Aula 7 - Diabetes

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CASO CLINICO
Em seu check-up anual, Sra. S, de 55 anos de idade, queixa-se de fadiga e micção frequente (poliúria), mesmo à noite. Relata também que está ingerindo grandes quantidades de água (polidipsia) para saciar a sede. Embora esses sintomas ocorram há algum tempo e agora estejam se agravando, Sra. S tem dificuldade de lembrar com precisão a data exata de seu início. Ela diz não apresentar outros sintomas urinários, como dor durante a micção, presença de sangue na urina, gotejamento e incontinência. A história clínica pregressa de Sra. S é notável pela hiperlipidemia de 10 anos de duração. Os pais dela morreram de coronariopatia no início da sétima década de vida.
Ao exame físico, Sra. S está moderadamente obesa, porém com aparência normal sob os demais aspectos. Detecta-se a presença de glicose na urina, porém proteínas e cetonas estão ausentes. O exame de sangue revela níveis elevados de glicose (240 mg/dℓ), aumento do colesterol total (340 mg/dℓ) e nível elevado de HbA1c (uma medida da glicose ligada de modo covalente à albumina, de 9,2%). O médico explica que ela tem diabetes melito de tipo 2.
Nessa doença, o corpo não consegue responder normalmente à insulina (resistência à insulina) e é incapaz de produzir quantidade suficiente de insulina para superar essa resistência.
O médico discute com Sra. S a importância de diminuir a ingestão de calorias e aumentar a prática de exercícios físicos para melhorar o estado metabólico. O médico também prescreve metformina (uma biguanida) para o diabetes.
1. Quais são as ações celulares e moleculares da insulina?
Secreção
As células β do pâncreas em repouso estão preparadas para secretar insulina, que é pré-formada e armazenada em vesículas secretoras logo abaixo da membrana plasmática. A baixa taxa basal de secreção de insulina aumenta consideravelmente com a exposição das células à glicose. O metabolismo da glicose aumenta a razão ATP/ADP intracelular, que estimula a secreção de insulina
A glicose penetra nas células β por meio de um transportador específico da membrana plasmática, o GLUT2. Na presença de níveis elevados de glicemia (p. ex., no estado pós-prandial), maior quantidade de glicose sofre difusão na célula, onde é fosforilada a glicose-6-fosfato, entrando, portanto, na via glicolítica. Por meio de glicólise e ciclo do ácido cítrico, o metabolismo da glicose gera ATP e aumenta a razão ATP/ADP na célula β. A razão ATP/ADP modula a atividade de um canal de K+ sensível ao ATP (canal de K+/ATP), que atravessa a membrana de um lado ao outro.
Aberto, o canal de K+/ATP hiperpolariza a célula, possibilitando efluxo de K+, e a liberação de insulina é inibida; quando fechado, a célula sofre despolarização, e ocorre a liberação de insulina. Como o ATP inibe o canal, enquanto o ADP o ativa, a presença de elevada razão K+/ATP intracelular determina o fechamento do canal de ATP/ADP. A consequente despolarização da célula ativa os canais de Ca2+ regulados por voltagem, levando a influxo de Ca2+ extracelular. O aumento do [Ca2+] intracelular sinaliza a fusão das vesículas contendo insulina com a membrana plasmática, liberando a insulina na circulação. Por outro lado, em condições de concentrações relativamente baixas de glicose extracelular (p. ex., em jejum), a célula β apresenta baixa razão ATP/ADP. Nessa situação, os canais de permanecem abertos, e a célula β é mantida em estado hiperpolarizado, que impede o influxo de Ca2+ e a secreção de insulina 
Os canais de K+/ATP da célula β são estruturas octaméricas que contêm quatro subunidades de Kir6.2 e quatro subunidades do receptor de sulfonilureias, SUR1. O tetrâmero Kir6.2 forma o poro do canal de K+/ATP, enquanto as proteínas SRU1 associadas regulam a sensibilidade do canal a ADP e agentes farmacológicos. Kir6.2 Liga-se a ATP e inibe a condutância do K+. SUR1 aumenta a sensibilidade do canal de Kir6.2 ao ATP e também confere sensibilidade a sulfonilureia e secretagogos relacionados com a insulina. SUR1 liga-se a complexos de ADP-Mg2+, que ativam o canal e inibem ainda mais a secreção de insulina quando a razão ATP/ADP está baixa. Mutações em Kir6.2 ou SUR1 podem resultar em hipoglicemia hiperinsulinêmica, visto que o canal permanece fechado, e a célula β permanece continuamente despolarizada, mesmo quando a concentração de glicose extracelular e a razão ATP/ADP intracelular estão baixas.
Além da glicemia, açúcares nutrientes, aminoácidos e ácidos graxos aumentam a razão ATP/ADP intracelular e estimulam, portanto, a liberação de insulina. Atuando por vias mediadas pela proteína G, a atividade parassimpática e os hormônios G1, GLP-1 e polipeptídio insulinotrópico dependente de glicose (GIP) também inibem a atividade do canal de K+/ATP e estimulam a secreção de insulina.
A exposição das células β a nutrientes promove transcrição, tradução, processamento e acondicionamento da insulina, além de sua secreção.
Ação nos tecidos-alvo
A insulina liga-se a receptores presentes na superfície das células-alvo. Embora praticamente todos os tecidos expressem receptores de insulina, os tecidos que armazenam energia (fígado, músculo e tecido adiposo) expressam níveis mais elevados do receptor e, por conseguinte, constituem os principais tecidos-alvo da insulina. O receptor de insulina é uma glicoproteína constituída por quatro subunidades ligadas por dissulfeto, incluindo duas subunidades α extracelulares e duas subunidades β. Cada uma das subunidades β é composta de um curto domínio extracelular, um domínio transmembrana e uma cauda intracelular que contém um domínio de tirosinoquinase. A ligação da insulina à porção extracelular do receptor de insulina ativa a tirosinoquinase intracelular, resultando em “autofosforilação” da tirosina na subunidade β adjacente e fosforilação de proteínas de substrato do receptor de insulina (SRI). A SRI-1 com tirosina fosforilada recruta segundos mensageiros proteicos que contêm domínios de homologia 2 src (SH2) de ligação de fosfotirosina. A fosfatidilinositol 3′-quinase (FI3-quinase) tipo IA é um segundo mensageiro proteico importante em muitos aspectos da ação da insulina.
Embora os detalhes que ligam os segundos mensageiros dos receptores de insulina a seus efeitos metabólicos continuem sendo objeto de pesquisa, os efeitos metabólicos da ação da insulina estão bem estabelecidos: a insulina é o clássico hormônio anabólico (de armazenamento de energia). No fígado, a insulina aumenta a atividade da glicoquinase, mediando, assim, a fosforilação e o sequestro da glicose nos hepatócitos. Esse suprimento aumentado de glicose no hepatócito fornece a energia necessária para síntese de glicogênio, glicólise e síntese de ácidos graxos. A ativação de insulina por sintases de glicogênio e ácido graxo e sua inibição por glicogênio fosforilase e enzimas gliconeogênicas combinam-se para intensificar ainda mais os processos anabólicos.
Em músculo esquelético e tecido adiposo, a insulina estimula a translocação do transportador de glicose responsivo à insulina, o GLUT4, das vesículas intracelulares para a superfície celular. Por sua vez, a translocação do GLUT4 facilita o movimento de glicose para o interior da célula. No músculo, a insulina também aumenta a captação de aminoácidos, estimula o mecanismo de síntese de proteínas no ribossomo e promove atividade da glicogênio sintase e armazenamento subsequente de glicogênio. No tecido adiposo, a insulina promove a expressão da lipoproteína lipase, que hidrolisa os triglicerídios a partir das lipoproteínas circulantes para captação nos adipócitos. Uma vez no interior da célula adiposa, glicose e ácidos graxos são armazenados predominantemente na forma de triglicerídios. Esse processo é potencializado pela ativação de outras enzimas lipogênicas, incluindo piruvato quinase, piruvato desidrogenase, acetil-CoA carboxilase e glicerol fosfato aciltransferase, bem como pela desativação da lipase sensível a hormônio, que degrada os triglicerídios. A insulina é rapidamente degradada por enzimas, denominadas insulinases, no fígado e rim, com meia-vida circulantede 6 min.
2. Qual é a etiologia do diabetes melito, e em que aspectos o diabetes melito do tipo 1 difere do diabetes melito do tipo 2?
Diabetes melito
Ainda no ano 200, o médico grego Areteu observou pacientes que tinham sede insaciável e micção excessiva. Deu a essa doença o nome de “diabetes”, cujo significado, em grego, é “sifão” ou “que passa por”. Posteriormente, os médicos acrescentaram o termo “mellitus” (do latim, “melado, doce”) ao nome da doença, após verificarem que os pacientes diabéticos produziam urina contendo açúcar.
A designação diabetes melito também diferencia essa doença do diabetes insípido (ver Capítulo 26), em que a desregulação da resposta ao hormônio antidiurético (HAD) inibe a reabsorção de água nos ductos coletores do néfron, resultando na produção de quantidades copiosas de urina diluída.
A síndrome de diabetes melito resulta de um grupo heterogêneo de distúrbios metabólicos que apresentam hiperglicemia em comum. A hiperglicemia pode resultar de ausência absoluta de insulina (diabetes melito de tipo 1, também denominado diabetes melito insulinodependente [DMID] ou diabetes de início juvenil) ou de insuficiência relativa de produção de insulina na presença de resistência à insulina (diabetes melito de tipo 2, também denominado diabetes melito não insulinodependente [DMNID] ou diabetes de início no adulto).
Diabetes tipo 1 
O diabetes melito tipo 1, responsável por 5 a 10% dos casos nos EUA, resulta da destruição autoimune das células β do pâncreas. Na ausência de células β, a insulina não é sintetizada nem liberada, e a concentração de insulina circulante aproxima-se de zero. Na ausência de insulina, os tecidos sensíveis à insulina não conseguem captar e armazenar glicose, aminoácidos e lipídios, até mesmo na presença de níveis plasmáticos circulantes elevados dessas substâncias energéticas. A falta de disponibilidade de insulina para promover a entrada de nutrientes nas células, acoplada às ações dos hormônios contrarreguladores sem qualquer oposição, induz resposta semelhante à inanição pelas células e tecidos do corpo. Assim, a glicogenólise e a gliconeogênese prosseguem sem qualquer regulação no fígado, liberando glicose na circulação, mesmo quando os níveis de glicemia estão elevados. O tecido muscular degrada as proteínas e libera aminoácidos, que são transportados até o fígado para servir como combustível na gliconeogênese. No tecido adiposo, os triglicerídios também são degradados e liberados na circulação. Além disso, o fígado efetua a degradação de ácidos graxos para uso como substâncias gliconeogênicas e para exportação na forma de corpos cetônicos, passíveis de serem usados pelo cérebro como fonte energética. Essas cetonas equilibram-se entre β-hidroxibutirato e acetoacetato. A presença de concentrações excessivamente altas desse ácido pode causar depleção do bicarbonato sérico, resultando, por fim, em estado de acidose metabólica, denominada cetoacidose diabética (CAD). A CAD é uma emergência médica grave e potencialmente fatal, que exige tratamento agressivo e imediato.
Nos pacientes diabéticos, os níveis de glicemia ultrapassam a capacidade do rim de reabsorver a glicose do filtrado glomerular, e a glicose que permanece na urina produz diurese osmótica, bem como urina “adocicada”. Esse fenômeno provoca a poliúria e a polidipsia subsequente apresentadas por muitos pacientes diabéticos. Apesar de o apetite ser estimulado – resultando em fome excessiva ou polifagia –, os pacientes perdem peso, visto que os nutrientes da dieta são inacessíveis.
A apresentação do diabetes tipo 1 é habitualmente súbita e, com frequência, ocorre na infância ou na adolescência. A destruição efetiva das células β ocorre de modo mais gradual, porém as células β remanescentes que sobrevivem proporcionam uma quantidade suficiente de insulina até que ocorra destruição de aproximadamente 85% das células – resultando no aparecimento súbito dos sintomas.
Como 15% das células β permanecem nesse estágio, muitos pacientes apresentam uma fase de “lua de mel” de sua doença, com períodos intermitentes de produção endógena adequada de insulina até a ocorrência da perda completa e final de produção de insulina. Em muitos casos, observa-se uma síndrome prodrômica de tipo gripal algumas semanas antes da instalação do diabetes sintomático.
Embora algumas hipóteses tenham sugerido que essa síndrome represente uma doença viral que deflagra a reação autoimune em indivíduos geneticamente predispostos, é também possível que o apetite diminuído e o estresse que acompanham a doença produzam resistência transitória à insulina, possibilitando a manifestação do diabetes incipiente.
A predisposição genética ao diabetes tipo 1 está fortemente mapeada nos loci do antígeno leucocitário humano (HLA), também conhecido como complexo principal de histocompatibilidade (CPH), que codifica proteínas envolvidas na apresentação de antígenos. Outros loci genéticos contribuem fracamente para o diabetes tipo 1. Na maioria dos pacientes com diabetes tipo 1, é possível detectar a presença de autoanticorpos dirigidos contra proteínas das células β. Os fatores ambientais também influenciam o desenvolvimento da doença; se um dos gêmeos idênticos for afetado, a incidência de diabetes de tipo 1 no outro é de 50%.
Como os pacientes com diabetes melito tipo 1 produzem pouca ou nenhuma insulina endógena, a terapia consiste invariavelmente em reposição com insulina exógena.
Diabetes tipo 2
O diabetes melito tipo 2, que responde por > 90% dos casos nos EUA, afeta geralmente indivíduos com mais de 40 anos de idade, embora casos pediátricos e em adultos jovens estejam rapidamente aumentando. A obesidade constitui o único fator de risco mais importante, e mais de 80% dos pacientes com diabetes melito tipo 2 são obesos. Em geral, a doença desenvolve-se de modo gradual, sem qualquer sintoma óbvio no início. Com frequência, o diabetes melito tipo 2 é diagnosticado pela presença de níveis elevados de glicemia em exames de triagem de rotina ou, como no caso descrito na introdução, após a doença se tornar suficientemente grave para causar poliúria e polidipsia.
A progressão para o diabetes tipo 2 frequentemente começa com um estado de resistência à insulina. Com o aumento da idade e de peso, os tecidos que antes eram normalmente responsivos à insulina tornam-se relativamente refratários à ação do hormônio e necessitam de níveis aumentados de insulina para responder de modo apropriado. As pesquisas atuais estão focalizadas em dois mecanismos potenciais na patogenia da resistência à insulina: (1) acúmulo ectópico de lipídios em fígado e músculo; e (2) inflamação induzida pela obesidade. Há evidências crescentes de que o sistema imune desempenhe importante papel na resistência à insulina, embora muitos dos detalhes ainda não tenham sido elucidados. Na maioria dos indivíduos, a resistência inicial à insulina é compensada por aumento na produção do hormônio pelas células β do pâncreas. Com efeito, muitos indivíduos com obesidade e resistência à insulina nunca evoluem para o diabetes franco, visto que as células β continuam compensando pela secreção aumentada de insulina. Todavia, em alguns pacientes, como no caso da Sra. S, as células β acabam perdendo sua capacidade de acompanhar o ritmo das demandas crescentes de insulina.
Embora os pacientes com diabetes tipo 2 geralmente tenham níveis circulantes de insulina mais altos que o normal, esses níveis não são suficientes para superar a resistência à insulina nos tecidosalvo.
A incapacidade final de compensação pelas células β pode resultar de sua perda em consequência de aumento da apoptose (morte celular programada) ou de renovação diminuída dessas células. Os níveis de insulina, incapazes de compensar a resistência à insulina, resultam em desequilíbrio entre as ações da insulina e as dos hormônios contrarreguladores, o que pode contribuir para a hiperglicemia e a dislipidemia, visto que fígado e tecido adiposo mobilizam inapropriadamente combustíveis a partir das reservas teciduais.
O diabetes tipo2 é um distúrbio poligênico complexo, o que significa que os polimorfismos em muitos genes podem contribuir para o risco global, embora o grau de risco associado a cada polimorfismo seja, com frequência, muito pequeno. Na atualidade, já foram identificados mais de 40 desses genes, e a maioria tem ações predominantes nas células β. Poucos dos genes identificados de diabetes tipo 2 conferem risco para a obesidade ou a resistência à insulina. Por conseguinte, os pacientes magros sensíveis à insulina com diabetes tipo 2 exibem forte predisposição à deficiência das células β. As causas monogênicas familiares de diabetes, que são relativamente raras, também se devem, em sua maioria, a lesões genéticas que afetam a função das células β. O diabetes tipo 2 leve ou precoce pode manifestar-se em indivíduos predispostos por períodos transitórios de resistência à insulina, como no decorrer do tratamento com glicocorticoides (ver Capítulo 28) ou durante a gravidez (diabetes gestacional).
Embora o diabetes tipo 2 não seja considerado como doença autoimune, existem elementos do sistema imune, tanto inato (macrófagos e mastócitos) quando adaptativo (células T reguladoras células Th1, células T CD8+) no tecido adiposo do indivíduo obeso, que podem desempenhar um papel na patogenia da resistência à insulina.
A capacidade de pacientes com diabetes tipo 2 (como a Sra. S) de produzir insulina proporciona a base racional para seu tratamento com agentes orais que sensibilizam as células-alvo à ação da insulina (p. ex., metformina, tiazolidinedionas) ou que aumentam a secreção de insulina pelas células β do pâncreas (p. ex., sulfonilureias e outros secretagogos da insulina). Os fármacos que controlam os níveis de glicemia ao diminuir a velocidade de absorção dos açúcares pelo trato GI (p. ex., acarbose) são usados com menos frequência. Os pacientes com diabetes tipo 2, que perderam grande quantidade de função das células β ou cujo tratamento com agentes orais é difícil, podem beneficiarse da terapia com insulina exógena.
3. Além de aliviar a poliúria e a polidipsia, por que é importante controlar o diabetes da Sra. S (i. e., que complicações agudas e crônicas podem surgir)?
Dispõe-se de agentes terapêuticos para modificar a maior parte das etapas do processo de regulação da homeostasia da glicose. As classes de fármacos disponíveis incluem: inibidores da absorção da glicose (inibidores da α-glicosidase); preparações de insulina exógena; secretagogos da insulina (sulfonilureias e meglitinidas); inibidores da produção hepática de glicose (biguanidas); análogos da amilina e do GLP-1; e sensibilizadores da ação da insulina (tiazolidinedionas).
O principal objetivo da terapia farmacológica no diabetes melito consiste em normalizar os parâmetros metabólicos, como a glicemia, para reduzir o risco de complicações a longo prazo. Para pacientes com diabetes tipo 1, a estratégia farmacológica consiste na administração de suficiente quantidade de insulina exógena para obter a normoglicemia, sem induzir hipoglicemia. O tratamento apropriado de pacientes com diabetes tipo 1 não apenas produz normoglicemia, como também reverte a resposta de inanição metabólica mediada pela ação dos hormônios contrarreguladores sem oposição. Por exemplo, o tratamento com insulina reverte a degradação dos aminoácidos no músculo e a cetogênese no fígado.
O tratamento do diabetes melito tipo 2 é multifacetado. Em primeiro lugar, os pacientes obesos devem empenhar-se em reduzir o peso corporal e aumentar a prática de exercícios físicos, a fim de melhorar a sensibilidade à insulina. Alguns pacientes podem conseguir bom controle da doença ao modificar sua dieta e os hábitos de praticar exercício físico; o diabetes da Sra. S provavelmente teria notável melhora com essas mudanças no estilo de vida. Se a modificação no estilo de vida for inadequada, o que habitualmente é o caso, pode-se recorrer a um ou mais fármacos ativos por via oral. A frequência do uso das várias opções disponíveis – sua popularidade – reflete fatores como eficácia na redução do nível de glicemia, facilidade de uso e frequência dos efeitos adversos. Metformina, uma biguanida, é o medicamento mais comumente prescrito para o tratamento do diabetes tipo 2, e aproximadamente 70% dos pacientes fazem uso de metformina como monoterapia ou em associação a outro agente
4. O que os níveis de glicemia e de HbA1c revelam sobre o diabetes melito da paciente? Existem circunstâncias em que um dos parâmetros pode estar elevado, enquanto o outro permanece normal?
Os níveis de glicemia são avaliados de duas maneiras: agudamente, com uso de um monitor de glicose, e, cronicamente, pela determinação da hemoglobina glicosilada (HbA1c). Em geral, obtémse um “controle estrito”, ou manutenção de glicemia quase normal, por meio de medidas dos níveis de glicemia várias vezes ao dia e modificação de dieta e de doses de insulina para manter os níveis de glicemia dentro da faixa normal. Para obter uma estimativa do nível médio da glicemia nos vários meses precedentes, o médico determina a HbA1c. A glicose no sangue glicosila não enzimaticamente as proteínas. A glicosilação não enzimática da hemoglobina nos eritrócitos produz a HbA1c. Como a glicosilação não enzimática ocorre em velocidade proporcional ao nível de glicose no sangue, e o tempo de sobrevida nos eritrócitos é de cerca de 120 dias, o nível de HbA1c fornece uma estimativa do nível médio da glicemia no decorrer dos vários meses precedentes. Em consequência, o valor da HbA1c pode estar elevado em um paciente que, ao mesmo tempo, apresenta níveis normais de glicemia – o que significa que, embora o nível de glicemia esteja agudamente normal, houve elevação crônica dos níveis de glicose nos vários meses precedentes. O nível de HbA1c da Sra. S de 9,2% é objeto de preocupação, visto que a incidência de complicações diabéticas crônicas aumenta significativamente com níveis de HbA1c superiores a 7,5%. Os níveis de HbA1c podem estar enganosamente baixos em pacientes com redução do tempo de sobrevida dos eritrócitos (p. ex., em pacientes com anemia hemolítica).