é sabidamente positivo) 
▪ Antigeno purificado 
▪ Utilizado para diagnósticos de anemia infecciosa equina 
▪ Antigeno é colocado no centro da placa, e os soros nas 
extremidades, aqueles que formam linhas fortes são os positivos. 
▪ Quando surge o imunocomplexo, a zona de equivalencia, há a 
formação de um risco entre a área de difusão do soro e do 
antígeno. 
▪ O agar gel permite a movimentação dos Ac que estão no soro e o 
Ag e a medida que se dinfundem, se encostam formando uma 
linha de turbidez (proporção tal zona de equivalencia) 
▪ Resumindo: os testes baseados no imunocomplexo são o de 
soroaglutinação e imunodifusão. 
 
ELISA (Teste imunoenzimatico ligado) 
▪ Anticorpos ligados a enzimas, o ensaio é colocado em uma placa 
de titulação, de 96 pocos (wells), e cada poço com 400 
microlitros 
▪ Através de um aparelho fotométrico chamado leitor de placas, 
através de espectro fotométrico vitaminado, mede a quantidade 
de luz absorvida e permite medir a concetração de um 
determinado soluto. 
▪ Quanto mais intensa a cor, mais luz absorvida, logo onde está 
escuro → Mais ligações entre Ag e Ac 
▪ Enzime 
▪ Linked 
▪ Immunoassay 
 
o Principios do ensaio ELISA (provável cair na prova) 
▪ Ligação de um Ac a um Ag a ser detectado 
▪ Presença de enzima ligada a um anticorpo de detecção 
▪ Reação cromógena: Utiliza um Ac conjugado e um Ag ligado a 
uma enzima que atua sobre uma substancia. 
▪ Quanto mais ligação entre Ac e Ag: mais escura será a cor 
 
 
o COMO É FEITO O ENSAIO? 
▪ Cobre-se a placa com Ag e deixa na placa de um dia para outro 
(sensibilizar) 
▪ No dia seguinte lava-se a placa com um detergente especial 
chamado twenn 
▪ Seca-se a placa e aplica uma solução de bloqueio, proteína que 
tampa os espaços(bloquear) 
▪ O soro é coletado depois de bloquear a placa 
▪ O soro que tiver a capacidade de ligação a esse antígeno vai 
tender a ficar ligado 
▪ Lava-se a placa para retirar o Ac que não se ligaram 
▪ Fica ligado o Ag e Ac, e nesse momento inclui um anticorpo 
secundário que reconhece o Ac 
▪ Esse Ac secundário esta ligada a uma enzima que pode ser 
peroxidase(laranja) ou fosfatase alcalina(azul) 
▪ Novamente lava-se para retirar os Ac que não ligaram ao Ac do 
teste e coloca-se uma reação cromógena 
▪ Quanto mais ligações, mais intensidade de cor, então pode se 
dizer que a intensidade da cor sera uma medida direta da 
quantidade de Ag ligado ao Ac 
▪ Coloca-se a solução cromógena e 10 minutos depois para-se a 
reação e coloca no leitor de placas que permite ler a absorbância: 
▪ + cor + Ac secundário + AcAg (Ac variável pela quantidade de 
soro, Ag padrão) 
 
❖ Existe uma variante chamada Elisa Sanduiche 
▪ Utilizada para detectar a presença de Ag na solução 
▪ Começa-se colocando o Ac que sabe-se que liga a determinado Ag 
▪ Sensibiliza a placa e bloqueia 
▪ Coloca os soros, o liquido cefalorraquidiano para verificar se tem o Ag que 
queremos identificar 
▪ Depois coloca-se o Ac, faz um sanduiche AcAg-Ac, lava e coloca-se o Ac 
secundário ligado a enzima que reconhece o 2º anticorpo. 
▪ Coloca-se a solução e analise a intensidade da cor... 
▪ Medida concentração de Ag e não é baseado em imunocomplexo 
❖ Doenças que usam esse método: BVD, neospora, leishmaniose, Blue Thongue. 
 
 
A especifidade dos ensaios(testes) imunológicos, surgem da diversidade dos 
componentes do sistema imune, pois tem-se um painel único de paratopos para 
combinar com um painel único de epítopos 
Os testes são específicos: ajusta-se diluição, ajusta tempo e condições de incubação. 
 
• ELISA SANDUICHE 
▪ Medida da concentração de Anticorpos 
▪ Não é baseada em imunocomplexo 
▪ Mensura a absorvância 
▪ BVD, neospora, blue thongue 
 
o Considerações finais: 
▪ Especifidade: Painel de epítopo x Painel de paratopo 
▪ Diversidade 
▪ A especifidade dos ensaios surge da diversidade 
 
CITOCINAS 
Citocinas são proteínas secretadas pelas células que participam da imunidade inata, resposta 
imune adquirida e hematopoiese; sendo capazes de regular varias funções celulares, como 
resposta inflamatória. São produzidos em resposta aos microrganismos e à estimulação com 
diferentes antígenos 
 
• MECANISMOS 
A citocina é secretada por uma célula, ela se liga a um receptor de uma célula que pode ser a 
mesma que a secretou ou outra. A partir do momento que ela se liga a um receptor da célula 
ela gera um sinal para o interior da célula, e essa sinalização gera efeitos biológicos sendo o 
mais comum a ativação de fatores de transcrição que levam a vários efeitos biológicos que 
envolvem a produção de outras citocinas, modificações de tecidos, estimulo para a produção 
de outras células. 
As citocinas servem de comunicação entre as células e inclusive podem levar a um processo 
patológico grave, letal, e conhecido como choque séptico 
Na imunidade inata: macrófago: célula sentinela localizada no tecido conjuntivo, é ativada e 
ao ser ativada promove o recrutamento de neutrófilos. 
Quando o macrófago é ativado, pelo fator ou por ter reconhecido um patógeno, ele produz: 
• Citocina fator de necrose tumoral, esse fator vai alterar o endotélio do vaso sanguíneo 
fazendo com que esse endotélio tenha a capacidade de segurar neutrófilos que estão 
na corrente sanguínea. 
• O fator de necrose tumoral também provoca um relaxamento de musculatura lisa, 
aumentando o calibre dos vasos sanguíneos causando uma diminuição na pressão e 
velocidade sanguínea, favorecendo assim a adesão do neutrófilo nessa região. 
• Portanto o neutrófilo só consegue migrar da corrente sanguínea para o sitio de 
infecção porque há a atuação de citocinas. 
 
• IL8: atrai o neutrófilo para o sitio de infecção 
o Essa citocina que são produzidas no primeiro momento da infecção em 
resposta a presença de microrganismos são chamados de citocinas da 
imunidade inata, são elas: 
▪ Fator de necrose tumoral (TNFalfa) 
▪ IL1, IL12 
▪ Interferon-I 
▪ Quimosinas 
 
• O segundo grupo são das citocinas da imunidade adaptativa, elas estão envolvidas 
principalmente na ativação dos linfócitos, o primeiro a serativado é o linfócito T pois 
ele coordena a resposta imune e a atividade de outras células do sistema imune 
 
• IL2: Importante para a ativação do linfócito T e levar ao processo de 
proliferação; é a primeira citocina que vai levar realmente a ativação de 
linfócitos 
• IL4: Importante para a ativação do linfócito B e o mesmo se diferenciar em 
plasmócito, secretor de IgE, forte estimulador de diferenciação de células 
tronco da medula óssea em eosinófilos (relacionada aos processos alérgicos e 
de parasitismo) 
 
• Interferon gama (IFN gama): produzido pelos linfócitos T, mas também pelas 
células NK, cuja a função é induzir a apoptose; A célula NK produz interferon 
gama no inicio da infecção, mas as células T CD4+ também produzem 
interferon gama. 
• 
TFG beta: sua ação é controlar a resposta imune adaptativa. 
 
 
PROPRIEDADES GERAIS DAS CITOCINAS 
• Secreção breve e limitada, o organismo não produz citocinas durante muito tempo, a 
percepção de citocinas é feita em questão de horas, exemplo: após a injeção de uma 
substancia produzida por micróbios LPS (lipopolissacarideos) ele leva a produção do 
fator de necrose tumoral TNF alfa, essa produção é perceptível no sangue durante 
apenas 1 hora (tem um período de pico e depois ela diminui) 
 
• AÇÃO PLEIOTRÓPICA (importante): uma mesma citocina pode atuar sobre diferentes 
células ou tecidos-alvos, as citocinas também podem influenciar a ação de outras 
citocinas 
 
• REDUNDANCIA: diferentes citocinas podem estar atuando em uma mesma célula. Ex: 
IL4, Il5 e IL2 estimulam a proliferação de linfócitos B 
 
• SINERGIA: A ação de uma citocina completa a da outra, ação conjunta de diferentes 
citocinas, amplificando seus efeitos. EX: IFN-j e TNF alfa atuando sinergicamente na 
ativação de macrófagos 
 
• ANTAGONISMO: quando o efeito de uma citocina inibe ou diminui o efeito da outra. 
Ex: A IL-1 estimula a fagocitose, e a IL-10 diminui a ação do macrófago, inibe a 
fagocitose. 
 
• A ação dessas citocinas deve ser breve e limitada pois se elas perpetuarem no 
organismo, os efeitos passam a ser nocivos e maléficos ao invés de benéficos. 
• As citocinas da imunidade inata estão envolvidas nos chamados processos 
inflamatórios 
 
• INFLAMAÇÃO (DEFINIÇÃO): É uma resposta tecidual do tecido conjuntivo e é 
caracterizado por 5 sinais cardinais: 
1. Dor 
2. Rubor 
3. Tumor (aumento de volume) 
4. Calor (aumento de temperatura) 
5. Perda de função 
 
• Na inflamação, há a participação de citocina 
• Para a imunologia a inflamação causada por agentes infecciosos é mais 
interessante, eles provocam a inflamação a partir da substancia LPS 
(lipopolissacarideo), molécula presente na membrana externa das bactérias gram. 
Negativas 
• O problema é que quando elas morrem e o LPS é absorvido pela parede do 
intestino e segue em direção ao sistema porta do fígado e lá encontram com os 
macrófagos 
• Ao haver esse encontro a LPS induz os macrófagos a produzirem uma grande 
quantidade de TNFalfa, em baixas concentrações=OK, no entanto, quando há 
grande quantidade de LPS, vai haver maior produção de citocinas, 
respectivamente maior produção de TNFalfa, a quantidade exagerada de TNFalfa 
se espalha pelo organismo e provoca uma coagulação nos capilares, que vai 
resultar em morte tecidual. 
▪ A ideia de coagular é interessante quando ocorre localmente, para isolar o 
sitio de infecção e não disseminar para o resto do tecido. 
 
 
IMPORTANTE: O manejo alimentar do cavalo deve ser feito com muito cuidado, o cavalo é 
monogástrico e herbívoro e consegue fazer o aproveitamento da celulose na seco, nesse local 
ocorre a alteração da microbiota que faz o processo de fermentação e isso acarreta em alguns 
problemas 
Um cavalo que comeu muito farelo e concentrado, esse excesso de energia vai fazer com que 
as bactérias do intestino delgado e intestino grosso comecem a intensificar o processo de 
fermentação, essa por sua vez produz ácidos que diminuem o PH do meio, essa acidez causa a 
morte dessas bactérias que se proliferaram. Quando essas bactérias morrem é liberado para a 
luz do intestino o LPS, esse cai na corrente sanguínea e segue para o fígado, lá estimulam as 
células de Kurferr (macrófagos) a produzir TNFalfa (fator de necrose tumoral); o TNF cai na 
circulação e promovem a coagulação, mas no cavalo há a preferencia em afetar a 
microcirculação que irriga o casco (que possui uma porção extremamente vascularizada) 
resultando assim em um processo de necrose no casco, inflamação com processo isquêmico 
(laminite) 
 
CLASSIFICAÇÃO DAS CITOCINAS DE ACORDO COM O TIPO DE SECREÇÃO QUE REALIZAM 
 
• AUTÓCRINA: A citocina é produzida por uma célula, e o alvo da citocina é a mesma 
célula que a produziu 
 
 
 
 
 
• PARACRINA: A citocina age em uma célula próxima. Ex: o INF-j produzido por células 
infectadas, mas não é com o objetivo de produzir a célula infectada e sim estimular as 
células vizinhas a se prepararem para a infecção viral 
 
 
 
 
 
• ENDÓCRINA: A citocina é produzida em tal concentração que cai na corrente 
sanguínea e atua em células distantes de onde foi secretada. Ex: o próprio TNFalfa 
quando estimulado pelo LPS; produzido no macrófago do fígado e vai atuar no tecido 
da lâmina do casco do cavalo. 
 
 
 
• As citocinas promovem varias ações: atuam na imunidade inata, adaptativa, 
hematopoiese. 
• Quando o macrófago entra em contato com o antígeno ele pode produzir TNFalfa e IL-
1, isso fara com que o fibroblasto opere seu mecanismo de produção da matriz 
extracelular e vão atuar também (TNFalfa e IL-1) sobre as células endoteliais dos vasos 
sanguíneos e expressarão umas proteínas chamadas de selectinas, que são alvo de 
ligações de proteínas presentes na membrana de neutrófilo e estes começam a sair do 
sangue e seguem para o tecido conjuntivo onde estão os macrófagos, o próprio 
macrófago também estimula através do TNF e IL-8 que entram na corrente sanguínea 
e influenciam na medula óssea onde ocorre a liberação de reserva de neutrófilo 
• Esses neutrófilos estimulados por essas citocinas vai para a corrente sanguínea, se 
esse estimulo perdurar começam a ser liberados para a corrente sanguínea formas 
jovens de neutrófilos 
 
 
• CASCATA DE INDUÇÃO: a produção de uma citocina induz a produção de outras 
citocinas 
 
• IFN-j: 
• apresentadora de antígeno 
• Mais enzimas em lisossomos 
• Aumenta a capacidade fagocítica do macrófago 
• Efeito amplificador 
• Perigoso para o organismo se feito descontroladamente, o IL-10 inibe esse 
processo 
 
• IL-10: citocina inflamatória, produzida a partir do próprio TNFalfa e IL-1 funciona 
como um feedback negativo. Se o estimulo for intenso a lesão tecidual é incompatível 
com a vida, portanto o mecanismo de controle se faz necessário 
 
• Quando a IL-6 é produzida sem a participação do TNFalfa e IL-1, sua ação é anti-
inflamatória. Se IL-6 é produzida na presença de TNFalfa e IL-1 ela tem ação pró-
inflamatória. Hoje sabe-se que a IL-6 produzida por estímulos de atividades físicas, 
por exemplo, tem ação anti-inflamatória. 
CARACTERISTICAS DAS CITOCINAS 
• Local e sistêmica 
• Ação a partir da ligação e receptores de membrana: 
• Expressão de receptores 
• Expressão genica 
• Regulação da resposta 
 
Como as citocinas atuam mediante a receptores, cada grupo de citocinas tem uma família de 
receptores: 
• Receptores da super família das imunoglobinas 
• Receptores das citocinas de classe I 
• Receptores das citocinas de classe II 
• Receptores de fator da necrose tumoral 
• Receptores de quimiocinas 
 
FATOR DE NECROSE TUMORAL: 1º citocina da imunidade inata 
• Mediador da inflamação aguda 
• Respostas a bactérias gram. negativas (LPS) 
• Produzido por macrófagos ativados 
• E por todas as células que pertencem a linhagem do macrófago: cel de 
Kupffer, cel da micróglia, osteoclastos por estímulos oriundos dos patógenosou outras células do sistema imune 
• Leva a ativação do fator de transcrição NF kapa beta 
• Fator de transcrição é um componente que ativa regiões do DNa para serem 
transcritas), ou seja, para servirem de molde na síntese de RNA 
• Portando, NFKb é ativado pelo TNF, isso resulta em vários efeitos biológicos tais como 
a produção de outras citocinas: IL-1; IL-8. 
 
AÇÕES BIOLOGICAS DO TNF 
• Estimula o recrutamento de neutrófilos 
• Alteração do endotélio vascular 
• Estimula a secreção de quimiocinas 
• Estimula a atividade microbicida dos neutrófilos 
• Ação sobre o hipotálamo 
• Atua sobre os hepatócitos 
• Ação prolongada provoca a caquexia (perda de gordura e massa muscular) 
• Concentrações elevadas provocam: hipotensão, trombose e hipoglicemia. 
 
O TNF pode levar a dois efeitos; o primeiro é a apoptose, então não necessariamente leva a 
infecção, o segundo efeito é o inflamatório (pró-inflamatório) 
 
• IL-1 (Interleucina-1) = 2º ocitocina da imunidade inata 
• Produzidos por fagócitos mononucleares 
• Ativa o fator de transcrição NfKb 
• Outras células também produzem 
• Existe IL-1alfa e IL-1beta 
 
IMPORTANTE: QUAL A IMPORTANCIA NO NFKB PARA O TNF? 
O NFKb é o fator de transcrição que levará a síntese de TNF e ao mesmo tempo ele é ativado 
pela própria ação no TNF. Tanto importante por ser ativado pelo LPS quanto pelo TNF 
 
AÇÃO DA IL-1 
• Expressão de moléculas na superfície do endotélio 
• Expressa ligante para integrina 
 
AÇÃO SISTEMICA DA IL-1 
• Febre 
• Síntese de proteína de fase aguda, feita no fígado, a PROTEINA C REATIVA é um 
marcador de processo inflamatório agudo e é produzida pelos hepatócitos. 
• Ela também estimula a produção de IL-6 e estimula a medula óssea na produção de 
plaquetas e neutrófilos 
 
 
 
QUIMIOCINAS (da imunidade inata) 
São citocinas que promovem a quimiotaxia, caracterizadas por apresentarem resíduos de 
aminoácidos de cisteinas 
• Quimiocinas CC 
• Quimocinas CXC 
• Quimiocinas C 
• Quimiocinas Cx3C 
 
A mais importante das quimiocinas é a IL-8 que é classificada como CXC, produzida por 
monócitos, macrófagos, fibroblastos e queratinócitos em função do TNF; Elas tem uma ação 
quimiotaxia (são atratoras de linfócitos T). O IL-8 é importante no processo inflamatória na 
atração e ativação de neutrófilos 
 
FUNÇÃO/AÇÃO DAS QUIMIOCINAS 
• Realizam essencialmente o recrutamento de leucócitos para o sitio de infecção 
• Regula o trafego de linfócitos em tecidos linfoides periféricos 
• Atuam na angiogênese; formação de novos vasos sanguíneos 
• Importantes no desenvolvimento de órgãos linfoides 
 
IL-12: 
• Produzida após a produção do IFN-j e após a produção de IL-1 e IL-6 
• A IL-12 também estimula a produção de IFN-j, esse por sua vez é produzido pelo 
linfócito T no sitio de infecção. 
• Uma outra célula que produz a IFN-j é a célula NK, elas se diferenciam no tempo de 
produção do IFN-j; a célula NK produz no inicio da infecção; 
• Já o linfócito T CD4+ produz interferon-j quando a infecção já está avançada, 
aproximadamente 7 dias 
• Produzida por células dendríticas e macrófagos ativados 
• Diferenciação de linfócitos T CD4+ auxiliares em células Th1 
 
 Th1 
 
 
LINFOCITO T CD4+: baseados nos tipos de proteínas que secretam 
 
 
 Th2 
 
Th1: 
• Produz principalmente IFN-j e estimulara a imunidade celular: macrófago → 
fagocitose 
 
Th2: 
• Produz principalmente IL-4, estimula a produção fatores solúveis da imunidade: Ac, 
liberação de histamina, etc. 
• Acentua a citotoxidade de células Nk e linfócitos T citotóxicos 
 
IFN-I: 
• Inibem a replicação viral, são produzidos por células infectadas 
• Essas células infectadas atuam nas células vizinhas, ação PARÁCRINA, elas aumentam 
a expressão de moléculas de MAC-I nas células vizinhas, controlando assim a infecção 
viral 
 
IL-10: 
• Inibidor do processo inflamatório 
• Inibidor de macrófagos e células dendríticas 
• Controla a produção de citocinas 
 
AÇÃO BIOLOGICA DE IL-10 
• Inibe a produção de IL-12 
• Inibe a produção de coestimuladores 
• Inibe a expressão de moléculas de MHC II em macrófagos e células dendríticas, sem 
isso não tem a ativação de linfócitos T no sitio de infecção 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Esta figura ilustra o papel das citocinas em respostas do hospedeiro a bactérias que produzem 
LPS. 
• A LPS atua em macrófagos para induzir a secreção de múltiplas citocinas, incluindo 
TNF, IL-1 e IL-12, os quais podem ser medidos no soro de indivíduos tratados com LPS 
ou infectados com bactérias produtoras de LPS. 
• O TNF e a IL-1 estimulam a inflamação aguda por suas ações nas células endoteliais e 
leucócitos. 
• A IL-12 estimula a produção de IFN-j o qual pode tambem ser medido no soro. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
CATEGORIAS FUNCIONAIS DAS CITOCINAS 
As citocinas são classificadas em 3 principais categorias funcionais (baseado em suas 
principais funções ecológicas) 
• Mediadoras e reguladoras da imunidade natural: são produzidas principalmente por 
fagócitos mononucleares em respostas a agentes infecciosos. 
• Mediadoras e reguladoras da imunidade adquirida: produzidos principalmente por 
linfócitos T, em resposta ao reconhecimento especifico de antígenos estranhos. 
• Estimuladoras da hematopoese: são produzidos pelas células do estroma da medula 
óssea, leucócitos e outras células, e estimulam o crescimento e a diferenciação de 
leucócitos imaturos 
 
CITOCINAS DA IMUNIDADE ADQUIRIDA/ADAPTATIVA 
IL-2 
• Fator de crescimento 
• Sobrevivencia 
• Diferenciação 
• Produção de linfócitos T CD4+ 
• Produção é transitória 
• Sinapse imunológica 
• Diferenciação dos linfócitos T virgens em efetores; através da apresentação via MHC II, 
a participação de moléculas coestimulatorias, e ai sim através de uma ação autocrina 
capaz de promover a diferenciação e sobrevivência de células T 
• Depende do contato do LTCD4+ com macrófago ou célula dendrítica 
 
AÇÕES BIOLOGICAS DA IL-2 
• Sobrevivência de células T reguladoras 
• Sobrevivência de células T ativadas por antígenos 
• Promove a proliferação de células NK 
• Promove a diferenciação de células NK 
 
IL-2 
• Principal estimulo para produção de Ac IgE 
• Principal estimulo para desenvolvimento de célula Th2 
 
INTERFERON J (IFN-j) 
• Principal ativadora de macrófago 
• Atua na imunidade natural e adquirida 
• Produzido por Linfocito T CD4+ no sitio de infecção onde o IFN-j estimula macrófago a 
aumentar a sua capacidade de realizar fagocitose. 
 
AÇÕES BIOLOGICAS DO IFN-j 
• Ativação de macrófagos para destruir microrganismos 
• Diferenciação para Th1 
• Inibe Th2 
• Troca para IgG2a 
• Inibe troca para IgE 
• Estimula a expressão de MHC I e MHC II 
 
AÇÕES BIOLOGICAS DE TGF-beta 
• Contrário a interferon-j e IL-4 
• Inibe a proliferação de células T 
• Inibe a atividade de macrófagos 
• Regula a diferenciação de subconjuntos de células T 
• Estimula a produção de IgA (GALT): secretada na luz intestinal para neutralizar 
patógenos 
• Regula a reparação tecidual 
• Não permite que a resposta imune adaptativa seja muito amplificada, pois se for 
extremamente ativo pode levar a morte do próprio organismo 
• Mesmo o IFN-j sendo produzido pelos linfócitos T, a ação maior deles é amplificar a 
ação da imunidade inata a partir do momento em que eles estimulam e ativam os 
macrófagos 
• O TGF-beta é uma citocina que desempenha uma ação inibitória sobre as demais 
citocinas, ela tende a diminuir a ação da imunidade adaptativa 
 
HEMATOPOESE 
• Na hematopoese essas citocinas promovem a produção de células do sangue 
(eritrócitos, plaquetas, basófilos,eosinófilos, neutrófilos e monócitos) 
• A ação concomitante de determinadas citocinas e a ordem como estas atuam definem 
qual tipo de célula será produzido 
• Duas linhagens podem ser formadas: mieloide e linfoide 
 
• Quando se tem o comprometimento da célula tronco com a linhagem linfoide tem-se a 
ação das citocinas clássicas, IL-1, IL-2, IL-7... originando linfócito B, linfócito T e células 
NK 
• A produção de leucócitos é mediada por citocinas, condicionada a influenciar a 
concentração dos leucócitos no sangue. EXEMPLO: em casa de infecção aguda, há um 
aumento na concentração de neutrófilos no sangue, pois durante um processo 
infecioso o TNF ele libera as células que estão em processo de maturação na medula 
óssea para a corrente sanguínea. 
 
 
 
RESUMO SISTEMA DE COMPLEMENTO 
. 
❖ Conjuntos de proteínas funcionalmente ligadas que interagem entre si de 
maneira regulada. Consiste em aproximadamente 30 proteinas que circulam 
pelo soro. 
❖ Promovem a lise celuar 
❖ Capaz de promover a opsonização (Se ligar ao Ag e facilitar o processo de 
fagocitose) assim como o Ac 
 
 
Descoberta por Jules Borded em 1896- Belga 
❖ As proteínas do sistema de complemento são produzidas no fígado 
❖ Jules observou que aquecer o soro este perdia a sua capacidade de promover 
a lise celular 
❖ O sistema de complementa funciona formando poros nas paredes das 
bactérias, ao fazer essa perfuração, as bactérias perdem o seu equilíbrio 
eletrolítico; sistema de poros 
❖ Além disso, promove a opsonização para facilitar a fagocitose que ocorre 
depois da lise da bactéria 
❖ O sistema de complemento também remove imunocomplexo, fragmentos 
apoptóticos (fragmentos que sofreram morte programada) 
❖ Sistema complemento: ZIMOGÊNIO, quando se tem uma enzima inativa e 
por algum mecanismo é ativado e ao ativar passa a ter sua função catalítica. 
❖ Zimogenio ou cascata de zimogênio: um primeiro componente inativo, por 
algum estimulo é ativado que atua sobre o segundo componente inativo que 
é ativado e depois ativa o terceiro componente. 
❖ Cascata de zimogênio = cascata de ativação, análoga a cascata de 
coagulação. 
 
❖ Sistema de complemento – zimogênio. Ex: Pepsinogenio: suco gástrico 
 
 
• Composto de aproxidamente 30 proteínas. 
• O início da síntese começa no primeiro trimestre de vida fetal 
• As proteínas do Sh são produzidos principalmente nos macrófagos hepáticos 
(90%) 
o C1 produzido no intestino 
o Fator D nos adipócitos 
o C7 células derivadas da medula óssea 
 
• O objetivo final do sistema de complemento é produzir poros nas paredes das 
bactérias e existem 3 vias pelas quais esse objetivo pode ser alcançado. 
 
• Existem 3 maneiras para ocorrer a ativação: 
1. A via clássica, geralmente ativada por grupos de moléculas de anticorpos na 
superfície de um organismo estranho. Associada com a resposta adaptativa. 
Ela só pode ser ativada depois que os anticorpos sejam produzidos. 
2. A via alternativa, é desencadeada quando as paredes celulares microbianas 
interagem com componentes do sistema complemento na corrente sanguínea. 
Este é um componente essencial da imunidade inata. 
3. A via lectina, envolve o uso de moléculas de reconhecimento de padrões 
solúveis que reconhecem os carboidratos microbianos. Essas lectinas se 
ligam aos micróbios e assim ativam as proteases que ativam o complemento. 
Assim como a via alternativa, esta é uma via inata estimulada simplesmente 
pela presença de PAMPs bacterianos 
 
 
 
 
 
 
 
CLASSES FUNCIONAIS DAS PROTEINAS DO SISTEMA DE COMPLEMENTO 
 
• C1Q: Se liga a porção Fc do Ac, Tem a capacidade de ligar aos anticorpos que 
estão ligados a superfícies de patógenos (FAB se liga ao AG; Fc fica livre, 
exposto) o Fc é alvo de ligações das proteinas do sistema de complemento, em 
especial a C1Q(1º proteína do sistema de complemento, e que é característica da 
via clássica) 
OBS: FAB: Fragmento de ligação a antígeno 
 Fc: Fragmento cristalizável 
• MBL: lecitina, se liga de maneira direta a manose presente na parede celular de 
patógenos. Não necessita de Ac opsonizar, é caracterizado como um 
componente da imunidade inata (1º a ser ativado) pois liga diretamente com o 
componente da parede do patógeno sem precisar de nenhum componente da 
imunidade adaptativa. Portanto, a via das lecitinas é a 1º a ser ativada 
 
 
 
• Ativadores enzimáticos: C1R, C1S, C2B, Bb, D, MASP-1, MASP-2 
o Todas essas proteínas são zimogênios, pois se encontram na forma 
inativa e ao serem estimulados são ativados após a ativação dos 
ligadores. 
 
• Proteínas de ligação a membrana e opsoninas: C4B, C3B 
• Os receptores dessas facilitam o processo de fagocitose, se ligam no 
patógeno ou no fragmento apoptótico e como existem receptores na 
superfície de macrófagos para essas proteínas, o processo de fagocitose é 
facilitado. 
• Não participam do processo de perfuração de poros 
 
 
• Ação inflamatória: promovem a quimiotaxia do local onde o Sistema de 
complemento está atuando, promovem a migração de leucócitos para onde o 
sistema esta atuando (C3a, C4a, C5b) 
• Onde tem patógeno, no sitio de ligação, o sistema imune atua através do 
sistema de complemento que é ativado pelo patógeno e libera 
componentes que atraem os leucócitos que irão realizar a fagocitose, 
logo, além de opsonizar ele também vai atrair celular que realizam a 
fagocitose. 
 
• Portanto existe as seguintes classes: 
• Ligação 
• Ativadoras 
• Promovem a opsonização 
• Promovem a quimiotaxia 
 
Ligadores 
C4 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
C1q ativado cliva simultaneamente: C2 
 
 
 
 
 
 
 
C4a, C3a, C5a C3b 
Promovem a 
quimiotaxia, atrai 
leucócitos e promovem 
a inflamação. 
Facilita a 
fagocitose(opsonizadora); 
Os macrófagos possuem 
receptores para o C3b 
Ativa MAC, C5b, C6, C7, C8, C9. 
C2b 
C2a 
C4a 
C4b 
C4b2a: C3 convertase da via clássica. 
O complexo semelhante a C1 na via das lecitinas também cliva C2 e C4 em C2b, C2a e 
C4b, C4a. 
Na via alternativa, o C3 é clivado naturalmente pelo organismo em C3a e C3b. 
 
Quando o C3b se liga ao fator D, ele cliva B: 
 
 
 
O tipo de exposição do Fc determina a eficiência de ligação do componente, precisa-se 
pelo menos a ligação em 2 Fc. 
 
• Complexo C1 
o 3 tipos de Subunidades:C1q, C1s e C1r. 
o Formação do Poli C9 = MAC 
o Outra função das proteínas do sistema de complemento é a capacidade de 
desgranular mastócitos 
 
• O que é determinante na ativação da via clássica? 
o Ligação de C1 ao complexo Ac-Ag 
 
• O que é determinante na ativação da via alternativa? 
o Ligação de C3 a superfície do patógeno sem inibição 
 
• O que é determinante na ativação da via das lecitinas? 
o Ligação da MBL a manose na superfície do patógeno 
 
• Todas elas convergem para a ativação de uma enzima, a C3 convertase, que atua 
sobre C3 clivando em C3a(função de quimiotaxia) e em C3b( se à c3 
convertase)→ C5 convertase atua sobre C5 → C5a+C5b 
o C5b: Fator critico para a formação da MAC 
 
 
• Para ativar a via clássica, não é qualquer Ac que realiza essa ativação, é 
ativada especificamente por 2 classes: IgM e IgG. Uma molécula de IgM se 
liga a vários epítopos e a IgG se liga a 2. Algumas moléculas possuem mais 
facilidade de realizar essa ligação devido a exposição do Fc. A IgM 
pentamerica por exemplo expõe 5 Fc’s. O complexo C1q precisa se ligar 
pelo menos a 2 regiões Fc’s para ser ativado. 
 
Ba 
Bb 
B3bBb 
C3 convertase 
• A função do C1q é ativar os componentes C1s, C1r e isso so acontece 
quando ele se liga pelo menos 2 Fc’s de moléculas de Ac. 
 
• A via alternativa, como não depende de Ac para se ativar, ela faz parte da 
imunidade inata, sera mais efetiva quando a via clássica ou a via das lecitinas 
forem ativadas, pois estas duas geram componentes C3b e essa por sua vezalém de ativar a C3 convertase, elas podem se ligar a membrana servindo de 
alvo de ligação no fator D. Portanto, amplifica o Sistema de complemento. 
 
• A formação do C5b é ponto critico na formação do poro, ele funciona como 
uma estaca na parede celular das bactérias e serve de ancoragem para outros 
componentes do complexo para a formação de poro(formação do complexo 
Poli-CA) 
 
• Portanto, as 3 consequencias de ativação do Sc são: 
 
o Recrutamento de células inflamatórias 
o Opsonização de patógenos; C3b, C2b 
o Morte do patógeno devido a lise causada pelo poro MAC 
• O Sc também promove a desgranulação do mastócito que são rico em 
substancias vaso ativas e substancias pro inflamatórias. 
• O Sc promove a quimiotaxia 
• O complexo Ag-Ac é alvo dos componentes do Sc. 
 
• Existem raças caninas que podem ter deficiência na produção de componentes 
do sistema de complemento e isso acarreta em problemas clássicos; 
o Suscetibilidade de infecções 
o Insuficiência renal 
o Ex: linhagens de Poodle 
Devido a essa deficiência, quando o organismo do animal forma imunocomplexo, ele 
não consegue retira-los de circulação e esse imunocomplexo então acaba sendo 
depositado na circulação. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Complexo principal de Histocompatibilidade (MHC) 
MHC: molécula que tem a capacidade de se ligar a pedaços de antígenos (que foram 
processados e apresentados) 
CÉLULAS DENDRITICAS: células especializadas na apresentação de antígeno, realiza o processo 
de fagocitose, ela quebra as proteínas, transforma essas moléculas proteicas em peptídeos de 
no máximo 10 resíduos de aminoácidos, e fazendo esse processo ela consegue 
‘mostrar’(apresentar) os antígenos aos linfócitos T auxiliares. 
Portanto, a molécula de MHC tem essa importância de apresentar os antígenos aos linfócitos 
T auxiliares. 
Importante para transplante e transfusão na clínica veterinária. 
 
• Linfócitos T: 
• Os linfócitos T ativam outras células (Linfócitos T auxiliares – coordenam e 
ativam outras células do sistema imune) 
• Os linfócitos T dependem de células apresentadores de Ag (células dendrítica) 
• Os linfócitos T não reconhecem antígenos íntegros, somente reconhecem 
pedaços de antígenos (tanto o linfócito CD4: linfócito T auxiliar quanto o 
Linfocito CD8: linfócito T citotóxico) 
 
• Linfócito T citotóxico: 
• Capaz de induzir apoptose das células infectadas por vírus ou células 
neoplásicas, mesma função desempenhada pelas células NK, com diferença 
que a célula NK atua na imunidade inata e o linfócito T citotóxico na 
imunidade adaptativa. 
 
 
• Funções de diferentes células apresentadoras de Antígenos 
• Essas células apresentam antígenos que foram fagocitados (processados e 
lisados) e esses Ag serão expressos na superfície das células ligadas as 
moléculas de MHC, se não tiver molécula e MHC na superfície, o antígeno não 
será apresentado. 
• A célula dendrítica é encontrada em vários tecidos; na pele é caracterizada 
como células de de Langerhans, faz a fagocitose, cliva a molécula de Ag em 
pedaços menores e expressa esses peptídeos na superfície de uma molécula 
de MHC, ao mesmo tempo que realiza esse processo, ela sai do tecido onde 
entrou em contato com o patógeno e migra para o órgão linfoide mais 
próximo, geralmente algum linfonodo drenante da região onde se instalou o 
sitio de infecção. Uma vez no órgão secundário ou periférico, que pode ser um 
linfonodo, essa célula vai para a região para cortical e lá apresentara para os 
linfócitos t auxiliares que estão na região paracortical os pedaços de Ag. E o 
linfócito T auxiliar ao receber esse contato, ele irá sofrer o processo de 
ativação e dará origem as células T efetoras. 
• Essa forma de apresentação é a única maneira de ativar a célula T virgem 
(células que nunca tiveram contato com o patógeno) 
• A célula T virgem recebendo o estimulo da apresentação feita pela célula 
dendrítica ela será ativada e dará origem a copias (clones) através de mitose 
intensa(proliferação), expansão clonal, dando origem assim aos linfócitos T 
efetores (linfócitos que já tiveram contato com o patógeno) 
• Os linfócitos T efetores podem permanecer no órgão linfoide secundário, mas 
podem recircular por meio da corrente sanguínea e seguem para o sitio de 
infecção, por exemplo. 
• No sitio de infeção essas células T efetoras, são atraídas para próximo de 
onde estão os macrófagos, e no tecido conjuntivo ela será estimulada por 
esses macrófagos. 
 
 
• MACROFAGO: célula sentinela cuja a principal função é a fagocitose do patógeno no 
sitio de infecção. 
 
• O macrófago em si não estimula muito bem a célula T virgem, o macrófago 
estimula melhor o linfócito T efetor, esta então é uma diferença marcante 
entre o macrófago e as células dendríticas. 
• Alguns linfócitos T ficam no próprio órgão linfoide, e estas possuem a 
capacidade de ativar os linfócitos B e esses se diferenciarem em plasmócitos, 
mas para que isso ocorra é necessário que o linfócito B seja capaz de fagocitar, 
processar e apresentar o antígeno para o linfócito T efetor (isso ocorre na 
fronteira entre a região para cortical e paracortical) 
• Os linfócitos B se localizam na região cortical dos órgãos linfoides periféricos 
ou secundários. 
• Para que o linfócito T efetor possa ser ativado entre a região paracortical e 
cortical é necessário que esse mesmo antígeno que levou a apresentação e 
ativação da célula dendrítica para ativar a célula T virgem seja o mesmo 
antígeno que vai ativar o linfócito B: para que um linfócito B seja ativado por 
um linfócito T efetor ele tem que apresentar para esse linfócito T efetor o 
mesmo antígeno que gerou esse linfócito T efetor a partir do linfócito T 
virgem. 
• Não é um processo aleatório, quando ocorre a fagocitose no sitio de infecção 
e a célula dendrítica leva o antígeno fagocitado até o órgão linfoide 
periférico, também vão junto com a linfa partículas do antígeno livre, que 
entraram no órgão linfoide secundário e serão captados pelos linfócitos B que 
fará a mesma coisa que a célula dendrítica só que no órgão linfoide 
secundário, ele fagocita, quebra e apresenta na sua superfície esse pedaço de 
antígeno ligado a molécula de MHC 
 
 
 
 
CONTEXTO HISTORICO MHC 
• A primeira coisa que se descobriu do MHC foi a sua função, que o MHC era controlado 
por um grupo de genes 
• A molécula de MHC condicionava a resposta imune a câncer e a tolerância. 
o Portanto, os dois aspectos que foram diretamente atribuídos ao MHC foram: 
▪ A capacidade de fazer resposta imune a diferentes antígenos, 
inclusive antígenos associados a células neoplásicas, e também a 
resposta ou não resposta chamada de tolerância a determinados 
antígenos 
. 
 
• O entendimento da molécula de MHC permitiu avanços na medicina com a realização 
de transplantes. 
 
• Ray Owen: observou o quimerismo em gêmeos bivitelinos 
• Observou que era possível realizar transplante de pele entre gêmeos sem que 
houvesse rejeição (Portanto, existia uma determinada tolerância) 
• Suas observações foram importantes para a conceituação de tolerância e 
fundamentar as bases do transplante. 
• ANASTOMOSE FETAL: ocorre trocas de células sanguíneas entre os fetos através 
da placenta 
 
• QUIMERA: individuo formado pela combinação de mais de um ser vivo 
• Outra questão importante na descoberta do MHC: 
• Desenvolvimento de isogenia em ninhadas de ratos (linhagens isogênicas são 
grupos de camundongos que são idênticos geneticamente). Feitos através de 
cruzamentos de animais da mesma ninhada. 
• Mesma carga genética: Permite tratar um grupo de indivíduos como um único 
indivíduo 
 
• Dr. Little: Desenvolveu a primeira linhagem isogênica – linhagem DBA 
 
• Brasileiro: Peter Medawar: Petrópolis 1915; Prêmio Nobel 1960 
• Trabalho medico na 2º Guerra Mundial 
• Fez experimento baseado nas ideias de Ray Owen 
• Pegou células de uma linhagemisogênica e transferiu para outra linhagem 
DBA, que recebeu e funciona como uma quimera, não houve rejeição porque 
foi transplantado no período neonatal 
• Baseado nessas observações, Peter Medawar elaborou a seguinte teoria: 
▪ Durante a formação do sistema imune existe um período em que pode 
ser induzida a tolerância aos antígenos. 
• Base do fenômeno: capacidade de gerar resposta e capacidade de não gerar 
resposta 
 
• Quem elucidou esse problema foi George Davis Snell fazendo o cruzamento e 
testando diferentes linhagens ele observa que o fenômeno era genético e controlado 
por um conjunto de genes e esse conjunto de genes era polimórfico. 
 
• George Davis Snell: Seus estudos foram baseados na tolerância; ganhou o prêmio 
Nobel da paz em 1980 
• POLIMORFISMO GENETICO: 2 genes controlam mais de 1 característica. Mais 
de 2 alelos possíveis para a mesma característica 
• G. D. Snell descobriu que o gene que controlava a resposta imune e que 
controlava a tolerância eram genes POLIMORFOS 
• A base genética da resposta imune varia entre as populações 
• A partir do estudo da resposta ou não-resposta descobriu-se que tinha uma 
base genética, mas que ela é controlada por genes polimorfos, isso significa 
dizer que populações distintas podem ter frequências de alelos distintos para 
os genes de MHC. 
 
• Qual a importância pratica dessa característica? 
• Índios: Contato com os europeus 
• Trouxeram germes, os ameríndios ao entrar em contato com o patógeno não 
tinham o MHC necessário para desenvolver uma resposta imune a esses 
patógenos 
• Algumas populações foram extintas, outras não, pois estas no ponto de vista 
do polimorfismo tinham alelos capazes de apresentar o MHC 
• Se não tiver o polimorfismo adequado de MHC: morrem 
• O MHC por ser polimorfo tem a capacidade de variar: utilizando alelos 
distintos dentro de uma população. 
• RESUMINDO: Do ponto de vista do polimorfismo, algumas populações sobreviveram a 
esse contato com o patógeno porque o MHC dessas populações era capaz de 
apresentar esses antígenos aos linfócitos T; se tenho 1 gene polimorfo, tenho mais de 
1 alelo possível: quanto mais alelos dentro de uma população, maior a probabilidade 
dessa população sobreviver a uma epidemia. 
• A capacidade de lidar com os diferentes patógenos está relacionada com o 
polimorfismo do MHC e os genes de MHC codificam uma proteína que esta envolvida 
no processamento e apresentação de antígeno. 
 
RECONHECIMENTO DE ANTIGENO POR LINFOCITOS T 
Quando um antígeno é processado e apresentado gera pequenos peptídeos (pequenas 
sequencias de resíduos de aminoácidos), esses peptídeos tem que estar ligados a moléculas 
de MHC para serem apresentados aos linfócitos T auxiliares (CD4+) e linfócitos T citotóxicos 
(CD8+) 
 
• Existem 2 classes das moléculas de MHC: (IMPORTANTE) 
• MHC de Classe II (MHC II): Apresenta peptídeos para os linfócitos T CD4+: 
Linfócitos T auxiliares 
• MHC de Classe I (MHC I): Apresenta peptídeos para os linfócitos T CD8+: Linfocitos 
T citotóxicos (Todas as células nucleadas apresentam MHC de classe I, incluindo 
células dendríticas, macrófagos e Linfocitos B) 
• Porque toda célula do organismo apresenta MHC de classe 1 em sua superfície? 
• Isso acontece porque toda célula nucleada esta sujeita a ser infectada ou 
apresentar atividade neoplásica, e para o organismo reconhecer essas 
alterações, elas expressam antígenos virais a proteínas alteradas nas 
moléculas de MHC I, portanto toda célula nuclear precisa possuir em sua 
superfície MHC I. 
 
 
ESTRUTURA DA MOLECULA DE MHC 
• A molécula de MHC funciona como um TCR (receptor de células) 
• Região de bolso: região onde se encaixam os resíduos de aminoácidos 
• Ela funciona como uma plataforma sobre a qual os peptídeos são colocados. 
• O peptídeo oriundo da quebra do antígeno se prende por meio de ligações 
intermoleculares fracas na superfície da molécula de MHC 
• Na superfície da molécula de MHC existem regiões que são polimórficas, ou seja, que 
variam em função do tipo de alelo ou está sendo utilizado para produzir molécula de 
MHC e existe a região de ligação ao peptídeo. O conjunto formado pelas partes 
polimórficas da molécula de MHC mais o peptídeo associado formam uma estrutura 
que varia dependendo da molécula de MHC e do peptídeo que estaria sendo ligado, 
essa estrutura variável será conhecida por receptor de célula T, isso vale tanto para o 
MHC I e MHC II. 
• OBS: Isso significa dizer que a ligação é dependente de uma interação simultânea 
tanto como MHC quanto como peptídeo 
 
 
RESTRIÇÕES DO MHC 
• Quando a célula dendrítica, macrófago ou linfócito B estão apresentando, eles estão 
apresentando peptídeos no MHC para o TCR 
• O MHC é polimórfico, isso significa dizer que é possível ter mais de 2 alelos em uma 
população, no individuo são somente 2, mas na população são frequências distintas. 
• O TCR é variável, durante o processo de formação do sistema imune os diferentes 
TCR’s que são produzidos, principalmente até a puberdade serão selecionados para o 
tipo de MHC que está sendo produzido por este individuo, e isso é um fenômeno 
chamado de restrição do MHC 
• RESUMINDO: Ou seja, o individuo quando está desenvolvendo o seu sistema imune 
ele tem de alguma forma durante o período que está formando a população no timo, 
ele tem que testar se as suas moléculas de MHC interagem bem com os TCR’s dos 
linfócitos T’s; caso contrário, se o MHC não conseguir interagir com o TCR, o processo 
de ativação do linfócito T não acontecera. 
• Por isso que o timo é um local de maturação importante, pois este processo de 
restrição do MHC ocorre no timo até a puberdade 
• As células apresentadoras de antígenos apresentam complexos peptídeos- MHC para 
células T 
• Além disso, as células apresentadoras de antígenos APC elas fornecem estímulos 
adicionais, elas colocam moléculas na superfície das células que vão estimular o 
linfócito T a ser ativado, e essas são intensificadas após o contato com antígeno 
microbiano; quando uma célula apresentadora de antígeno fagocita um patógeno e 
quebra o antígeno em peptídeos, a APC (célula apresentadora de antígeno) muda o 
seu metabolismo e passa a produzir e expressar em sua superfície uma maior 
quantidade de moléculas de MHC para garantir que o contato da célula apresentadora 
e o linfócito T seja mais efetivo e leve a ativação da célula T. 
 
• FUNÇÃO: As APC que apresentam antígeno as células T também recebem sinais 
desses linfócitos que intensificam a sua função de apresentar antígeno: feedback 
positivo 
 
• ROTAS DE ENTRADA DE ANTIGENOS:Pele/mucosa 
▪ Trato respiratório 
▪ Trato gastrointestinal 
 
• Dependendo da rota de entrada do patógeno, ocorre o seguinte: esse patógeno 
encontra uma célula dendrítica que ao entrar em contato com o antígeno é ativada, 
segue pelos vasos linfáticos e chega pelos vasos eferentes até a região paracortical 
onde apresenta os peptídeos para os linfócitos T auxiliares e caso os antígenos sigam 
pela corrente sanguínea esses peptídeos serão apresentados no baço (na polpa 
cinzenta) 
 
• Existem variações entre as células dendríticas: 
o Células dendríticas convencionais 
o Células dendríticas mieloides (não será tratado na matéria) 
 
CÉLULA DENDRITICA 
• Emite projeções e captam o antígeno para processar o peptídeo e leva-lo para o 
tecido linfoide mais próximo para fazer a ativação da célula T auxiliar e virgem. 
• As diferenças entre as células dendríticas imatura e as células dendríticas madura 
seguem 5 parâmetros: 
▪ A função principal da célula 
▪ Expressão de receptores Fc; receptores de manose 
▪ Expressão de moléculas envolvendo linfócitos T 
▪ O tempo que o MHC II fica na superfície da célula 
▪ E o numero de MHC II na superfície da célula 
 
o Quanto a função, a célula dendrítica imatura somente capta os antígenos; já a célula 
dendrítica madura migram para apresentaros antígenos as células T, em virtude disso ela 
terá um fenótipo condizente com a sua função. 
 
o Com relação a expressão dos receptores de manose: manose é um carboidrato comum na 
parede celular de bactérias, a célula dendrítica possui receptores para manose, portanto 
será mais eficiente em fagocitar, e quando a célula está madura, chegando próximo ao 
órgão linfoide secundário ela praticamente não apresenta receptores de manose 
 
• Quanto a expressão de moléculas envolvendo linfócitos T: no sitio de infecção não faz 
sentido existir a expressão de moléculas envolvendo linfócitos T, isso só faz sentido 
quando chega perto do órgão linfoide secundário (relacionado com a ativação do linfócito 
T) 
 
• A outra diferença entre essas células é a meia vida das MHC II, ou seja, tempo que essas 
moléculas ficam expressas na sua superfície, na imatura ficam aproximadamente 10 
horas, já nas maduras ficam mais de 100 h 
 
• E outra diferença, é o numero de MHC II na superfície, na imatura 10^6, e na madura 
7x10^6, ou seja, nas maduras, elas têm 7 vezes maior a capacidade de apresentar 
antígenos na sua superfície. 
 
 
MHC 
 
• 
Molécula (proteína) 
• Sua estrutura funcional é caracterizada por um sulco de ligação de peptídeos de 
origem extracelular. (Ag) 
• Além do sulco, a molécula de MHC possui o domínio semelhante à imuglobulina (Ig) 
 
• Possui também: 
• Domínios transmembrana: ancoragem 
• Domínio citoplasmático: sinalização e transdução de sinal 
 
MHC II: 
• Possui duas cadeias polipeptídicas, alfa e beta, e o domínio alfa 1 e o beta 1 se 
combinam para formar o sulco local em que irá ligar o peptídeo 
• Esse peptídeo é de origem fagocitária, porque o MHC II está presente na superfície de 
macrófagos, linfócitos B e células dendríticas. 
 
Os domínios não polimórficos semelhantes a Ig das moléculas de MHC contém: 
• Sítios de ligação para as moléculas CD4+: linfócitos T auxiliares possui molécula 
CD4+ na superfície 
• Sítios de ligação para as moléculas CD8+: linfócitos T citotóxicos possuem molécula 
CD8 na superfície 
 
Isso é importante, pois quando falamos de CD4+ e CD8+ estamos falando de moléculas, essas 
moléculas auxiliam na fixação do lado da molécula de MHC (domínio alfa 1), por isso há uma 
relação na presença do CD4+ e o MHC II nas APC (células apresentadoras de antígenos) elas 
são complementares não apenas na relação MHC- peptídeo- Tcr, mas também no 
reconhecimento que é feito pela molécula auxiliar CD4+ 
IMPORTANTE: O fenômeno de restrição pelo MHC diz que células apresentadoras de 
antígenos de determinados organismos só irão interagir com TCR’s que foram produzidos 
dentro daquele mesmo organismo. Pois como o Mhc é polimorfo, é pouco provável que tenha 
os mesmos alelos em dois indivíduos 
 
Transplante de medula, o organismo está apresentando um tipo de molécula de MHC e vai 
produzir linfócitos T de um doador cujo TCR não foi selecionado, por isso são feitos os testes 
de compatibilidade para avaliar o grau de semelhança dos genes de MHC do polimorfismo 
para o transplante pegar. 
 
DEMONSTRAÇÃO EXPERIMENTAL DO FENOMENO DE RESTRIÇÃO MHC DOS LINFOCITOS T 
Os linfócitos T citotóxicos (CTL) específicos de vírus, gerados em camundongos de cepa A, 
infectado por vírus, matam apenas as células-alvo isogênicas (cepa A) infectadas por aquele 
vírus. Os linfócitos T citotóxicos não matam alvos de cepa A não infectados (que expressam 
peptídeos próprios, mas não virais) ou alvos de cepa B infectados (que expressam diferentes 
alelos MHC em comparação com a cepa A). Com o uso de cepas congênitas de camundongos, 
que diferem apenas nos MHC de classe I, foi provado que o reconhecimento de antígeno por 
linfócitos T citotóxicos CD8+ é restrito pelo MCH de classe I 
 
Uma linhagem de camundongo foi infectada com LCMV, se é uma infecção viral será mediada 
por linfócitos T citotóxicos. Como a célula apresentadora de antígeno e o linfócito T são do 
mesmo organismo e elas sofreram o processo de restrição do MHC, quando juntamos as duas 
células alvo da cepa A, irá morrer, pois o linfócito T citotóxicos reconhece o peptídeo viral + 
MhC próprio, quando se coloca a célula alvo da outra linhagem (cepa B) ela não morre, já que 
o MHC da cepa B não consegue interagir com o TCR da linhagem A. 
 
Quando ocorre a resposta imune são produzidas citocinas, hormônios celulares responsáveis 
pela comunicação celular, uma dessas é a interferon, ele está intimamente relacionado com 
quantidade de moléculas de MHC que são expressas nas células apresentadoras. 
 
NK: Possui função análoga aos linfócitos T citotóxicos, induz a apoptose, mas não usa a 
interação TCR-MHC, ela tem receptores que reconhecem diretamente moléculas dos 
patógenos, por isso ela começa a exercer as atividades de linfócitos t citotóxicos já nos 
primeiros momentos de infecção; o linfócito T citotóxico vai 72h depois e o pico da atividade 
dos linfócitos T citotóxicos é em aproximadamente 7 dias depois. Primeira linha de defesa, 
reconhece muito bem carboidrato, glicoproteínas, glicídios (que estão presentes nas paredes 
de bactérias e fungos) 
 
MHC I: 
• Formado por 2 cadeias polipeptídicas quartenaria 
• Fenda formada pela alfa 1 e alfa 2 da cadeia alfa 
• Possui domínio transmembrana 
• Possui domínio semelhante a IG 
• IMPORTANTE: O MHC I expressa peptídeos que foram produzidos (geralmente), são 
apresentados para o linfócito T citotóxico CD8+, aloja peptídeos mais curtos 
enquanto que a molécula de MHC II apresenta antígeno que foram fagocitados e são 
apresentados para os linfócitos T auxiliares CD4+ 
 
PROCESSAMENTO DE ANTIGENOS PROTEICOS 
Via do MHC I: Os antígenos proteicos são sintetizados dentro das células, alguns são 
fagocitados e transportados para o citosol, esse peptídeo que são feitos no interior das células 
são quebradas por um complexo enzimático chamado PROTEASSOMAS de aspecto cilíndrico e 
quando encontra uma molécula de antígeno dentro do citosol, ele abre esse cilindro que na 
verdade é um conjunto de enzimas e quebra esse antígeno em pequenos resíduos (peptídeos) 
que são transportados para o reticulo endoplasmático rugoso onde são incorporado as 
moléculas de MHC I que estão sendo formadas no reticulo endoplasmático e ai ocorre a 
expressão do complexo peptídico MHC I na superfície da célula 
 
Via do MHC II: ocorre a endocitose através da emissão de pseudópodes com a formação do 
fagossoma este por sua vez se funde com o lisossoma e cliva o antígeno e os peptídeos são 
enviados em direção da vesícula secretória 
A molécula de MHC II é estabilizada por uma proteína chamada de CADEIA INVARIANTE que 
mantem a estrutura da molécula de MHC II enquanto o peptídeo não estiver próximo para 
substitui-la 
 
IMPORTANTE:DIFERENÇAS DO PROCESSAMENTO DAS MOLECULAS QUANTO AS VIAS MHC I E 
MHC II? 
Qual via usa TAP? MHC II 
Qual via usa cadeia invariante? MHC II 
Qual via leva o peptídeo para o reticulo endoplasmático? MHC I 
Qual via leva para a vesícula exocitica? MHC II 
 
VIAS DE APRESENTAÇÃO DE ANTIGENO PELO MHC(IMPORTANTE) 
• Via endocitica, fagolisossomica ou via exógena (MHC I) 
• Peptídeos derivados de proteínas do meio externo 
• Sequencia básica de processamentos: proteína englobada, formação de vesículas 
endossomicas, degradação da proteína no fagolissossoma, produção de peptídeos, 
ligação dos peptídeos, ligação dos peptídeos gerados com proteínas do MHC 
disponíveis no endossoma, expressão do MHC II- peptídeo na superfície celular 
 
• Via citosólica ou citoplasmática (MHCII) 
▪ Peptídeos derivados de patógenos intracelulares e proteínas mutantes 
▪ Sequencia de processamento: Proteína intracelular; proteassomas (grandes 
coleções enzimáticas no citosol); produção de peptídeos, bombeamento ativo 
para a luz do RER através de canais criados pelas proteínas transportadoras 
TAP1 e TAP2; associação com proteínas de MHC 1, transporte do complexopara a superfície celular. 
 
O que significa dizer que os genes do MHC são polimorfos? 
Significa que existem mais de 2 alelos possíveis na população, em virtude disso a capacidade 
de responder a antígeno e a capacidade de tolerar antígeno pode ser distinta entre indivíduos 
de uma população e entre populações, isso é importante pois explica porque a entrada de 
animais em rebanhos ou a migração de grupos para locais onde já existiam uma população 
residente consiste em um risco epidemologico, pois os indivíduos que chegam estão levando 
patógenos para o qual aquela população esta estabilizada e que não possui um MHC adequado 
para realizar o processamento e apresentação, ou seja, não será possível desenvolver uma 
resposta imune adequada. 
 
• IMUNIDADE INATA 
• Primeira que atua 
• Não é direcionada para componentes exclusivos dos patógenos 
• Não gera memoria 
• Imunidade relacionada a infecção, processos inflamatórios e resistência a 
infecções virais. 
 
• PRIMEIRA LINHA DE DEFESA? 
• Completamente funcional antes do encontro com os microrganismos 
• Rapidamente ativa pelos patógenos 
• Acontece antes das respostas imunológicas adaptativas 
• A imunidade inata evolui juntamente com micro-organismos, prepara os antígenos 
para serem reconhecidos pelo organismo 
 
• OBS: Antes de nascer a imunidade inata já existe só não está totalmente madura. 
 
Os componentes moléculas do sistema imune da imunidade inata dos mamíferos são muito 
semelhantes as plantas e insetos 
• Defensinas 
• Receptores semelhantes a toll 
 
CARACTERISTICAS DA IMUNIDADE INATA 
• Reconhecer produtos microbianos que são essenciais a sobrevivência dos 
microrganismos 
• Reconhecem moléculas endógenas que são produzidas ou liberadas por células 
danificadas ou mortas 
• Depende de receptores celular para identificar moléculas características de micro-
organismos e de células danificadas 
• Não reage contra células e tecidos normais e saudáveis 
 
RELAÇÃO IMUNIDADE INATA X IMUNIDADE ADAPTATIVA 
 
• A imunidade inata é a primeira que interage com os micro-organismos e por ser a 
primeira ela também prepara os antígenos desses micro-organismos para que estes 
sejam reconhecidas pela imunidade adaptativa. 
o Os receptores da imunidade inata reconhecem padrões moleculares sem 
especifidade 
 
• A imunidade adaptativa por sua vez melhora os mecanismos antimicrobianos da 
imunidade inata. A imun. Adaptativa consegue reconhecer uma gama muito maior de 
substancias, ela apresenta memoria ao entrar em contato com o antígeno, e existe 
uma especialização dos mecanismos efetores. 
o Os receptores da imunidade adaptativa são específicos para determinados 
antígenos 
 
 
 
RECEPTORES DA IMUNIDADE INATA 
• Receptor semelhante a Toll 
• Receptor de manose 
• Receptor scavenger 
• Receptor de N-formil-metionil. FORMIL-METIONIL: presente em bactérias (resíduos de 
aa) reconhecido pelo N-Formil—metionil receptor 
 
COMPONENTES DA IMUNIDADE INATA 
Dividido em 6 grupos: 
• DEFESAS FISICAS: 
o Integridade da pele queratinizada 
o Cobertura pilosa de alguns animais 
 
• DEFESAS QUIMICAS: 
o Produção de substancias antibióticas pela pele e mucosas 
o Sucos digestivos 
 
• BARREIRAS EPITELIAIS: 
o União entre as células que dificultam a entrada de patógenos 
 
• CÉLULAS – FAGÓCITOS: 
o Macrofágos e neutrófilos: reconhecem patógenos através de receptores de 
padrão molecular e realizam o processo de fagocitose. 
o Celulas NK: reconhecem células infectadas por vírus e células neoplásicas, 
induzem a apoptose nessas células e estimula a ativação de macrófagos, 
estão no início da imunidade inata 
o A ativação do macrófago é dependente do reconhecimento de receptores de 
padrão molecular, ou seja, receptores presentes na superfície dos macrófagos 
reconhecem padrões moleculares presentes nos micro-organismos que estão 
entrando no tecido conjuntivo 
o O macrófago só consegue desempenhar o seu papel de sentinela pois 
apresenta em sua superfície receptores de padrões moleculares: 
▪ Recep semelhante a toll 
▪ Recep de manose 
▪ Recep do tipo scavenger 
▪ Recep N-formil-metionil 
 
• As células NK também monitoram o tecido conjuntivo através de receptores de 
padrão molecular, e ao reconhecer a presença de um microorganismo intracelular ela 
induz a apoptose nessa célula e estimula o macrófago a ser ativado. Como ela 
monitora a infecção intra celular, ela promove um fenômeno interessante, ela prepara 
células não infectadas e estimula essas células a serem mais resistente a infecção do 
parasita intracelular através da substancia INTERFERON 
 
 
 
 
 
RECEPTORES DE PAMP E DAMP 
• PAMP: Padrão molecular associado a patógeno 
• DAMP: Padrão molecular associado a danos 
❖ A imunidade inata reconhece tanto os padrões associados aos patógenos 
quanto aos danos 
 
PROTEINAS CIRCULANTES 
❖ Pentarinas (Proteína C reativa) 
➢ Produzida pelo fígado dos animais e quando estas estão envolvidos em um 
processo inflamatório agudo é um indicativo da gravidade deste processo. 
❖ Proteínas do sistema de complemento 
❖ Fibrinogênio, pode ser tomada como uma proteína da imunidade inata 
 
RECONHECIMENTO DE PAMP E DAMP 
➢ É fundamental e é o primeiro estagio da imunidade inata do ponto de vista 
molecular, as células da imunidade inata só vão entrar em ação se houver 
reconhecimento do padrão molecular de patógeno ou célula danificada 
➢ OU SEJA, sem reconhecimento não há ativação 
➢ Células que possuem esses receptores de reconhecimento: neutrófilo, macrófago, 
células dendríticas, células epiteliais (pois são as primeiras células que entram em 
contato com os patógenos) 
➢ Os receptores de padrão moleculares são codificados da maneira que estavam 
presentes no momento da fecundação, ou seja, não há nenhum mecanismo de 
alteração do DNA 
➢ Os receptores de PAMP e DAMP estão associados a vias intracelulares de transdução 
de sinal que ativam diversas respostas celulares 
 
Existem subgrupos de receptores de padrão molecular associada a patógenos: 
➢ Receptor semelhante a Toll (TLR) 
✓ Reconhece componentes bacterianos, virais, ou até de vermes que estão na 
superfície desses animais, entram em contato com a membrana externa da 
célula da imunidade inata 
➢ Receptores citosolicos de PAMP e DAMP: 
➢ Tipo 9 
➢ Tipo 1 
Tipo 1: reconhecem componentes do patógeno no interior das células, importante em 
infecções virais, pois essa produz componentes moleculares no interior da célula infectada 
 
Os receptores semelhantes a toll reconhecem RNA de fita dupla 
• TLR3; TLR7 e TLR8: reconhecem RNA viral 
• TLR9: reconhece DNA viral 
• TLR1, TLR2, TLR6: reconhecem LPS de bactérias gram. positivas 
• TLR2: reconhece ácido (lipoteicoico) presente em parede de peptideoglicano 
• TLR4: reconhece o LPS de bactérias gram. negativas 
▪ Logo, para cada tipo de padrão molecular, existira um tipo de TLR 
 
 
Os receptores semelhantes a Toll também reconhecem moléculas de dano, sendo as 
seguintes as mais importantes: 
▪ HSP: induzida por estresse, ela mantém a estrutura nativa das proteínas nas células 
dos hospedeiros, sua função é não permitir a desnaturação de todas as moléculas do 
organismo 
▪ PROTEINAS NUCLEARES HMGB1: a presença dessas proteínas no organismo indica 
que está ocorrendo um dano, ou seja, que uma célula foi destruída e a sua 
integridade nuclear foi perdida 
▪ HSP e HMGB1 são excelentes sinalizadoras de dano celular 
 
 
COMO OS TLR’s(RECEPTORES DO TIPO TOLL) são ligados e como interagem com os padrões 
moleculares presentes nos patógenos? 
▪ A exemplo usaremos o TLR4 que reconhece LPS(lipopolissacarideo) 
1. Primeiro o LPS deve se associar a uma proteína chamada de proteína ligadora de LPS : 
MBL 
2. Uma vez que ocorreu a ligação entre LPS e MBL, esse conjunto se liga no TLR4, 
receptor presente na superfície das células, macrófago por exemplo.3. Quando o TLR4 se liga ao complexo LPS-MBL ela pode ser alvo de ligação de uma 
segunda molécula de TLR4 
4. E a ligação dessas duas moléculas, a qual chamamos de DIMERIZAÇÃO é fundamental 
para que seja enviado um sinal para o interior do macrófago e essa sinalização ativa 
uma cascata de enzimas e de proteínas cruzando com um fator de transcrição 
conhecido como NF-Kb 
 
NF-KB: esse fator de transição é um componente que ativa regiões de DNA para serem 
transcritas, ou seja, servirem de molde na síntese de RNA, a ativação do NF-Kb é o passo 
inicial para ocorrer a transcrição da região do DNA que codifica para as citocinas. Portanto, 
toda resposta que ocorrera tanto celular quanto no sitio de infecção vai ser dependente 
dessas citocinas, e isso tudo só foi possível, pois houve reconhecimento do padrão molecular 
associado ao patógeno. 
 
LOCALIZAÇÂO DOS RECEPTORES SEMELHANTE A TOLL NAS CELULAS 
▪ Membrana plasmática (extracelular): TLR1 e TLR2 (lipopeptideo bacteriano), 
TLR2(dímero peptideoglicano gram positivo), TLR4 (LPS), TLR5 (reconhece flagelina), 
TLR2 e TLR5( lipopeptideos) 
 
▪ INTRACELULAR: quando o patógeno acessa o interior da célula, nesse caso será um 
outro conjunto de TLR: 
• TLR3 (reconhece RNA de fita dupla= citosolico: NOD e RIG, 
endosssomal(vesículas): TLR 
• TLR7 e TLR8 (reconhecem RNA de fita simples) 
• TLR9(reconhece dímeros de ocitocina e guanina fosforilados, características de 
bactérias, fungos e alguns protozoários) 
 
 
 
 
AÇÃO 
• Ativação de diversas vias de sinalização 
• Ativação de fatores de transcrição 
• Expressão de genes: respostas inflamatórias, respostas antivirais 
 
RECEPTORES CITOSOLICOS SEMELHANTES A NOD 
• NOD: Domínio de oligomerização nucleotídeo 
o Está na forma de um receptor livre no citosol, sua forma monomérica é 
inativa, para ser ativada, isto e, assumir a sua forma dimerica assim como os 
TLR’s, deve haver a ligação de um agente patogênico ao NOD, esse complexo 
se associa a proteína ASC e também a CASPASE (2 vezes) formando assim um 
dímero ativo chamado de ONRLE83 inflamossoma, esse por sua vez cliva a 
IL1B(beta) que é altamente ativa 
• NOD: dão origem a enzimas que tornam a IL-1 mais ativa, atuam de maneira 
complementar aos TLR 
• Existe 20 diferentes proteínas citosolicas 
• Estrutura: 
• Domínio rico em repetições de leucina 
• Domínio NACH T 
• Domínio efetor (CARB, PIRINA e BIR) 
 
 
PROTEINAS CIRCULANTES 
• PENTRAXINAS 
• No meio extracelular possuem a forma pentagol 
• PROTEINA C REATIVA: produzida nos hepatócitos, facilita a fagocitose, 
opsonizam patógeno (assim como anticorpo; e proteínas do sistema de 
complemento) 
• Quando ocorre um caso de infecção aguda, a proteína C reativa tem sua 
concentração aumentada no sangue, indicativo de processo inflamatório seja 
por patógeno ou rompimento celular 
▪ FACE A: patógeno 
FACE B: liga-se ao macrófago 
 
FUNÇÃO DA IMUNIDADE INATA 
• 1º resposta ao microrganismo: 
• Previne 
• Controla 
• Elimina (o sitio de infecção) 
• Reconhece moléculas microbianas 
• Reconhece estruturas danificadas do organismo PAMP e DAMP 
 
 
 
 
 
 
PADRÕES MOLECULAS ASSOCIADOS A DANOS (DAMP) 
• Proteínas induzidas por estresse: HPS (proteína de choque térmico); para evitar a 
desnaturação das proteínas do organismo 
• OBS: O HPS mantém o enovelamento das proteínas nativas e sinaliza que está 
ocorrendo um dano 
• Cristais: urato monossódico 
• Proteínas nucleares: HMGB1 
 
MECANISMO DE AÇÃO 
• Inflamação 
• Defesa antiviral 
• Estimula a imunidade adaptativa 
 
INFLAMAÇÃO 
• Leucócitos e proteínas plasmáticas circulantes são enviadas aos sítios de infecção 
• Destruição de agentes agressores 
• Reação as células danificadas ou mortas 
• Reação ao acumulo de substancias anormais 
 
DEFESA ANTIVIRAL 
• Entra em ação as células NK 
• Ficam no tecido conjuntivo monitorando a presença de patógenos, células infectadas 
e alteradas do próprio organismo 
• Preparam células que não foram infectadas para tentar impedir a replicação viral 
• NK produz dois tipos de inteferon: 
• IFN-j 
• IFN-1 
 
A célula infectada também produz interferon do tipo 1 (IFN-1) e este atua nas células que não 
foram infectadas e estas entrarão no estado antiviral: conjunto de modificações nas células 
não infectadas que diminuem as chances de o vírus infectar essa célula.