DIABETES MELLITUS - FARMACOLOGIA

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Farmacoterapia II 
Prof. Dr. Wilson Malfará 
Pamela Barbieri – T23 – FMBM 
 
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Pâncreas – função exócrina – enzimas digestivas. 
 Função endócrina – hormônios peptídeos, somatostatina, glucagon (células alfa) e insulina (células beta). 
Diabetes melito: síndrome clínica heterogênea, que acarreta em anormalidades endócrino-metabólicas que alteram 
a homeostase metabólica no homem. 
Anormalidades endócrinas: baixa insulínica relativa ou absoluta (baixa secreção pelo pâncreas e/ou alteração 
periférica insulina-receptor e eventos pós-receptor). 
Tipo 1: destruição das células beta, usualmente levando à deficiência completa de insulina. Auto-imune/idiopático. 
Tipo 2: graus variados de diminuição de secreção e resistência à insulina. 
Outros tipos específicos: defeitos genéticos da função da célula, defeitos genéticos da ação da insulina, doenças do 
pâncreas exócrino, endocrinopatias, indução por drogas/produtos químicos, infecções, formas incomuns de diabetes 
imuno-mediado. 
Diabetes melito gestacional. 
Critérios para diagnóstico de diabetes: 
• Sintomas de diabete e glicose plasmática casual > 
200mg/dl (colhido a qualquer hora, independe da 
última refeição). 
Sintomas: polidipsia, poliúria, perda de peso 
inexplicável (sonolência, desânimo, cansaço fácil, 
dores difusas, alterações visuais, parestesias, etc). 
• Glicose plasmática de jejum >126mg/dl 
• Glicose plasmática 2 horas após-sobrecarga de 75 g 
de glicose → 200mg/dL 
 
 
DM Melito tipo 1 – auto-
imunidade: 
• Anticorpos anti-ilhotas (ICA) 
  5 anos de doença → 
positividade de 80% 
• Anticorpos anti-insulina 
 5 anos de doença → 
positividade de  100% 
5 a 15 anos → positividade de  
62% 
> 15 anos → positividade de  15% 
• Anticorpos anti-GAD (glutamic acid descarboxilase) 
DM Melito tipo 2: 
Ocorre por resistência à insulina ou secreção diminuída. É mais comum que o tipo I (  90%) e mais comum em 
adultos. Casos em adolescentes têm aumentado (obesidade, inatividade física, envelhecimento). 
• 2 defeitos básicos → hiperglicemia :  na secreção de insulina e a resistência à sua ação. 
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• Incretinas (hormônios intestinais liberados após a alimentação): glucagon-like peptide-1 (GLP-1) → estimulo da 
secreção de insulina pelas céls. Beta do pâncreas e supressão da secreção do glucagon pelas céls. Alfa. 
(esvaziamento gástrico e saciedade). 
*(Incretino-miméticos: estimulam secreção de insulina). 
Diagnóstico: 
 
Causas da resistência à insulina: 
↓ da atividade quinase do receptor de insulina; 
↓ da translocação dos GLUTs; 
Fatores genéticos e adquiridos; 
Resistência à insulina em órgãos-alvo 
 
Diabetes melito gestacional: Qualquer grau de intolerância à glicose que é detectado ou se inicia no período 
gestacional, geralmente no terceiro trimestre da gravidez. É caracterizada pela hiperglicemia e ocorre devido aos 
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hormônios que são secretados pela placenta, tais como progesterona, cortisol, prolactina e hormônio 
adrenocorticotrófico (ACTH). Embora indispensáveis para o desenvolvimento do feto, geram resistência à ação da 
insulina no organismo materno. 
Rastreamento: feito e recomendado para todas as gestantes, independentemente da presença ou não de fatores de 
risco. Fatores de risco: idade superior a 25 anos, história de diabete na primeira geração, obesas, DMG numa 
gestação anterior, filhos com mais de 4kg. 
• Glicemia de jejum na primeira consulta pré-natal da gestante. 
• Se negativo, deverá repetir o teste na 20° semana de gestação, principalmente se houver presença de fatores de 
risco. 
• Se positivo, deverão realizar o teste de diagnóstico. 
• O ponto de corte da glicemia de jejum no teste de rastreamento, independente do período gestacional, é de 
85mg/dL. 
• Valores abaixo de 85mg/dL são considerados negativos e iguais ou acima de 85mg/dL são considerados positivos. 
 Teste de diagnóstico imediato: 
• Utilizado quando a glicemia de jejum for igual ou acima de 126mg/dL. 
• Pode ser utilizado uma nova glicemia de jejum ou o teste de tolerância à glicose com 75 gramas de glicose (GTT) 
em 2 horas (GTT- 2hs). 
• É confirmatório caso a nova glicemia de jejum apresente valores acima de 126 mg/dL. → PRÉ → ver GUIDELINES! 
• No GTT, o diagnóstico é confirmatório de acordo com as recomendações do método utilizado em questão. 
 
 
➢ TRATAMENTOS: 
Objetivos gerais: controlar sintomas agudos, prevenir complicações tardias e promover qualidade de vida (Fuchs, 
2006). 
Pode ser medicamentoso (insulina e/ou antidiabéticos) e/ou não medicamentoso (MEV). 
Redução da A1C (adultos e não-grávidas):  ou  7% →  complicações microvasculares e neuropáticas. 
Grávidas (+ rígido) → meta  6%. 
Meta de glicemia de jejum →  100 mg/%. 
Avaliação do controle glicêmico – hemoglobina glicada A1C. A HbA1C é a única fração que deve ser usada como um 
índice de glicemia média como uma medida do risco de complicações. 
• Quando a A1C é utilizada para avaliação do controle glicêmico em pessoas com diabetes: 
A1C entre 4% a 6% = faixa de resultados normais; 
A1C entre 6% a 7% = diabetes 
moderadamente controlado; 
A1C maior que 7% = diabetes mal controlado. 
• Quando a A1C é utilizada para diagnóstico 
do diabetes: 
A1C abaixo de 5,7% = ausência de diabetes; 
A1C entre 5,7% e 6,4% = presença de pré-
diabetes; 
A1C maior ou igual a 6,5% = diabetes mal 
controlado. 
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Secreção da insulina: 
• Glicose (dieta, glicogenólise, 
neoglicogênese) → principal 
regulador da secreção da insulina 
pelas céls. β 
• Aas, peptídeos do TGI, AG 
livres, cetonas, etc → secreção. 
• Níveis de glicose > 70 mg/dl → 
estimulam a síntese de insulina 
( processamento das proteínas). 
• Inicio: Transporte da Glicose 
para o interior das céls. β pelo 
transportador de glicose GLUT2 
→ → ATP →  de um canal do K+ 
sensível ao ATP. 
• Canal de K sensível ao ATP → 2 
proteínas separadas: uma de 
fixação para certos 
hipoglicemiantes orais (ex: sulfoniluréias) e outra de retificação interna do canal (Kir6.2) (poros). 
Regulação glicose do sangue: insulina, glucagon, catecolaminas, GH, glicocorticoides → homeostase da glicose. 
Transportadores da glicose: 
GLUT-1: 
Todos os 
tecidos 
Captação 
basal de 
glicose 
GLUT-2: 
Fígado e 
células 
pancreáticas 
tipo beta 
Captação de 
glicose na 
hiperglicemia 
GLUT-3: 
Todos os 
tecidos 
 Captação 
basal de 
glicose 
GLUT-4: 
Músculo 
esquelético e 
tecido 
adiposo 
Captação de 
glicose 
dependente 
de insulina 
GLUT-5: 
Intestino 
delgado e 
espermatozó
ides 
Transportad
or de frutose 
Glicose → Interação com receptor de glicose da célula Beta (GLUT 2) → Captação e metabolização da glicose no 
citoplasma (Via glicolítica da célula Beta) → Sinalização nuclear e transcrição do DNA (produção do RNAm) → 
Tradução no Retículo Endoplasmático Rugoso com a produção de Pré-pró-insulina. 
K+ aprisionado dentro da célula com utilização de sulfoniureia 
(despolarização da célula, entrada de cálcio). Com a entrada do cálcio, a insulina é liberada. 
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Na absorção intestinal de nutrientes, ocorre a secreção de hormônios (colecistocinina, glucagon like peptide1 (GLP-
1), e glicose insulinotropic peptide (GIP)), que estão nas céls. beta pancreáticas. 
Sinalização insulínica: 
Receptor proteico: 
• Quatro subunidades: duas alfa (completamente externas a membrana celular); e duas beta (penetram através da 
membrana). 
• Mecanismo: insulina acopla-se às subunidades α gerando a autofosforilação das β →ativa a tirosina quinase → 
fosforilação de diversas enzimas intracelulares.Ex.: substratos do receptor de insulina (IRS). 
Características das insulinas: 
As diversas preparações diferem entre si : A - origem, B - concentração, C - grau de purificação e D - tempo de ação. 
A- Origem 
Antigamente: origem animal → extrato de pâncreas de porco(porcina); de boi (bovina) ou mista. 
Hoje: insulina sintética → possui a mesma sequência de Aas da humana endógena, modificada por tecnologia de 
DNA recombinante (humana, mas não tem origem humana). 
Análogos de insulina humana: 
 Preparações de insulina → alguma alteração na cadeia de Aas (substituição ou troca de posição) → ação prolongada 
ou basal, ultra-rápida e bifásica. 
B- Concentração 
• Unidade de medida da insulina → Unidades Internacionais (UI). 
• No Brasil: preparações de insulina na concentração de 100 UI/ml (U-100) → Em cada 1 ml de solução há 100 UI de 
insulina (Brody et al., 1997; SBD, 2009). 
• Deve-se usar seringa apropriadas para aplicação: U-100, U-50, U-30. 
• Dose: variável de paciente para paciente; no mesmo paciente: variação de um período para outro (controle 
constante da glicemia). 
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• Dose Total Diária (DTD) inicial para um paciente insulinopênico pode ser: 0,4 U/Kg de peso corporal variação: fase 
do diabetes, estilo de vida, padrão alimentar do paciente). Hb1c fundamental no seguimento. 
C- Grau de purificação 
•Reflete a quantidade de proteínas pancreáticas não insulínicas (pró-insulina) na preparação. 
•Brasil: insulinas altamente purificadas →  1 ppm (partes/milhão) de pró-insulina. 
 
Ex: 
DTD: multiplica 0,4 x o peso do paciente. 
2/3 DTD antes do desjejum e 1/3 antes de deitar para 2x por dia. 
Nem sempre esse valor é exato e correto. 
D -Tempo de Ação: 
Análogos de ação ultra-rápida : Lispro, Aspartate e Glulisina 
•Propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas semelhantes. 
•Após injeção SC são absorvidas rapidamente (> que a regular). 
•Opções: imediatamente antes ou logo após as refeições; e também em picos hiperglicêmicos. 
 
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Insulina de ação intermediária – NPH: 
• Suspensão com  [protamina] (P); pH neutro (N) e foi desenvolvida pelo cientista dinamarquês Hagerdor (H) 
(Brody et al., 1997). 
• Classificação: de ação intermediária para injeção SC. 
• Farmacocinética e farmacodinâmica: pouco previsíveis. Tem pico de ação prolongado. 
• Esquema terapêutico convencional → não consegue simular um padrão de insulina basal → risco de hipoglicemia 
no pico de ação e hiperglicemia após 10 a 14 hs (Tschiedel & Punãles, 2010). 
Insulina de ação rápida – Regular: 
• 1ª a ser produzida no mercado. 
• Normalmente → objetivo de  pico de glicemia pós-prandial, por via SC. 
• Início de ação: 30 a 60 min. → deve ser aplicada  30 min. antes das refeições. 
• Pode ser usada também por via IM e IV. Quando usada por IV [CetoAcidose Diabético (CAD), Estado Hiperosmolar 
Hiperglicêmico (EHH)] → início de ação em 5 min. e término de ação em torno de 15 min. após a finalização da 
infusão. Pode ser usada em sistema de infusão contínua de insulina. 
• Devido ao perfil farmacológico (início de ação e duração maior que a insulina endógena) → risco de hiperglicemia 
pós-prandial e hipoglicemia entre as refeições e noturna (Cheng & Zinman, 2009). 
Insulina e análogos bifásicos (pré-mistura): 
• Insulina Lispro cristalizada com Protamina → formulação de ação prolongada [Neutral Protamine Lispro (NPL)]. 
• A NPL + Lispro não-cristalizada → Humalog® Mix 75/25 e a Humalog® Mix 50/50. • Associação de Asparte solúvel + 
Asparte ligada à Protamina → Insulina NovoMix ® 30 
• Preparação bifásica de insulina: pré-mistura de 70% de insulina humana NPH + 30% de insulina humana regular → 
Humulin® 70/30. 
• Análogos bifásicos: pelas características químicas → limitam a flexibilidade de ajuste individual de doses, 
principalmente em pacientes com DM 1. Em adolescentes, trabalhos mostram pior controle metabólico (Tchiedel & 
Punãles, 2010). 
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Extensão e duração de ação de vários tipos de insulina. 
• Insulinoterapia farmacocinética: 
→A administração é parenteral – subcutâneo. Pode ser IV ou IM. 
Meia vida plasmática: 10 minutos (depende do tipo de insulina). 
→É inativada no fígado e rins. 
→Provoca aumento da captação de glicose por GLUT-4 (músculo e adipócitos); aumento da síntese e reduz a 
degradação de glicogênio e inibe a glicogênese. 
Efeitos adversos: 
→Os 2 principais: hipoglicemia (<40mgdL) e ganho de peso. 
→Efeito de Somogyi: (paradoxo) → hipoglicemia aguda com liberação 2ªária de fatores hiperglicemiantes (cortisol, 
glucagon, catecolaminas) acarreta hiperglicemia (agravada pelo excesso de calorias usadas para correção da 
hipoglicemia). 
→Lipodistrofia: áreas de hipertrofia ou atrofia do tecido celular, nos locais de aplicação de insulina (deve-se 
alternar). 
→Alergia à insulina. 
→Resistência à insulina: necessidade insulina superior a 100 U ou 2 U/Kg/dia/período de tempo. Tratamento: causa 
podendo ir a imunossupressão temporária. 
Interações com insulina: 
→Aumentam Ação Hipoglicemiante da Insulina: Etanol, Cloranfenicol, Propranolol, Salicilatos, Tetraciclina, 
Metildopa. 
→Diminuem Ação Hipoglicemiante da Insulina: Antidepressivos, Contraceptivos Orais, Anfetaminas, cafeína, 
estrógenos, hormônios tireóideos, corticóides, fenitoína, diuréticos. 
HIPOGLICEMIANTES ORAIS: 
Etapas do tratamento do DM2: 
Dieta e exercícios → monoterapia oral → combinação oral → oral + insulina → insulina. 
Tipos: 
1) Sulfoniuréias – secretagogos de insulina: utilizado naqueles pacientes que produzem insulina, mas insuficiente. 
Divisão: 
→1ª geração: tolbutamida, Clorpropamida, tolazamida, aceto-hezamida. 
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→2ª geração: glibenclamida, glipizida, glicazida. 
→3ª geração: glimepirida 
→Modo de ação da classe Sulfoniuréias: ligação à porção externa dos canais de K+ das células beta, causando 
bloqueio e despolarização da membrana. Isso libera insulina e consequentemente diminuição da glicemia. 
→São uteis nos estágios iniciais do DM II. 
→De ação intermediária são mais utilizadas (glibenclamida – Daonil – muito utilizado). 
- Glimeperida (Amaril): menor ganho de peso e menos indução de hipoglicemia. 
-Tolbutamida (curta de duração): não são mais usados. 
-Clorpropamida (longa duração) Diabinese: causam hipoglicemias graves – cuidado com idosos, portadores de insuf. 
Renal, hepática, ou cardiopatas, pois são mais suscetíveis a hipoglicemia. Pouco empregada na clínica. 
Farmacocinética: 
→Boa absorção após administração oral 
→Todas se ligam fortemente a albumina plasmática 
→São excretadas na urina 
→Ação aumentada em pacientes idosos ou com doença renal 
→Atravessam a placenta → estimulam liberação de insulina pelas células β fetais → hipoglicemia grave ao 
nascimento 
→Metabolismo: Hepático e excreção renal (exceto a clorpropamida) 
→Diabetes gestacional: contra indicado o uso de Sulfoniluréias, tratamento apenas por dieta suplementada (se 
necessário, insulina). 
→Reações adversas: estímulo do apetite, ganho de peso, hipoglicemia, reações alérgicas, náuseas, vômitos, 
agranulocitose e anemia aplástica. 
*Clorpropamida: pode determinar lesões graves, como Síndrome de Stevens-Johnson – dermatite esfoliativa. 
Interações farmacológicas: 
→Drogas que  o efeito hipoglicemiante das sulfoniluréias: AINES; Agentes Uricosúricos; Álcool; Agentes anti-
fúngicos e anti-bacterianos (devido competição por proteína plasmática ou biotransformação). 
→Drogas que  a ação das sulfoniluréias: Diuréticos; Corticosteróides 
→Contraindicações: DM I, gravides, cirurgia; estresse intenso, traumas, infecções graves; reações alérgicas, doença 
hepática ou renal.2) Biguanidas e Glitazonas – sensibilizadores de insulina: 
●Biguanidas – metformina: única biguamida droga disponível do Brasil. 
→Não necessitam de células Beta funcionantes. 
→Aumenta a captação de glicose no músculo esquelético, reduz a glicogenólise e neoglicogênese, que causa a 
diminuição da produção hepática de glicose. 
→Diminui o apetite e peso corporal e a absorção intestinal de glicose. 
→Melhora do perfil lipídico (vantagem importante). 
→Útil nos pacientes que não respondem ao tratamento apenas com dieta. 
→Pode ser combinada com sulfoniuréias. 
→Não causa hipoglicemia e não eleva o peso corpóreo. 
→Efeitos indesejáveis da Metformina:: distúrbio gastrointestinal transitório (comum); acidose lática (rato). 
→Não se deve utilizar em pacientes com doença renal, pulmonar ou cardiopatas graves (predispostos a acidose 
lática devido a eliminação reduzida do farmáco e aumento do metabolismo anaeróbico). 
→Uso prolongado: interfere na absorção da Vit B12. 
3) Tiazolidinedionas (Glitazonas): 
→Ação: agonistas de receptores ativados por proliferadores de Peroxissoma gama (PPARgama): quando esse 
receptor é estimulado, há um aumento de genes responsivos à insulina, que regulam o metabolismo dos 
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carboidratos e lipídios. 
→São fármacos que reduzem a resistência à insulina. 
→Tem ação predominantemente periférica (músculos e adipócitos (menor no fígado). 
→No brasil, a única droga comercializada é a Pioglitazona. 
→Deve-se monitorar funções hepáticas do paciente: hepatopatia ativa ou aumento e transaminases: não utilizar! 
→Tem início lento sobre a glicemia (semanas) – orientar o paciente. 
→É contraindicada em casos de ICC (classe III e IV), insuficiência hepática, gestantes e lactantes. 
4) Moduladores da absorção de nutrientes no TGI: Inibidores da alfa-glicosidase intestinal: 
→-glicosidase intestinal: enzima envolvida na absorção de amido, dextrina e dissacarídeos. 
→Inibição →  absorção →  glicemia pós-prandial. 
→No Brasil → Acarbose: oligossacarídeo de origem microbiana (fermentação do Actinoplanes utahensis) 
→Deve ser ingerida antes das refeições 
→Dose inicial: 50 mg pode chegar até no máximo 600mg 
 →Efeitos Adversos: problemas gastrintestinais 
Nome comercial: Glucobay. 
 
5) Incretinomiméticos – secreção e inativação do GLP-1: 
→Incretinas (hormônios intestinais liberados após a alimentação): glucagon-like peptide-1 (GLP-1) → estimulo da 
secreção de insulina pelas céls. Beta do pâncreas e supressão da secreção do glucagon pelas céls. Alfa. 
(esvaziamento gástrico e saciedade). 
• Incretinomiméticos: são substâncias que se ligam aos receptores de GLP-1 → ativação → estímulo da secreção 
de insulina. 
 Contra-indicação: hipersensibilidade, DM I, Gestantes. 
• Gliptinas: Inibidores da Dipeptidil-peptidase-IV (DPP-IV) 
DPP-IV: degradação rápida das incretinas (degrada GLP-1): inibidores da DPP-IV →  degradação das incretinas → > 
ação e  da glicemia. 
 
 
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