diabetes melitus

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ABSTRATO
Rajput, Uttar Pradesh
Universidade Técnica Gandhi, Gandhi
Arch Endocrinol Metab. 2015;59/5
Nagar, Bhopal, Madhya Pradesh
Universidade IFTM, Lodhipur
O papel da melatonina no diabetes: 
implicações terapêuticas
A melatonina referida como o hormônio da escuridão é secretada principalmente pela glândula pineal, 
sendo seus níveis elevados durante a noite e baixos durante o dia. Os efeitos da melatonina na secreção 
de insulina são mediados pelos receptores de melatonina (MT1 e MT2). Diminui a secreção de insulina 
inibindo as vias cAMP e cGMP, mas ativa a via fosfolipaseC/IP3, que mobiliza Ca2+ das organelas e, 
consequentemente, aumenta a secreção de insulina. Tanto in vivo quanto in vitro, a secreção de insulina 
pelas ilhotas pancreáticas de maneira circadiana se deve à ação da melatonina nos receptores de 
melatonina induzindo uma mudança de fase nas células. A melatonina pode estar envolvida na gênese do 
diabetes como uma redução nos níveis de melatonina e uma inter-relação funcional entre melatonina e 
insulina foi observada em pacientes diabéticos. Evidências de estudos experimentais provaram que a 
melatonina induz a produção do fator de crescimento da insulina e promove a fosforilação da tirosina do 
receptor de insulina. A perturbação do sistema circadiano interno induz intolerância à glicose e resistência 
à insulina, que podem ser restauradas pela suplementação de melatonina. Portanto, a presença de 
receptores de melatonina em ilhotas pancreáticas humanas pode ter um impacto na farmacoterapia do 
diabetes tipo 2. Arch Endocrinol Metab. 2015;59(5):391-9
Dados inconsistentes foram relatados sobre o efeito do 
hormônio pineal na secreção de insulina, na glicose sanguínea 
e no metabolismo de carboidratos.
tomia de roedores causa hiperinsulinemia (7). Além disso, o 
diabetes está associado a níveis mais baixos de melatonina, 
pois a redução na melatonina sérica e o nível mais alto de 
insulina são observados em ratos Goto Kakizaki diabéticos tipo 2 (6).
A melatonina é conhecida como o hormônio da escuridão, é 
uma indoleamina com o nome químico N-acetil-5-
metoxitriptamina. As concentrações plasmáticas circulantes 
são secretadas pela glândula pineal. Em mamíferos, a 
concentração no plasma durante a noite foi de (80–100 pg/mL) 
e níveis baixos durante o dia (10–20 pg/mL) (14). Mantém a 
homeostase do corpo, ajuda a ajustar o tempo ou reforça as 
oscilações do relógio biológico (15). Sua síntese compreendeu 
duas etapas, inicialmente a conversão do aminoácido triptofano 
em serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT), posterior acetil-
A melatonina (N-acetil-5-metoxitriptamina), uma pequena 
molécula indólica derivada do triptofano, é secretada 
principalmente pela glândula pineal localmente em vários outros tecidos (4,5).
Estudos de associação genômica ampla mostraram que 
polimorfismos específicos de nucleotídeo único do locus do 
receptor de melatonina 2 (MTNR1B) estão ligados a um 
aumento da concentração de glicose no sangue e diabetes tipo 2 (8-13).
Evidências experimentais propuseram os perfis diurnos de 
glicose no sangue devido à melatonina e aumento dos níveis 
de insulina em animais diabéticos e humanos (6). Pinealec
A melatonina pode ser capaz de trazer efeito anti-hiperglicêmico, 
melhorando a sensibilização à insulina ou melhorando a 
secreção de insulina, ou ambos.
A diabetes é uma doença endócrina, composta por insuresistência à insulina, diminuição da função das células 
beta pancreáticas, níveis anormalmente altos de glucagon e 
efeito incretina reduzido (1). O diabetes é classificado em duas 
categorias principais: tipo 1 (uma doença autoimune de 
pacientes mais jovens com falta de produção de insulina 
causando hiperglicemia) e tipo 2 (um distúrbio metabólico 
resultante da incapacidade do corpo de produzir insulina 
suficiente ou utilizar adequadamente a insulina, portanto, os 
pacientes têm hiperglicemia). cemia). Mudanças no estilo de 
vida, como tendência à noite e ingestão de dietas 
excessivamente ricas, causam distúrbios no ciclo sono/vigília, 
juntamente com outros ritmos circadianos (2). O desvio nos 
padrões circadianos favorece a ocorrência de diabetes (3).
Recebido em 08/06/2015
Aceito em 06/07/2015
Escola de Biotecnologia 
Rajiv Gandhi Technical University 
Airport Bypass Road, Gandhi Nagar 
462036 – Bhopal, Madhya Pradesh 
shwetasharma5011@gmail.com
Correspondência para:
Shweta Sharma
Shweta Sharma1, Hemant Singh1, Nabeel Ahmad2,
Priyanka Mishra1, Archana Tiwari1
DOI: 10.1590/2359-3997000000098
Palavras-chave
Melatonina; diabetes; insulina; células beta; cálcio; ritmo circadiano
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INTRODUÇÃO
MELATONINA E SUA FUNÇÃO
2 Escola de Biotecnologia,
1 Escola de Biotecnologia, Rajiv
análise
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Melatonina e diabetes tipo 2
Arch Endocrinol Metab. 2015;59/5
A
B
Figura 1. (A) Representação esquemática da secreção de melatonina e mecanismo de sinalização na manutenção do ritmo circadiano dentro da célula. MT1: 
receptor de melatonina tipo 1A; MT2: receptor de melatonina tipo 1B; Gi : proteína de ligação ao nucleotídeo guanina (inibidor da adenilato ciclase); Gq : ativador 
da fosfolipase C; AC: adenilato ciclase; PLC: fosfolipase C; cAMP: monofosfato de adenosina cíclico; DAG: diacil glicerol; PKA: proteína quinase A; PKC: proteína 
quinase C; MSK1: via de sinalização MAPK; CREB: proteína de ligação do elemento responsivo ao AMP cíclico; Os genes do relógio incluem Per, Cry, Dec, Rev-
erba, Bmal1, Clock, Dbp; --------> -efeito indireto. (B) Representação gráfica da variação do nível de melatonina em diferentes horários do dia.
A melatonina tem várias funções que vão desde a 
coordenação da atividade circadiana, que geralmente é 
considerada um efeito promotor do sono; administração 
de melatonina induz efeito hipotérmico e perda de calor via
lação pela arilalquilamina N-acetiltransferase (AA-NAT), a 
etapa limitante da biossíntese da melatonina, antes de 
finalmente ser convertida em melatonina pela hidroxiina 
dole-O-metiltransferase (HIOMT) (16). Citos de Pinealo na 
glândula pineal secretam melatonina. A Figura 1 ilustra a 
secreção de melatonina e a via de sinalização através dos 
receptores de melatonina na manutenção do ritmo 
circadiano dentro da célula. A glândula pineal é ativada ou 
desativada pela exposição à luz nos olhos. Durante o dia, 
a produção de melatonina é inibida, enquanto à noite é 
estimulada. Quando a melatonina se liga aos receptores de 
melatonina, ela ativa as proteínas Gi e Gq que, por sua 
vez, inibem a via da adenilato ciclase/cAMP e ativam a via 
da fosfolipase C/IP3, respectivamente. Devido à atividade 
de fosforilação das proteínas quinases, CREB e MSK1 
regulam a expressão dos genes Clock e, assim, mantêm o 
ritmo circadiano.
nas regiões distais da pele em pessoas com ritmo 
circadiano interrompido, bem como em indivíduos saudáveis, 
desde crianças pequenas até idosos. (17); estabilizar os 
ciclos sono-vigília (18). Amelatonina estimula diversas 
enzimas antioxidantes (19) e atua no metabolismo ósseo 
(20). O hormônio exerce seus efeitos tanto pela ativação de 
seus receptores (21), quanto pelos níveis circulantes do 
hormônio ou de forma mais autócrina/parácrina próximo 
aos tecidos-alvo (22,23). Além disso, a melatonina provoca 
vasoconstrição através do MT1 e vasodilatação através 
dos receptores MT2 (24). Reduz a secreção de cortisol (25) 
no córtex adrenal, semelhante à ação compartilhada com a 
insulina (23). Além disso, os adipócitos humanos, um 
importante tecido-alvo para a insulina, expressam MT2 e 
demonstraram reduzir a expressão do transportador de 
glicose dependente de insulina, Glut4, após estimulação 
com melatonina (26). Também estimula a captação de 
glicose nas células musculares pela fosforilação do 
substrato-1 do receptor de insulina (IRS-1) por meio da 
sinalização MT2 (27). Hepatócitos expressam receptores 
MT2 e injeções de melatonina elevaram a liberação de glicose do fígado em camundongos (28).
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Melatonina e diabetes tipo 2
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A melatonina influencia a exocitose da insulina pelas células ÿ, 
conforme concluído a partir de experimentos via guanosina-5'-
trifosfato (GTP) análoga não hidrolisada guanosina 5'-O-(3-
tiotrisfosfato) e o antagonista da melatonina luzindole (33), ambos 
os quais inibem a ação da melatonina na secreção de insulina de 
recém-nascidos
secreção de insulina estimulada, que são mediadas por receptores 
MT1 acoplados à proteína Gi.
A melatonina ativa o receptor MT2 que inibe o segundo 
mensageiro cGMP e suprime a secreção de insulina pelas células 
ÿ pancreáticas (49,50). A melatonina afeta negativamente a 
guanilato ciclase (sGC) solúvel induzida por NO através dos 
receptores MT2. Ativa a proteína quinase G (PKG) dependente de 
GMP cíclico (cGMP). O PKG ativado pode fosforilar e potencializar 
diretamente
RT-PCR em tempo real (39,40). Os resultados estabeleceram o 
papel de um marcapasso circadiano no pâncreas de rato e a 
existência de um oscilador circadiano dentro das ilhotas. Além do 
SCN, as atividades do relógio foram identificadas em vários tecidos 
periféricos, incluindo o fígado, tecido adiposo branco e pâncreas 
que controlam os processos metabólicos (41,42).
ilhotas de ratos. A existência do receptor MT2 na célula ÿ 
pancreática é conseguida pela aplicação de melatonina como 
ilhotas isoladas de ratos tem efeitos de mudança de fase no ritmo 
da insulina (34). Além disso, estudos moleculares e 
imunocitoquímicos confirmaram a presença dos receptores de 
melatonina MT1 e MT2 nas ilhotas de Langerhans e também no 
tecido pancreático humano (35).
A melatonina exerce seu efeito através dos receptores de 
melatonina de diferentes tecidos periféricos, mantendo assim os 
ritmos circadianos. Assim como outras funções fisiológicas, o 
metabolismo da glicose é regulado pelo sistema circadiano (43,44). 
Em um experimento, camundongos mutantes Clock mostraram 
falta de ritmicidade na ação da insulina, uma condição que foi 
reversível uma vez que a proteína clock foi reintroduzida (43). A 
remoção do relógio pancreático e Bmal1 em camundongos resultou 
em defeitos funcionais na secreção de sulina e diminuição do 
tamanho e sobrevivência das ilhotas, significando um papel 
fundamental dos relógios periféricos na regulação da homeostase 
da glicose (45). Desta forma, a melatonina pode influenciar 
diretamente a maquinaria do relógio no pâncreas ou indiretamente 
através do SCN.
A desregulação do sistema circadiano está associada à ocorrência 
de síndrome metabólica, incluindo diabetes e obesidade (36). Os 
fatores de transcrição que mantêm as funções rítmicas consistem 
nos reguladores do relógio, incluindo o regulador do relógio 
circadiano (Clock) e o receptor de hidrocarboneto arílico nuclear 
translocator-like (Arntl, também conhecido como Bmal1) que 
heterodimeriza e ativa a transcrição de genes alvo, incluindo o 
período (Per1 , 2 e 3) e Criptocromo (Cry 1 e 2) (37). As oscilações 
circadianas pancreáticas da insulina foram analisadas alterando a 
expressão dos genes do relógio no nível transcricional (38). Dbp e 
Rev-erbÿ foram examinados por
Os receptores de melatonina pertencem a uma família de 
receptores referidos como receptores acoplados à proteína G (GPCR) (29).
A melatonina medeia os ritmos circadianos e outras funções 
fisiológicas por meio de receptores de membrana na superfície 
celular. A melatonina é considerada uma substância permeável à 
membrana devido à sua estrutura química, de modo que possui 
efeitos independentes e dependentes do receptor. Todas as suas 
ações e efeitos celulares são provavelmente transmitidos por meio 
de duas isoformas GPCR conhecidas, denominadas MT1 e MT2, 
anteriormente conhecidas como Mel1a e Mel1b (30,31). Os dois 
receptores exibem um alto grau de homologia (31). Existem 
principalmente dois tipos de receptores de melatonina encontrados 
em humanos, o receptor de melatonina 1 (MT1; MTNR1A) e o 
receptor de melatonina 2 (MT2; MTNR1B), um terceiro receptor de 
melatonina que supostamente existe e foi identificado que pertence 
à família das quinonas redutases (32).
Os níveis de insulina e cAMP foram estimulados por for skolin, 
ativador da adenilil ciclase (48). Anteriormente, descobriu-se que 
os antagonistas do receptor, como o luzindol, revertiam 
completamente os efeitos de diminuição do AMPc e da insulina da 
melatonina (33). A toxina pertussis inibidora da proteína Giÿ (PTX) 
aboliu o efeito da melatonin também nos níveis de cAMP e insulina 
(48).
Estes resultados confirmaram que a melatonina inibe o cAMP
393
CLASSIFICAÇÃO
SINALIZAÇÃO DA MELATONINA NAS CÉLULAS ÿ 
PANCREÁTICAS As vias de transdução de sinal intracelular da 
célula ÿ pancreática influenciadas pela melatonina via receptores 
de membrana MT1 e MT2 incluem as vias de sinalização de 
cAMP, cGMP e IP3 são mostradas na figura 2. Devido à 
melatonina há redução na produção de cAMP em ilhotas 
pancreáticas e na linhagem de células ÿ de insulinoma de rato 
INS1, bem como na secreção de insulina estimulada por 
forscolina de ilhotas pancreáticas isoladas de ratos neonatos (33,46,47).
RECEPTORES DE MELATONINA E SEUS
MELATONINA E RITMO CIRCADIANO
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Melatonina e diabetes tipo 2
B
C
Figura 2. Diagrama hipotético para o efeito da melatonina nas células ÿ pancreáticas através de diferentes vias de sinalização; (A) via adenililciclase/cAMP, (B) via 
cGMP, (C) via fosfolipase C/IP3 .
A
No experimento envolvendo a linha celular INS1, a melatonina 
estimulou a liberação de IP3 de maneira dependente da dose, ao 
mesmo tempo em que o antagonista do receptor de melatonina
nist luzindol foi capaz de inibir absolutamente tais efeitos de 
liberação de IP3 da melatonina,significando, portanto, o papel 
dos receptores de melatonina (51). Além disso, a melatonina 
induziu a liberação de IP3 que permite que o Ca2+ flua para dentro 
da célula a partir dos estoques intracelulares (51), um mecanismo 
comum que desencadeia a secreção de insulina pelas células ÿ 
pancreáticas. Alternativamente, a via de sinalização dependente 
do receptor MT2 da melatonina estimula a fosfolipase C via 
proteínas Gq, elevando acentuadamente o trifosfato de inositol 
(IP3 )/Ca2+ dos estoques intracelulares (52-54). O coproduto da 
atividade da fosfolipase C (PLC), diacil glicerol (DAG), pode levar 
à ativação modulada por MAPK p38 da proteína quinase D (PKD), 
proteína quinase C (PKC) e aumento da fusão das vesículas 
(Figura 2C).
ativa parcialmente CREB e/ou C/EBP (CCAAT aumenta a 
proteína de ligação. O receptor MT2 também afeta o segundo 
mensageiro cAMP de maneira inibitória. Assim, ambas as vias 
cAMP e cGMP podem ter influência mediada por receptor em 
CREs. Via PKG, cGMP provavelmente modula os genes do relógio 
circadiano pancreático (por exemplo, nos genes heterodiméricos, 
ativando bmal1/clock e antagonistas, inibindo cry/ per1 ) leva à 
mudança de fase/reinicialização dos ritmos de secreção. A 
cascata de sinalização de cGMP também tem como alvo os 
nucleotídeos cíclicos (CNG) e fosfodiesterases específicas de 
cGMP (Figuras 2A e 2B).
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Melatonina e diabetes tipo 2
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alimentos induzem a secreção de insulina, a quantidade de 
insulina no plasma segue o ritmo diário na alimentação e pode 
apresentar um ritmo diário também. Em contraste, descobriu-se 
que as células das ilhotas pancreáticas de camundongos e 
humanos também possuem atividade circadiana (34,67,68). 
Este conceito enfatiza a presença de uma regulação circadiana 
sobre a função pancreática. A análise da melatonina nas ilhotas 
pancreáticas por imunoprecipitação e imunoblotting mostrou 
que a melatonina regula o crescimento e a diferenciação das 
células pancreáticas estimulando o receptor do fator de 
crescimento da insulina (IGF-R) e a fosforilação da tirosina do 
receptor da insulina (IR) (69). Ativa duas vias de sinalização 
intracelular: PI3K/AKT (envolvida no metabolismo celular) e 
MEK/ERKs (envolvida na proliferação, crescimento e 
diferenciação celular) (69).
O efeito da melatonina é exercido pelos dois receptores 
acoplados à proteína G, o receptor de melatonina tipo 1A e o 
receptor de melatonina tipo 1B. Verificou-se que os dois 
receptores distintos são expressos em ilhotas pancreáticas 
humanas (23,64). Recentes estudos de associação do genoma 
(GWAS) identificaram que variantes genéticas comuns dentro 
do MTNR1B foram associadas a níveis mais altos de glicose em 
jejum ou ao aumento do risco de diabetes tipo 2 (11,61). As 
duas variantes genéticas comuns: rs1387153
A reação em cadeia da polimerase com transcrição reversa 
estabeleceu que a deficiência do receptor de melatonina tem 
um efeito nos níveis de transcrição dos hormônios das ilhotas 
pancreáticas, além dos transportadores de glicose pancreática 
e hepática (Glut1 e 2) (58). Em um grupo de pacientes 
diabéticos tipo 2, quando a melatonina e o acetato de zinco 
suplementados com e sem metformina melhoraram o controle 
glicêmico através da diminuição da FPG (glicose plasmática em 
jejum), mas o mecanismo não está relacionado ao aumento da secreção de insulina
Vários estudos demonstraram que a melatonina pode influenciar 
a secreção de insulina e a homeostase da glicose. Uma baixa 
quantidade de melatonina circulante ocorre em pacientes com 
diabetes tipo 2 (11), ao mesmo tempo em que foi observada 
uma expressão de mRNA aumentada do receptor de membrana 
de melatonina (55). Além disso, polimorfismos no gene do 
receptor de melatonina foram associados ao nível de glicose no 
sangue em jejum e à suscetibilidade à ocorrência de diabetes 
tipo 2 (56). Esses resultados clínicos indicam que a melatonina 
melhora o controle glicêmico no sangue e a insuficiência de 
melatonina pode estar associada ao desenvolvimento de 
diabetes tipo 2. O estudo que investiga os efeitos da melatonina 
na homeostase da glicose em ratos Zucker diabéticos gordurosos 
(ZDF) machos jovens, um modelo experimental de síndrome 
metabólica e diabetes tipo 2, mostra que a administração oral 
de melatonina exerce efeito anti-hiperglicêmico em ratos jovens 
ZDF como insulina sensibilizador e pela melhora na função das 
células ÿ (57).
Verificou-se que tecidos e ilhotas pancreáticas humanas e de 
roedores e linhas celulares de roedores expressam os receptores 
MT1 e MT2 (10,35,53,55,61-65). A ocorrência de receptores de 
melatonina nas ilhotas pancreáticas sugere que sua ativação 
pela melatonina pode influenciar diretamente a produção de 
insulina ou glucagon e fornece uma base bioquímica para 
explicar como a diminuição dos níveis de melatonina em 
pacientes diabéticos pode afetar a função do pâncreas (6,66). A 
base para a homeostase da glicose é a secreção de insulina e 
glucagon pelas células das ilhotas pancreáticas. O alto nível 
de glicose observado no início da fase ativa mostra variação 
circadiana na concentração de glicose plasmática. Desde a 
ingestão de
Existe a perspectiva de que possa haver uma associação 
entre melatonina e diabetes tipo 2 com base nos achados de 
que a secreção de insulina é inversamente proporcional à 
concentração plasmática de melatonina (72). A mela tonina 
inibe a liberação de insulina mediada pela glicose das células 
pancreáticas, enfatizando sua atividade na função da insulina 
(72). A supressão da secreção de melatonina pela exposição 
noturna à luz pode ser um fator crítico para o desenvolvimento 
de diabetes tipo 2 (44). Além disso, os receptores MT1 estão 
envolvidos na modulação da homeostase da glicose em 
camundongos e podem estimular a insulina para induzir a 
captação de glicose (73). Portanto, a literatura disponível propôs 
que a presença de melatonina tem efeito direto ou direto na 
secreção de insulina in vivo e in vitro, e os níveis noturnos de 
melatonina estão associados às concentrações noturnas de 
insulina em pacientes com diabetes.
Além disso, a diminuição nos níveis de melatonina aumentou a 
secreção de insulina em ratos durante o dia, enquanto à noite, 
baixos níveis de insulina juntamente com altos níveis de glicose 
são medidos quando os níveis de melatonina são elevados 
(70,71).
ção (59). As implicações clínicas da melatonina foram 
apresentadas pelos dados obtidos de uma população selecionada 
de mulheres na pós-menopausa, pois a administração de 
melatonina reduziu a tolerância à glicose e a sensibilidade à insulina (60).
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POLIMORFISMO DO RECEPTOR DE MELATONINA
HOMEOSTASE DE MELATONINA E GLICOSE
SECREÇÃO DE MELATONINA E INSULINA
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Melatonina e diabetes tipo 2
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Uma metanálise revelou que o rs10830963 está fortemente 
associado aos níveis de glicose em jejum e moderadamente 
associado a um risco aumentado de desenvolver diabetes (12). O 
alelo de risco também foi relacionado ao comprometimento da 
secreção precoce de insulina e à disfunção das células beta, que 
pode representar o patomecanismo para o aumento do risco de 
diabetes tipo 2 pelo alelo de risco rs10830963 (11,74). 
Recentemente, as associações de rs10830963 com glicemia de 
jejum elevada e risco de diabetes tipo 2 foram relatadas em 
adultos asiáticos, incluindo populações chinesas (75-80), 
japonesas e do Sri Lanka (81). Nas mulheres grávidas chinesas, 
a variante MTNR1B rs10830963, rs1387153, rs2166706 e 
rs1447352 mostrou estar associada à tolerância à glicose 
gestacional, de modo que o MTNR1B provavelmente está 
envolvido na regulação da homeostase da glicose durante a 
gravidez (82).
todos significativamente associados com maiores concentrações 
de glicose em jejum no sangue e diminuição da secreção de 
insulina em coortes alemãs (86).
A expressão do receptor MT2 nas células ÿ implica que a 
variante do gene MTNR1B pode afetar a detecção de glicose 
pancreática e a secreção de insulina e, portanto, a hiperglicemia 
(61). Um estudo sugeriu que o IGR (regulação prejudicada da 
glicose) pode ter antecedentes semelhantes de variações 
genéticas suscetíveis, bem como indicou um risco significativamente 
aumentado de polimorfismo MTNR1B rs10830963 para IGF 
(glicose em jejum prejudicada), mas não para IGT (tolerância 
prejudicada à glicose) quando estratificado pelo resultado IGR 
(83). Outro estudo em uma coorte tcheca de mulheres confirma 
que o alelo G de
O sistema circadiano pode ser um alvo tratável para diminuir a 
prevalência de hiperglicemia e resistência à insulina. A perda do 
controle glicêmico e os aumentos substanciais da glicemia de 
jejum são complicações decorrentes do diabetes tipo 2 e 
normalmente resultam da perda progressiva da função das 
células beta pancreáticas e do declínio da insulina. Diferentes 
estudos em animais sugerem que a suplementação de melatonina 
pode ter efeitos benéficos na homeostase da glicose e na 
regulação do peso corporal sob certas condições.
e rs10830963 estão localizados próximos ao gene MTNR1B que 
codifica o receptor MT2 da melatonina. A variante com o sinal de 
associação mais forte foi o polimorfismo de nucleotídeo único 
(SNP) rs10830963 (74).
Assim, o declínio dos níveis de melatonina durante a exposição à 
luz durante a noite e o envelhecimento podem levar à ocorrência 
ou desenvolvimento de diabetes tipo 2.
Mudanças significativas na atividade comportamental em ratos 
de controle foram observadas na reversão das condições de LD 
(claro/escuro), enquanto nenhuma mudança foi observada em 
ratos com diabetes (97). Houve variações maiores nos níveis de 
glicose no sangue de ratos, sugerindo que as mudanças no 
comportamento e nos níveis de insulina são devidas ao 
desalinhamento do funcionamento do relógio como resultado das alterações de LD (97).
Em pacientes diabéticos, uma redução nos níveis de melatonina 
e uma inter-relação funcional entre melatonina
Além disso, um alelo polimórfico foi identificado em CRY2 
associado ao diabetes tipo 2 (85). Um grupo de pesquisadores 
relatou que os polimorfismos de nucleotídeo único associados ao 
MTNR1B rs10830962, rs4753426 e o rs10830963 mencionado 
acima foram
e insulina foi observada. Com base nisso, a melatonina talvez 
esteja envolvida na gênese do diabetes (6). Em humanos, a 
administração de melatonina reduziu a tolerância à glicose 
principalmente pela diminuição da liberação de insulina no período 
da manhã, enquanto o declínio na sensibilidade à insulina foi 
observado à noite (87). Além disso, vários estudos estabeleceram 
uma correlação entre distúrbios do sono e um maior risco de 
diminuição da tolerância à glicose e diabetes tipo 2 (88-90). A 
existência de uma associação entre a glicose e o mecanismo de 
manutenção do tempo foi comprovada pela alteração da expressão 
rítmica de 24 h dos genes do relógio como resultado da ingestão 
de dieta rica em gordura em ratos (91). Estudos de associação 
em todo o genoma propuseram que variações alélicas do receptor 
de melatonina MT2 afetam características glicêmicas, como níveis 
elevados de glicose em jejum no plasma, secreção de insulina 
prejudicada e risco de diabetes tipo 2 (11,92,93). Tanto a 
melatonina quanto a insulina exibem um ritmo circadiano, mas há 
uma correlação negativa entre a melatonina e a insulina, ou seja, 
os níveis de insulina se alteram de maneira inversa à melatonina 
(94). A diminuição do nível de melatonina de maneira irregular 
tem sido relacionada com diabetes (6,55), o que sugere que o 
sinal de melatonina é crítico para a regulação da glicose no 
sangue e manutenção da homeostase (95). Em pacientes com 
diabetes tipo 2, a gliconeogênese e a produção endógena de 
glicose exibem um ritmo circadiano que impulsiona a glicemia 
elevada em jejum e não existe em humanos saudáveis (96).
O rs10830963 no gene MTNR1B está associado a um risco 
aumentado de desenvolver DMG ( diabetes mellitus gestacional) 
e, em indivíduos normoglicêmicos não diabéticos, com níveis de 
FPG (glicose plasmática em jejum) e processamento de glicose 
durante o teste oral de tolerância à glicose (84).
CONCLUSÃO
MELATONINA E DIABETES
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circunstâncias, o que deve encorajar ensaios clínicos em 
humanos para avaliar o potencial terapêutico desse hormônio 
no diabetes. O diabetes é uma doença prevalente em 
adultos de meia-idade e idosos e a manutenção de níveis 
ótimos de açúcar no sangue em pacientes com diabetes é 
um problema clínico importante. A presente evidência de 
que a melatonina induz a secreção de insulina pela via de 
sinalização IP3 e pode melhorar a função das células ÿ, 
portanto, a suplementação de melatonina pode ter efeitos 
benéficos na homeostase da glicose. Seria um avanço na 
atual estratégia terapêutica para superar os efeitos do 
diabetes, atualmente prescritos para o sono e o ritmo circadiano.
REFERÊNCIAS
14. Simonneaux V, Ribelayga C. Geração da mensagem endócrina de melatonina 
em mamíferos: uma revisão da regulação complexa da síntese de melatonina 
por norepinefrina, peptídeos e outros transmissores pineais. Pharmacol Rev. 
2003;55(2):325-95.
Res. 2008;44(1):26-40.
5. Stefulj J, Hörtner M, Ghosh M, Schauenstein K, Rinner I, Wölfler A, et al. 
Expressão gênica das enzimas-chave da síntese de melatonina em tecidos 
extrapineais do rato. J Pineal Res. 2001;30(4):243-7.
drome em um homem com visão: estudos de ritmo circadiano e eficácia do 
tratamento com melatonina. Dormir. 1996;19(7):544-53.
Medicina do Sono. 2009;10:S3-6.
31. Reppert SM, Godson C, Mahle CD,Weaver DR, Slaugenhaupt SA, Gusella JF. 
Caracterização molecular de um segundo re de melatonina
34. Peschke E, Peschke D. Evidência de um ritmo circadiano de liberação de 
insulina de ilhotas pancreáticas perfundidas de ratos. Diabetologia. 
1998;41(9):1085-92.
1. Bergenstal R, Kendall D, Franz M, Rubenstein A. Manejo do diabetes tipo 2: uma 
abordagem sistemática para atender aos padrões de atendimento. II: Agentes 
orais, insulina e manejo de complicações. Endocrinology 4th ed Filadélfia, 
Pa: WB Saunders Co. 2001. 822 p.
17. Kräuchi K, Cajochen C, Wirz-Justice A. Uma relação entre perda de calor e 
sonolência: efeitos da mudança postural e administração de melato nin. J 
Appl Physiol (1985). 1997;83(1):134-9.
27. Ha E, Yim SV, Chung JH, Yoon KS, Kang I, Cho YH, et al. Melatonin estimula 
o transporte de glicose via substrato-1 do receptor de insulina / via 
fosfatidilinositol 3-quinase em células musculares esqueléticas murinas 
C2C12. J Pineal Res. 2006;41(1):67-72.
16. Axelrod J, Weissbach H. O-metilação enzimática de N-acetilse rotonina em 
melatonina. Ciência. 1960;131(3409):1312.
29. von Gall C, Stehle JH, Weaver DR. Receptores de melatonina em mamíferos: 
biologia molecular e transdução de sinal. Res. de Tecidos Celulares. 
2002;309(1):151-62.
13. Rönn T, Wen J, Yang Z, Lu B, Du Y, Groop L, et al. Uma variante comum em 
MTNR1B, que codifica o receptor de melatonina 1B, está associada
23. Peschke E. Melatonina, pâncreas endócrino e diabetes. J Pineal
26. Brydon L, Petit L, Delagrange P, Strosberg AD, Jockers R. Expressão funcional 
dos receptores de melatonina MT2 (Mel1b) em adipócitos PAZ6 humanos. 
Endocrinologia. 2001;142(10):4264-71.
Neurosinais. 2001;10(6):367-79.
11. Prokopenko I, Langenberg C, Florez JC, Saxena R, Soranzo N, Thorleifsson G, 
et al. Variantes em MTNR1B influenciam os níveis de glicose em jejum. Nat 
Genet. 2008;41(1):77-81. receptores nin em mamíferos. Endócrino. 2005;27(2):101-10.
24. Masana MI, Doolen S, Ersahin C, Al-Ghoul WM, Duckles SP, Dubo covich ML, 
et al. Os receptores de melatonina MT2 estão presentes e funcionam na 
artéria caudal do rato. J Pharmacol Exp Ther. 2002;302(3):1295-302.
15. Arendt J. Melatonina e a glândula pineal dos mamíferos: Springer;
21. Boutin JA, Audinot V, Ferry G, Delagrange P. Ferramentas moleculares para 
estudar as vias e ações da melatonina. Trends Pharmacol Sci. 2005;26(8):412-9.
Proc Natl Acad Sci US A. 2009;106(11):4453-8.
7. Nishida S, Segawa T, Murai I, Nakagawa S. A administração de melatonina a 
longo prazo reduz a hiperinsulinemia e melhora as composições alteradas 
de ácidos graxos em ratos diabéticos tipo 2 por meio da restauração da 
atividade da delta-5 dessaturase. J Pineal Res. 2002;32(1):26-33.
9. Bouatia-Naji N, Bonnefond A, Cavalcanti-Proença C, Sparsø T, Holmkvist J, 
Marchand M, et al. Uma variante próxima ao MTNR1B também está 
associada ao aumento dos níveis de glicose plasmática em jejum e ao risco 
de diabetes tipo 2. Nat Genet. 2008;41(1):89-94.
10. Lyssenko V, Nagorny CL, Erdos MR, Wierup N, Jonsson A, Spégel P, et al. 
Variante comum em MTNR1B associada a risco aumentado de diabetes tipo 
2 e secreção precoce de insulina prejudicada. Nat Genet. 2008;41(1):82-8.
19. Reiter RJ, Tan Dx, Osuna C, Gitto E. Ações da melatonina na redução do 
estresse oxidativo. J Biomed Sci. 2000;7(6):444-58.
3. Scheer FA, Hilton MF, Mantzoros CS, Shea SA. Consequências metabólicas e 
cardiovasculares adversas do desalinhamento circadiano.
6. Peschke E, Frese T, Chankiewitz E, Peschke D, Preiss U, Schneyer U, et al. 
Ratos diabéticos Goto Kakizaki, bem como pacientes diabéticos tipo 2, 
mostram uma diminuição do nível sérico diurno de melatonina e um aumento 
do status do receptor de melatonina pancreática. J Pineal Res. 
2006;40(2):135-43.
receptor expresso na retina e no cérebro humano: o receptor de melatonina 
Mel1b. Proc Natl Acad Sci US A. 1995;92(19):8734-8.
com diabetes tipo 2 e glicemia de jejum em indivíduos chineses Han. 
Diabetologia. 2009;52(5):830-3.
2. Bixler E. Sono e sociedade: uma perspectiva epidemiológica.
18. McArthur AJ, Lewy AJ, Sack RL. Sincronização sono-vigília não 24 horas
4. Reiter RJ. Melatonina pineal: biologia celular de sua síntese e de suas interações 
fisiológicas. Endocr Rev. 1991;12(2):151-80.
30. Reppert SM, Weaver DR, Ebisawa T. Clonagem e caracterização de um 
receptor de melatonina de mamífero que medeia respostas reprodutivas e 
circadianas. Neurônio. 1994;13(5):1177-85.
33. Peschke E, Fauteck JD, Mußhoff U, Schmidt F, Beckmann A, Pe schke D. A 
evidência de um receptor de melatonina dentro do pâncreas é deixada em 
ratos neonatos: investigações funcionais, autorradiográficas e moleculares. J 
Pineal Res. 2000;28(3):156-64.
28. Poon A, Choy E, Pang S. Modulação da glicose no sangue por melatonina: 
uma ação direta nos receptores de melatonina em hepatócitos de camundongos.
1995.
22. Kvetnoy I, Sandvik A, Waldum H. O sistema neuroendócrino difuso e melatonina 
extrapineal. J Mol Endocrinol. 1997;18(1):1-3.
8. Staiger H, Machicao F, Schäfer SA, Kirchhoff K, Kantartzis K, Guthoff M, et al. 
Polimorfismos dentro do novo locus de risco de diabetes tipo 2 MTNR1B 
determinam a função das células ÿ. PLoS One. 2008;3(12):e3962.
25. Weitzman ED, Fukushima D, Nogeire C, Roffwarg H, Gallagher T, Hellman L. 
Padrão de vinte e quatro horas da secreção episódica de cortisol em 
indivíduos normais. J Clin Endocrinol Metab. 1971;33(1):14-22.
32. Dubocovich ML, Markowska M. Functional MT1 e MT2 melato
12. Sparsø T, Bonnefond A, Andersson E, Bouatia-Naji N, Holmkvist J, Wegner L, 
et al. G-alelo de Intronic rs10830963 em MTNR1B confere maior risco de 
glicemia de jejum prejudicada e diabetes tipo 2 por meio de estudos de 
liberação de insulina estimulada por glicose prejudicada envolvendo 19.605 
europeus. Diabetes. 2009;58(6):1450-6.
20. Suzuki N, Somei M, Seki A, Reiter RJ, Hattori A. Novos derivados de bromomel 
atonina como drogas potencialmente eficazes para tratar doenças ósseas. J 
Pineal Res. 2008;45(3):229-34.
Copyright© AE&M todos os direitos reservados.
397
Melatonina e diabetes tipo 2
Arch Endocrinol Metab. 2015;59/5
Machine Translated by Google
Copyright© AE&M todos os direitos reservados.
Arch Endocrinol Metab. 2015;59/5
Melatonina e diabetes tipo 2
398
35. Muhlbauer E, Peschke E. Evidência para a expressão de ambos os receptores 
MT1 e MT2-melatonina, no pâncreas de rato, ilhotas e células beta. J 
Pineal Res. 2007;42(1):105-6.
68. Allaman-Pillet N, Roduit R, Oberson A, Abdelli S, Ruiz J, Beckmann JS, et 
al. Regulação circadiana de genes de ilhotas envolvidos na produção e 
secreção de insulina. Mol Cell Endocrinol. 2004;226(1-2):59-66.
48. Peschke E, Muhlbauer E, Musshoff U, Csernus VJ, Chankiewitz E, Peschke 
D. Influência mediada pelo receptor (MT(1)) da melatonina na concentração 
de cAMP e secreção de insulina de células de insulinoma de rato
51. Bach AG, Wolgast S, Muhlbauer E, Peschke E. A melatoninaestimula a 
liberação de inositol-1,4,5-trifosfato e Ca2+ do INS1 em células de 
sulinoma. J Pineal Res. 2005;39(3):316-23.
50. Stumpf I, Bazwinsky I, Peschke E. Modulação da via de sinalização cGMP 
pela melatonina em células beta pancreáticas. J Pineal Res. 2009;46(2):140-7.
59. Hussain SA, Khadim HM, Khalaf BH, Ismail SH, Hussein KI, Sahib AS. 
Efeitos da melatonina e zinco no controle glicêmico em pacientes diabéticos 
tipo 2 mal controlados com metformina. Saudi Med J. 2006;27(10):1483-8.
42. Baixo J, Takahashi JS. Integração circadiana do metabolismo e
67. Delattre E, Cipolla-Neto J, Boschero AC. Variações diurnas na secreção de 
sulina e permeabilidade ao K+ em ilhotas isoladas de ratos. Clin Exp 
Pharmacol Physiol. 1999;26(7):505-10.
54. Godson C, Reppert SM. O receptor de melatonina Mel1a é acoplado a vias 
paralelas de transdução de sinal. Endocrinologia. 1997;138(1):397-404.
70. Bizot-Espiard JG, Double A, Guardiola-Lemaitre B, Delagrange P, Ktorza A, 
Penicaud L. Ritmos diurnos na glicose plasmática, insulina, hormônio do 
crescimento e níveis de melatonina em ratos em jejum e hiperglicêmicos. 
Diabetes Metab. 1998;24(3):235-40.
64. Ramracheya RD, Muller DS, Squires PE, Brereton H, Sugden D, Huang GC, 
et al. Função e expressão de receptores de melatonina em ilhotas 
pancreáticas humanas. J Pineal Res. 2008;44(3):273-9.
A melatonina melhora a homeostase da glicose em jovens ratos gordurosos 
diabéticos Zucker. J Pineal Res. 2012;52(2):203-10.
66. O'Brien IA, Lewin IG, O'Hare JP, Arendt J, Corrall RJ. Ritmo circadiano 
anormal da melatonina na neuropatia autonômica diabética.
41. Yoshino J, Imai S. Um relógio marca as células beta pancreáticas. Tabolismo 
celular. 2010;12(2):107-8.
38. Mühlbauer E, Wolgast S, Finckh U, Peschke D, Peschke E. Indicação de 
oscilações circadianas no pâncreas de rato. Cartas da FEBS. 
2004;564(1):91-6.
44. Fonken LK, Nelson RJ. Os efeitos da luz à noite nos relógios circadianos e 
no metabolismo. Endocr Rev. 2014;35(4):648-70.
INS-1. J Pineal Res. 2002;33(2):63-71.
53. Peschke E, Bach AG, Muhlbauer E. Vias de sinalização paralelas da 
melatonina na célula beta pancreática. J Pineal Res. 2006;40(2):184-91.
73. Contreras-Alcantara S, Baba K, Tosini G. A remoção do receptor de 
melatonina tipo 1 induz resistência à insulina no camundongo. Obesidade 
(Primavera de Prata). 2010;18(9):1861-3.
61. Bouatia-Naji N, Bonnefond A, Cavalcanti-Proença C, Sparso T, Holmkvist J, 
Marchand M, et al. Uma variante próxima ao MTNR1B também está 
associada ao aumento dos níveis de glicose plasmática em jejum e ao risco 
de diabetes tipo 2. Nat Genet. 2009;41(1):89-94.
36. Pulimeno P, Mannic T, Sage D, Giovannoni L, Salmon P, Lemeille S, et al. 
Osciladores circadianos autônomos e autossustentáveis exibidos em 
células de ilhotas humanas. Diabetologia. 2013;56(3):497-507.
43. Shi SQ, Ansari TS, McGuinness OP, Wasserman DH, Johnson CH.
47. Kemp DM, Ubeda M, Habener JF. Identificação e caracterização funcional 
de receptores de melatonina Mel 1a em células beta pancreáticas: papel 
potencial na função celular mediada por incretina por sensibilização da 
sinalização de cAMP. Mol Cell Endocrinol. 2002;191(2):157-66.
52. Brydon L, Roka F, Petit L, de Coppet P, Tissot M, Barrett P, et al.
74. Lyssenko V, Nagorny CL, Erdos MR, Wierup N, Jonsson A, Spegel P, et al. 
Variante comum em MTNR1B associada a risco aumentado de diabetes 
tipo 2 e secreção precoce de insulina prejudicada. Nat Genet. 
2009;41(1):82-8.
Clin Endocrinol (Oxf). 1986;24(4):359-64.
58. Bazwinsky-Wutschke I, Bieseke L, Muhlbauer E, Peschke E. Influência da 
sinalização do receptor de melatonina nos parâmetros envolvidos na 
regulação da glicose no sangue. J Pineal Res. 2014;56(1):82-96.
60. Cagnacci A, Arangino S, Renzi A, Paoletti AM, Melis GB, Cagnacci P, et al. 
Influência da administração de melatonina na tolerância à glicose e 
sensibilidade à insulina de mulheres na pós-menopausa. Clin En docrinol 
(Oxf). 2001;54(3):339-46.
56. Sakotnik A, Liebmann PM, Stoschitzky K, Lercher P, Schauenstein K, Klein 
W, et al. Diminuição da síntese de melatonina em pacientes com doença 
arterial coronariana. Eur Heart J. 1999;20(18):1314-7.
65. Nagorny CL, Sathanoori R, Voss U, Mulder H, Wierup N. Distribuição de 
receptores de melatonina em ilhotas pancreáticas murinas. J Pineal Res. 
2011;50(4):412-7.
49. Stumpf I, Muhlbauer E, Peschke E. Envolvimento da via cGMP na mediação 
do efeito inibitório da insulina da melatonina nas células beta pancreáticas. 
J Pineal Res. 2008;45(3):318-27.
46. Peschke E, Mühlbauer E, Mußhoff U, Csernus VJ, Chankiewitz E, Peschke 
D. Receptor (MT1) influência mediada da melatonina na concentração de 
cAMP e secreção de insulina de células de insulinoma de rato INS-1. J 
Pineal Res. 2002;33(2):63-71.
57. Agil A, Rosado I, Ruiz R, Figueroa A, Zen N, Fernandez-Vazquez G.
63. Kemp DM, Ubeda M, Habener JF. Identificação e caracterização funcional 
de receptores de melatonina Mel 1a em células beta pancreáticas: papel 
potencial na função celular mediada por incretina por sensibilização da 
sinalização de cAMP. Mol Cell Endocrinol. 2002;191(2):157-66.
J Pineal Res. 2008;44(1):88-94.
72. Peschke E, Bahr I, Muhlbauer E. Melatonina e Ilhotas Pancreáticas: Inter-
relações entre Melatonina, Insulina e Glucagon. Int J Mol Sci. 
2013;14(4):6981-7015.
Sinalização dupla de receptores de melatonina Mel1a humanos via 
proteínas G(i2), G(i3) e G(q/11). Mol Endocrinol. 1999;13(12):2025-38.
71. la Fleur SE, Kalsbeek A, Wortel J, van der Vliet J, Buijs RM. Papel da pineal 
e da melatonina na homeostase da glicose: a pinealectomia aumenta as 
concentrações noturnas de glicose. J Neuroendo crinol. 2001;13(12):1025-32.
62. Bahr I, Muhlbauer E, Schucht H, Peschke E. A melatonina estimula a 
secreção de glucagon in vitro e in vivo. J Pineal Res. 2011;50(3):336-44.
39. Lopez-Molina L, Conquet F, Dubois-Dauphin M, Schibler U. O gene DBP é 
expresso de acordo com um ritmo circadiano no núcleo supraquiasmático 
e influencia o comportamento circadiano. EMBO J. 1997;16(22):6762-71.
45. Marcheva B, Ramsey KM, Buhr ED, Kobayashi Y, Su H, Ko CH, et al. A 
interrupção dos componentes do relógio CLOCK e BMAL1 leva a 
hipoinsulinemia e diabetes. Natureza. 2010;466(7306):627-31.
69. Picinato MC, Hirata AE, Cipolla-Neto J, Curi R, Carvalho CR, Anhe GF, et al. 
Ativação das vias de sinalização de insulina e IGF-1 pela melatonina 
através do receptor MT1 em ilhotas pancreáticas isoladas de ratos.
55. Peschke E, Stumpf I, Bazwinsky I, Litvak L, Dralle H, Muhlbauer E. Melatonina 
e diabetes tipo 2 - uma possível ligação? J Pineal Res. 2007;42(4):350-8.
energética. Ciência. 2010;330(6009):1349-54.
A interrupção circadiana leva à resistência à insulina e à obesidade. Curr 
Biol. 2013;23(5):372-81.
37. Ko CH, Takahashi JS. Componentes moleculares do relógio circadiano dos 
mamíferos. Hum Mol Genet. 2006;15(supl 2):R271-R7.
40. Preitner N, Damiola F, Lopez-Molina L, Zakany J,Duboule D, Al brecht U, 
et al. O receptor nuclear órfão REV-ERBalpha controla a transcrição 
circadiana dentro do ramo positivo do oscilador circadiano mamífero. 
Célula. 2002;110(2):251-60.
Machine Translated by Google
Melatonina e diabetes tipo 2
Arch Endocrinol Metab. 2015;59/5
Copyright© AE&M todos os direitos reservados.
399
90. Gottlieb DJ, Punjabi NM, Newman AB, Resnick HE, Redline S, Bald win 
CM, et al. Associação do tempo de sono com diabetes mellitus e 
intolerância à glicose. Arch Intern Med. 2005;165(8):863-7.
75. Ronn T, Wen J, Yang Z, Lu B, Du Y, Groop L, et al. Uma variante comum 
em MTNR1B, que codifica o receptor de melatonina 1B, está associada 
ao diabetes tipo 2 e à glicemia de jejum em indivíduos da etnia Han. 
Diabetologia. 2009;52(5):830-3.
76. Liu C, Wu Y, Li H, Qi Q, Langenberg C, Loos RJ, et al. MTNR1B 
rs10830963 está associado à glicose plasmática em jejum, HbA1C e 
função prejudicada das células beta no chinês Hans de Xangai.
91. Cardinali DP, Cano P, Jimenez-Ortega V, Esquifino AI. Melatonina e a 
síndrome metabólica: implicações fisiopatológicas e terapêuticas. 
Neuroendocrinologia. 2011;93(3):133-42.
93. Sparso T, Bonnefond A, Andersson E, Bouatia-Naji N, Holmkvist J, 
Wegner L, et al. G-alelo de rs10830963 intrônico em MTNR1B confere 
risco aumentado de glicemia de jejum prejudicada e diabetes tipo 2 por 
meio de uma liberação de insulina estimulada por glicose prejudicada: 
estudos envolvendo 19.605 europeus. Diabetes. 2009;58(6):1450-6.
94. Boden G, Ruiz J, Urbain JL, Chen X. Evidência de um ritmo circadiano 
de secreção de insulina. Am J Physiol. 1996;271(2 Pt 1):E246-52.
BMC Med Genet. 2010;11:59.
92. Andersson EA, Holst B, Sparso T, Grarup N, Banasik K, Holmkvist J, et 
al. Variante MTNR1B G24E associada com IMC e glicose plasmática 
em jejum na população em geral em estudos com 22.142 europeus. 
Diabetes. 2010;59(6):1539-48.
95. Claustrat B, Brun J, Chazot G. A fisiologia básica e fisiopatologia da 
melatonina. Sleep Med Rev. 2005;9(1):11-24.
79. Kan MY, Zhou DZ, Zhang D, Zhang Z, Chen Z, Yang YF, et al. Duas 
variantes diabetogênicas suscetíveis próximas/em MTNR1B estão 
associadas à glicose plasmática em jejum em uma coorte chinesa Han. 
Diabetes Med. 2010;27(5):598-602.
77. Tam CH, Ho JS, Wang Y, Lee HM, Lam VK, Germer S, et al. 
Polimorfismos comuns em MTNR1B, G6PC2 e GCK estão associados 
ao aumento da glicemia de jejum e ao comprometimento da função das 
células beta em indivíduos chineses. PLoS One. 2010;5(7):e11428.
96. Radziuk J, Pye S. O ritmo diurno na produção endógena de glicose é 
um dos principais contribuintes para a hiperglicemia de jejum no 
diabetes tipo 2. Déficit supraquiasmático ou comportamento de ciclo 
limite? Diabetologia. 2006;49(7):1619-28.
78. Hu C, Zhang R, Wang C, Yu W, Lu J, Ma X, et al. Efeitos das variantes 
GCK, GCKR, G6PC2 e MTNR1B no metabolismo da glicose e secreção 
de insulina. PLoS One. 2010;5(7):e11761.
80. Li C, Shi Y, You L, Wang L, Chen ZJ. Associação de SNPs rs10830963 
e rs10830962 no gene do receptor de melatonina (MTNR1B) entre 
mulheres chinesas Han com síndrome dos ovários policísticos.
97. Wu T, ZhuGe F, Zhu Y, Wang N, Jiang Q, Fu H, et al. Efeitos da luz 
sobre o ritmo circadiano de ratos diabéticos sob restrição alimentar.
87. Rubio-Sastre P, Scheer FA, Gomez-Abellan P, Madrid JA, Ga
Mol Hum Reprod. 2011;17(3):193-8.
J Physiol Biochem. 2014;70(1):61-71.
raulet M. A administração aguda de melatonina em humanos prejudica 
a tolerância à glicose tanto pela manhã quanto à noite. Dormir. 
2014;37(10):1715-9.
81. Takeuchi F, Katsuya T, Chakrewarthy S, Yamamoto K, Fujioka A, 
Serizawa M, et al. Variantes comuns nos loci GCK, GCKR, G6PC2- 
ABCB11 e MTNR1B estão associadas à glicemia de jejum em duas 
populações asiáticas. Diabetologia. 2010;53(2):299-308.
84. Vejrazkova D, Lukasova P. MTNR1B A variabilidade genética está 
associada ao diabetes gestacional em mulheres tchecas. Int J 
Endocrinol. 2014;2014:508923.
88. Donga E, van Dijk M, van Dijk JG, Biermasz NR, Lammers GJ, van 
Kralingen KW, et al. Uma única noite de privação parcial do sono induz 
resistência à insulina em várias vias metabólicas em indivíduos 
saudáveis. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(6):2963-8.
82. Liao S, Liu Y, Tan Y, Gan L, Mei J, Song W, et al. Associação de 
variantes genéticas do receptor de melatonina 1B com nível de glicose 
plasmática gestacional e risco de intolerância à glicose em mulheres 
grávidas chinesas. PLoS One. 2012;7(7):e40113.
85. Kelly MA, Rees SD, Hydrie MZ, Shera AS, Bellary S, O'Hare JP, et al. 
Variantes do gene circadiano e suscetibilidade ao diabetes tipo 2: um 
estudo piloto. PLoS One. 2012;7(4):e32670.
86. Staiger H, Machicao F, Schafer SA, Kirchhoff K, Kantartzis K, Guthoff M, 
et al. Polimorfismos dentro do novo locus de risco para diabetes tipo 2 
MTNR1B determinam a função das células beta. PLoS One. 
2008;3(12):e3962.
89. Yaggi HK, Araújo AB, McKinlay JB. Duração do sono como fator de risco 
para o desenvolvimento de diabetes tipo 2. Cuidados com o Diabetes. 
2006;29(3):657-61.
83. Xia Q, Chen ZX, Wang YC, Ma YS, Zhang F, Che W, et al. Associação 
entre o polimorfismo do gene 1B do receptor de melatonina no risco de 
diabetes tipo 2, regulação deficiente da glicose: uma meta análise. 
PLoS One. 2012;7(11):e50107.
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