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REDE NORDESTE DE BIOTECNOLOGIA – RENORBIO PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM BIOTECNOLOGIA UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO NORTE EVIDÊNCIA CIENTÍFICA SOBRE AVALIAÇÃO DA MUSCULATURA RESPIRATÓRIA E TRATAMENTO DOS DISTÚRBIOS RESPIRATÓRIOS DO SONO EM ACIDENTE VASCULAR CEREBRAL MATIAS FELIPE OTTO YAÑEZ NATAL - RN 2021 Otto Yáñez, Matías Felipe. Evidência científica sobre avaliação da musculatura respiratória e tratamento dos distúrbios respiratórios do sono em acidente vascular cerebral / Matías Felipe Otto Yáñez. - 2021. 67 f.: il. Tese (doutorado) - Universidade Federal do Rio Grande do Norte, Centro de Biociências, Programa de Pós-graduação em Biotecnologia. Natal/RN, 2022. Orientador: Prof. Dr. Guilherme Augusto de Freitas Fregonezi. 1. Resistência muscular respiratória - Tese. 2. Acidente vascular cerebral - Tese. 3. Distúrbios respiratórios do sono - Tese. 4. Revisão sistemática - Tese. I. Fregonezi, Guilherme Augusto de Freitas. II. Universidade Federal do Rio Grande do Norte. III. Título. RN/UF/BSCB CDU 612.217 Universidade Federal do Rio Grande do Norte - UFRN Sistema de Bibliotecas - SISBI Catalogação de Publicação na Fonte. UFRN - Biblioteca Setorial Prof. Leopoldo Nelson - -Centro de Biociências - CB Elaborado por KATIA REJANE DA SILVA - CRB-15/351 2 EVIDÊNCIA CIENTÍFICA SOBRE AVALIAÇÃO DA MUSCULATURA RESPIRATÓRIA E TRATAMENTO DOS DISTÚRBIOS RESPIRATÓRIOS DO SONO EM ACIDENTE VASCULAR CEREBRAL Área de Concentração: Biotecnologia em Saúde Linha de Pesquisa: Desenvolvimento de agentes profiláticos, terapêuticos e testes diagnósticos Orientador: Prof. Dr. Guilherme Augusto de Freitas Fregonezi Tese apresentado ao Programa de Pós- Graduação em Biotecnologia da Rede Nordeste de Biotecnologia – RENORBIO, núcleo de pós-graduação da Universidade Federal do Rio Grande do Norte, como requisito para obtenção do grau de Doutor em Biotecnologia. Natal - RN 2021 3 EVIDÊNCIA CIENTÍFICA SOBRE AVALIAÇÃO DA MUSCULATURA RESPIRATÓRIA E TRATAMENTO DOS DISTÚRBIOS RESPIRATÓRIOS DO SONO EM ACIDENTE VASCULAR CEREBRAL Tese apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Biotecnologia da Rede Nordeste de Biotecnologia – RENORBIO, núcleo de pós-graduação da Universidade Federal do Rio Grande do Norte, como requisito para obtenção do grau de Doutor em Biotecnologia. BANCA EXAMINADORA DA DEFESA DE DOUTORADO Prof. Dr. Guilherme A F Fregonezi - UFRN (membro interno ao Programa) Profa. Dra.Verônica Franco Parreira - UFMG - (membro externo à Instituição) Prof. Dr. Antonio J Sarmento Nóbrega - Probatus (membro externo à Instituição) Prof. Dr.Lucien Peroni Gualdi - UFRN - (membro interno à Instituição) Prof. Dr. Illia Nadine Florentino Dantas Lima - (membro interno à Instituição) Aprovado em / / 4 PREFÁCIO: Esta tese de investigação contém o trabalho desenvolvido ao longo dos anos, que me conduziu ao grau de Doutor em Biotecnologia. O objetivo foi contribuir para o conhecimento e a compreensão em uma área interessante, como as doenças respiratórias. A pesquisa desenvolvida teve foco em resolver alguns dos problemas que experimentei na minha prática clínica diária. Aspectos fundamentais para a prática da reabilitação respiratória cruzam-se aqui, de forma a contribuir também para a resolução de dúvidas válidas que outros profissionais de saúde. A avaliação dos músculos respiratórios, o uso de equações de estimativa da função pulmonar e o tratamento da pressão contínua na via aérea nas apneias obstrutivas após um Acidente Vascular Cerebral são desenvolvidos em detalhes a seguir. Mais perguntas surgirão, mas mais estratégias para resolvê-las serão geradas, graças às ferramentas fornecidas nesta pesquisa. Espero que este seja o início de uma grande carreira acadêmica e científica, ao lado de grandes colegas que conheci na UFRN. 5 RESUMO Nos últimos quarenta anos, algumas modalidades de teste foram desenvolvidas para avaliar a resistência dos músculos respiratórios, especialmente dos músculos inspiratórios. Os testes e protótipos de dispositivos sempre buscaram avaliar dois aspectos que são relativamente distintos: a fadiga e a resistência. Apesar da importância, estudos prévios utilizando diferentes modelos de avaliação da resistência de músculos respiratórios foram baseados em dispositivos, ou protótipos, testados com pequeno tamanho amostral, o que torna muito difícil a interpretação dos resultados. Adicionalmente, o teste de endurance respiratória inespecifico mais utilizado, a ventilação voluntária máxima (VVM), por anos foi aplicado de forma indireta em diferentes populações como na Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC) usando equações de predição. No entanto, existem várias equações na literatura e não se sabe se estas realmente concordam com os valores obtidos durante a VVM. Também nas últimas décadas, progressos significativos foram feitos sobre a compreensão dos distúrbios respiratórios no sono e suas consequências. Apesar de haver evidências de que o tratamento com pressão positiva nas vias aérea facilite a atividade dos músculos respiratórios e melhore a ventilação e o controle da doença, não se sabe a sua efetivade em populações especiais, como em pacientes pós acidente vascular cerebral (AVC). Esta tese objetivou examinar métodos de avaliação e tratamento de distúrbios respiratórios em pessoas com doenças crônicas. Nós também avaliamos a concordância da medida de resistência do sistema respiratório utilizando a ventilação voluntária máxima mensurada diretamente e indiretamente (valor estimado) em pacientes com DPOC e sujeitos saudáveis, além de evidenciar a efetividade e segurança do uso de pressão positiva contínua nasal na funcionalidade, severidade clínica da doença, incapacidade, sonolência diurna e mortalidade de pessoas após AVC. O dispositivo projetado trata-se de um equipamento com potencial de inovação capaz de avaliar a resistência dos músculos respiratórios (inspiratórios/expiratórios isolados ou combinados) através de diferentes protocolos. A revisão sistemática está em fase de finalização. Apesar de uma alta heterogeneidade dos estudos, os resultados preliminares obtidos sustentam que o nCPAP tem efeitos positivos na severidade da doença em um período acima de três meses em pacientes com AVC e distúrbios respiratórios do sono. O seguinte estudo teve como objetivos avaliar, desenvolver e examinar métodos de avaliação muscular respiratória e tratamento de distúrbios respiratórios em pessoas saudáveis ou com doenças com DPOC e distúrbios 6 respiratórios do sono em pessoas após acidente vascular cerebral. PALAVRAS CHAVE: Resistência muscular respiratória; Acidente Vascular Cerebral; Distúrbios Respiratórios do Sono; Revisão Sistemática. 7 ABSTRACT Over the past fourty years, some tests were developed to assess the resistance of respiratory muscles, especially inspiratory muscles. Devices and prototypes always sought to assess two relatively distinct aspects: fatigue and endurance. Despite its importance, previous studies using different devices or prototypes to assess respiratory muscle resistance used a small sample size, hindering interpretation of results. Additionally, the nonspecific respiratory endurance test most used, maximum voluntary ventilation (MVV), was indirectly applied in different populations (e.g., Chronic Obstructive Pulmonary Disease – [COPD]) for several years using predictive equations. However, literature lacks studies assessing the concordance of predictive equations with MVV. Significant progress has also been made in understandingsleep-disordered breathing and its consequences. Although there is evidence that positive airway pressure facilitates respiratory muscle activity and improves ventilation and disease control, its effectiveness is unknown in special populations, such as in post-stroke patients. This thesis aimed to examine methods for assessing and treating respiratory disorders in people with chronic diseases. We also evaluated the agreement of the maximum voluntary ventilation measured directly and indirectly (estimated value) in COPD patients and healthy subjects and showed the effectiveness and safety of using continuous positive nasal pressure in functionality, clinical severity of the disease, disability, daytime sleepiness, and mortality of people after stroke. The designed device has potential for innovation and can evaluate resistance of respiratory muscles (inspiratory/expiratory alone or combined) using different protocols. The systematic review is ongoing. Despite the high heterogeneity of studies, preliminary results support positive effects of nCPAP on disease severity for more than three months in patients with stroke and sleep-disordered breathing. These study aimed to evaluate, develop and examine methods of respiratory muscle assessment and treatment of respiratory disorders in healthy people or those with COPD and sleep-disordered breathing in people after stroke. KEYWORDS: Respiratory muscle resistance; Stroke; Respiratory Sleep Disorders; Systematic review. 8 Lista de ilustrações Figura 1: Componentes eletrônicos do dispositivo ................................................ 45 Figura 2: Componentes eletrônicos internos do dispositivo .................................. 46 Figura 3: Esboço de design final do dispositivo .................................................... 47 Figura 4: Esboço de design final do dispositivo com base de suporte .................. 48 Figura 5: Fluxograma de seleção dos estudos. .................................................... 49 Figura 6: Risco de viés. ......................................................................................... 50 Figura 7: Risco de viés para cada estudo individual. ............................................ 50 Figura 8: Forest Plot entre os grupos CPAP vs. controle (não intervenção) para NIHSS ................................................................................................................... 51 Figura 9: Forest Plot entre os grupos CPAP vs. controle (não intervenção) para Rankin Scale e Rankin Scale modificada .............................................................. 51 Figura 10: Forest Plot entre os grupos CPAP vs. controle (não intervenção) para a escala de Barthel ................................................................................................... 52 Figura 11: Forest Plot entre os grupos CPAP vs. controle (não intervenção) para a escala de sonolência Epworth ............................................................................... 53 Figura 12: Forest Plot entre os grupos CPAP vs. controle (não intervenção) para mortalidade por todas as causas .......................................................................... 54 Figura 13: Forest Plot entre os grupos CPAP vs. controle (não intervenção) para eventos de AVC .................................................................................................... 54 ! 9 Sumário 1. INTRODUÇÃO ....................................................................................................... 10 2. OBJETIVOS ........................................................................................................... 14 2.1. Objetivo Geral .................................................................................................. 14 2.2. Objetivos Específicos ...................................................................................... 14 3. REVISÃO DE LITERATURA ................................................................................. 15 3.1. Ventilação e músculos respiratórios ................................................................ 15 3.2. Acidente Vascular Cerebral ............................................................................. 15 3.3. Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica ............................................................. 17 3.4. Avaliação dos músculos respiratórios e ventilação voluntária máxima ........... 18 4. Capítulo 1 – Protocolo: nCPAP for sleep-disordered breathing after stroke ......... 19 5. Capítulo 2 – Artigo: Maximal voluntary ventilation in healthy people and COPD .. 35 6. Capítulo 3 – Potencial dispositivo de inovação tecnológica .................................. 44 6.1. Escopo do dispositivo ...................................................................................... 45 7. Capítulo 4 - Resultados da revisão sistemática ................................................... 495 8. CONSIDERAÇÕES FINAIS ................................................................................. 551 9. CONCLUSÕES ...................................................................................................... 56 10. REFERÊNCIAS ..................................................... ¡Error! Marcador no definido. 10 1. INTRODUÇÃO O sistema respiratório é considerado vital para os seres humanos e consiste em duas importantes partes: os pulmões e a parede torácica. A parede torácica apresenta diferentes elementos anatômicos de ação e controle dentro de uma complexidade que inclui músculos respiratórios, o sistema de controle respiratório e sistema nervoso central e periférico (LUMB 2017). A ventilação é um processo contínuo de movimentação de ar para dentro e para fora dos pulmões de acordo com o sinergismo dos músculos respiratórios (inspiratórios e expiratórios) (RATNOVSKY et al. 2008). O músculo inspiratório mais importante é o diafragma. Sua contração aumenta o diâmetro vertical da caixa torácica ao mesmo tempo em que as bordas das costelas são elevadas e deslocadas para fora, fazendo com que o diâmetro transversal também aumente. Os músculos intercostais externos e paraesternais intercostais, por sua vez, aumentam os diâmetros lateral e ântero-posterior do tórax (SIECK 1988). Já os principais músculos expiratórios são os da parede abdominal que, quando contraídos, produzem um aumento da pressão abdominal e empurram o diafragma para cima. Além desses, os músculos intercostais internos participam da expiração ativa, puxando as costelas para baixo e para dentro, reduzindo o volume torácico (BROWN et al. 2014). Os músculos respiratórios trabalham vencendo cargas elásticas de retração dos pulmões e caixa torácica, além da resistência das vias aéreas. Qualquer alteração no desempenho desse trabalho, como fraqueza muscular respiratória, pode comprometer a eficiência ventilatória. A fraqueza dos músculos respiratórios consiste em uma condição clínica importante que pode levar à dispnéia, fadiga e intolerância ao exercício (ROWLEY et al. 2005). Evidências científicas descrevem que a redução na força da musculatura inspiratória é importante condição clínica em sujeitos com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) (GOSSELINK et al., 2011) e doenças neurológicas, como o acidente vascular encefálico (AVC) (POLLOCK ET AL., 2013; TEIXEIRA-SALMELA et al., 2005). Em pacientes com AVC hemorrágico ou isquêmico, as manifestações no sistema respiratório acarretam em prejuízo da função respiratória em um período relativamente curto, com alterações nos volumes pulmonares, bem como diminuição da complacência torácica e das capacidades vital e pulmonar total (LIMA et al., 2014; KIM et al., 2014; MENEZES et al., 2017; MOURA et al., 2009). Após a lesão, esses 11 pacientes desenvolvem um padrão pulmonar do tipo restritivo queestá associado à redução das pressões respiratórias máximas, assim como do pico de fluxo expiratório, fluxo inspiratório e dos volumes pulmonares. As diminuições das habilidades motoras em pacientes com AVC associadas às alterações pulmonares também acarretam um prejuízo importante na qualidade de vida e do sono (KHEDR et al., 2000; SEZER et al., 2004; DE PANDIS et al., 2002). O AVC apresenta manifestações clínicas diversas que refletem a localização e extensão da lesão vascular e, geralmente, levam a um quadro de disfunção motora que engloba posturas e padrões de movimentos atípicos, lentidão e coordenação pobre, fraqueza muscular, diminuição da massa muscular, alteração dos reflexos e aumento da resistência das articulações à movimentação passiva (hipertonia). Como consequência frequente do AVC pode-se citar à apneia obstrutiva do sono (SAOS), que é caracterizada pela diminuição total ou parcial do fluxo aéreo durante o sono. Tal redução do fluxo aéreo durante o sono gera hipoxemia e microdespertares intermitentes com consequente sensação de repouso não restaurador e sonolência diurna excessiva (YOUNG et al. 1997). Por outro lado, pacientes com DPOC apresentam alterações diafragmáticas que ocorrem de forma semelhante SAOS outros músculos periféricos, contribuindo para o surgimento de dispneia, fadiga, baixo desempenho físico e hospitalizações frequentes (DECRAMER, 2008). Essas alterações levam a uma relação ventilação- perfusão inadequada, com hiperinsuflação pulmonar estática e dinâmica, hipoxemia, hipercapnia e restrições das atividades de vida diária (GOLD, 2021). Há também uma redução importante das fibras do tipo I do diafragma em detrimento das fibras tipo IIx, especialmente nos casos avançados da DPOC (RUSSELL et al., 2004; CLANTON & LEVINE, 2009; VOGIATZIS et al., 2011). Dispositivos de pressão positiva contínua na via aérea (CPAP) têm sido utilizados como alternativa de tratamento, com resultados em diversas variáveis clínicas (KIM et al., 2019) que serão exploradas com mais detalhes nos próximos capítulos. Em pacientes com DPOC o músculo diafragma torna-se encurtado, com redução da sua zona de aposição e aplanamento, o que influencia na sua função e conduz potencialmente à sua fraqueza (BORGE et al., 2015; SHAHIN et al., 2008). A disfunção muscular inspiratória na DPOC é decorrente da miopatia relacionada à inflamação sistêmica, que está associada às mudanças na geometria da parede torácica e à posição do diafragma (COUILLARD & PREFAUT, 2005). Adicionalmente 12 à maior carga inspiratória e demanda ventilatória resultantes da hiperinsuflação, uma diminuição da capacidade geradora de pressão dos músculos inspiratórios é observada (GOSSELINK, 2004), pois é imposto que esses músculos sejam ativados a partir de uma posição menos favorável de comprimento-tensão, levando à ineficiência muscular (SHAHIN et al., 2008). Esses efeitos se agravam durante o exercício, promovendo um aumento na carga inspiratória e do trabalho elástico da respiração, de forma aguda, ao mesmo tempo em que reduz a capacidade dos músculos inspiratórios de gerar pressão, com consequente aumento da fraqueza dessa musculatura. As alterações decorrentes da DPOC que influenciam o curso clínico da doença são consideradas um importante problema de saúde pública, sendo responsáveis por milhões de internações hospitalares, além de serem a segunda principal causa de afastamento laboral por incapacidade em alguns países e terceira causa de morte em todo o mundo (MURRAY & LOPEZ, 2013). Nesse contexto, ressalta-se a importância da avaliação de força muscular respiratória através de manobras de esforço respiratório máximo. As manobras estáticas permitem avaliar os músculos respiratórios durante uma contração isométrica (sem alterações no comprimento do músculo, mas com aumento da tensão-pressão gerada). A vantagem desses testes é que são realizados na boca, não são invasivos, são simples de realizar, utilizam dispositivos comerciais disponíveis e já existem valores de referência bem estabelecidos, calculados com base em variáveis antropométricas e/ou demográficas (BLACK & HYATT 1969; ATS/ERS 2002; POLKEY et al, 1995). No entanto, discute-se seu valor como manobras suficientemente reproduzíveis, levando-se em consideração fenômenos de colaboração e aprendizagem individual da manobra. Além disso, a avaliação da força muscular respiratória e seus valores encontrados não discriminam os diferentes músculos recrutados (LAVENEZIANA et al. 2019). A avaliação dos músculos respiratórios também pode acontecer durante contração muscular acompanhada por fluxo de ar e encurtamento muscular (POLKEY et al 1995), como o teste SNIP (sniff nasal inspiratory pressure). Nesse caso, a pressão inspiratória é avaliada através de um transdutor de pressão conectado a um cateter e inserido na narina. Há vantagens da manobra de avaliação da SNIP em relação à PImáx, como a redução de desconforto na sustentação do bocal, principalmente em paciente com doenças neuromusculares, e a redução do risco de fadiga, pois requer um pico de pressão não sustentado de, no máximo, um segundo. 13 Entretanto, alguns estudos sugerem como uma possível limitação a possibilidade de subestimar a pressão esofágica (ULDRY et al., 1997). A resistência muscular respiratória também pode ser mensurada usando testes inespecíficos e específicos. A ventilação voluntária máxima (VVM) é o teste inespecífico mais comum. A VVM é descrita como a maior quantidade de ar que uma pessoa pode inspirar e depois expirar durante um intervalo de 12-15 segundos durante um esforço voluntário máximo (ATS/ACCP, 2003). Por ser um teste de função pulmonar que requer a contribuição dos sistemas respiratório e muscular, a VVM avalia a capacidade do indivíduo de sustentar um alto nível de ventilação e resistência muscular respiratória (ATS/ACCP, 2003). Durante o teste, o trabalho respiratório é afetado pela frequência respiratória, apresentando diminuição do volume corrente e da potência à medida que a frequência respiratória aumenta, enquanto que os músculos expiratórios têm menos tempo para aproveitar a energia química potencial para sua ação. Assim, o desempenho desse teste pode ser modificado por fatores como força e resistência dos músculos respiratórios e/ou das vias aéreas e biomecânica da parede torácica (SUH & LEE, 2017, BARREIRO & PERILLO, 2004, PELLEGRINO et al. 2005). A alteração de seus valores pode ser utilizada na prática clínica para indicar comprometimento no padrão respiratório, principalmente em doenças obstrutivas moderadas a graves. A VVM se correlaciona com dispneia, capacidade de exercício, estado funcional e estado de saúde de pacientes com DPOC (ANDRELLO et al., 2021). Nos últimos anos, várias equações foram descritas na literatura para estimar o valor da VVM, e a maioria desses estudos utiliza a multiplicação dos valores do volume expirado forçado no primeiro segundo (VEF1) por uma constante (VEF1 x 35; VEF1 x 37,5; VEF1 x 40), pois esse parâmetro é o mais usado para classificação da gravidade e preditor de prognóstico em pacientes com DPOC. Porém, devido SAOS fatores citados anteriores, a validade da estimativa do VVM por meio de equações que utilizam a VEF1 pode ser afetada, pois a técnica expiratória durante a espirometria difere muito de como é realizada no VVM. Adicionalmente, devido às complexidades do sistema respiratório e das características fisiológicas das manobras de VVM e VEF1, parece questionável atribuir a relação entre elas, inclusive do ponto de vista matemático. Assim, é provável que o ideal seja a sua determinação diretamente, pois, apesar de a correlação entre VVM e o VEF1 ser elevada, os valores podem estar alterados em pacientes com distúrbios restritivos (SIMONSSON 1963; GANDEVIA & HUGH-JONES 14 1957; CARA 1953; CAMPBELL 1982). 2.OBJETIVOS 2.1. Objetivo Geral Examinar métodos de avaliação e tratamento de distúrbios respiratórios em pessoas com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), sujeitos saudáveis e pessoas com distúrbios respiratórios do sono após AVC. 2.2. Objetivos Específicos - Avaliar a concordância da medida de resistência do sistema respiratório, a ventilação voluntária máxima estimada e o valor direto obtido em pacientes com Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC) e sujeitos saudáveis. - Evidenciar a efetividade e segurança do uso de pressão positiva contínua nasal na funcionalidade, severidade clínica da doença, incapacidade, sonolência diurna e mortalidade de pessoas com distúrbios respiratórios do sono após AVC. - Desenvolver um protótipo de dispositivo para avaliar a resistência dos músculos respiratórios para fins clínicos e de pesquisa. ! 15 3. REVISÃO DE LITERATURA 3.1. Ventilação e músculos respiratórios A ventilação pulmonar é um processo mecânico em que os músculos respiratórios agem em conjunto para promover a entrada e saída de ar nos pulmões para a troca gasosa (RATNOVSKY; ELAD; HALPERN,2008). Do ponto de vista funcional existem três grupos de músculos respiratórios que atuam diretamente na ventilação: o diafragma, os músculos da caixa torácica e os músculos abdominais. Cada grupo atua na parede torácica e seus compartimentos, ou seja, as caixas pulmonar e abdominal e o abdômen. A contração do diafragma expande o abdômen e a parte inferior da caixa torácica (caixa torácica abdominal). Os músculos da caixa torácica (incluindo os intercostais, os parasternais, os escalenos e os músculos do pescoço) atuam principalmente na parte superior da caixa torácica (caixa torácica pulmonar) e são inspiratórios e expiratórios. Os músculos abdominais atuam no abdômen e na caixa torácica abdominal e são expiratórios. Quando cada grupo muscular se contrai sozinho ou a contração é predominante em relação SAOS outros grupos, efeitos indesejáveis (como movimento “paradoxal” para dentro ou para fora durante a inspiração e expiração, respectivamente) ocorrem em pelo menos um dos compartimentos. Um recrutamento altamente coordenado de dois ou três grupos musculares é necessário para evitar esses efeitos. A respiração em repouso é realizada pela atividade coordenada dos músculos diafragma e da caixa torácica inspiratória e, normalmente, nenhum músculo expiratório é usado (ALIVERTI et al., 1997; SHEEL & ROMER, 2012). Considerando que qualquer alteração capaz de afetar o desempenho dos músculos respiratórios, como a fraqueza muscular, pode prejudicar a ventilação, e que esta se relaciona com doenças respiratórias (obstrutivas e restritivas) e neuromusculares, há o interesse de explorar o comportamento desses músculos nas diversas condições clínicas (RATNOVSKY; ELAD; HALPERN,2008). 3.2. Acidente Vascular Cerebral O AVC é a segunda principal causa de morte e a principal causa de incapacidade no mundo (MOZAFFARIAN, et al., 2015). Somado a isso, a perda da capacidade de gerar força muscular tanto dos membros superiores e inferiores quanto respiratória após AVC é um dos principais contribuintes para as limitações de atividade e restrições de participação (CANNING et al., 2004; POLLOCK et al., 2013). Por 16 exemplo, os pacientes geralmente demonstram redução da força voluntária máxima e diminuição da resistência dos músculos inspiratórios e expiratórios, bem como alteração cinemática da parede torácica (BRITTO et al, 2011). Estudos relataram valores médios de pressão inspiratória máxima entre 17 e 57 cmH2O em pacientes após AVC comparados a adultos saudáveis (100 cmH2O). Além disso, a diminuição da função respiratória está associada a descondicionamento, limitações de atividade e complicações respiratórias, que são uma das principais causas de morte não vascular após AVC (BILLINGER et al., 2012). Um fator de risco independente bastante conhecido para AVC é a SAOS e os mecanismos que ligam a SAOS ao AVC são complexos e incluem uma combinação de alterações hemodinâmicas, neurais, circadianas, vasculares, metabólicas, inflamatórias e trombóticas (BARONE & KRIEGER 2013). Em contraste, a SSAOS pós-AVC ocorre como resultado de uma falta de input central do cérebro para os músculos respiratórios. Nesse caso, a medula pode ser menos responsiva SAOS níveis crescentes de PCO2 durante o sono, enquanto que redes autônomas responsáveis pelo controle respiratório podem ser interrompidas devido às lesões causadas pelo AVC (NOGUÉS et al., 2008). Por exemplo, apesar de pouparem a respiração voluntária durante a vigília, os infartos bilaterais que afetam o segmento medular alteram a ventilação automática e levam à SAOS, principalmente quando existem outros fatores de risco acompanhados, como desvio de septo (DEVEREAUX 1973; NACHTMA et al., 1995). Assim, conhecer a etiologia do AVC oferece uma oportunidade de fornecer um tratamento mais eficaz e pode ajudar a prevenir a recorrência do AVC. Além disso, AVC pode ser recorrente quando a SAOS não é tratada nesses pacientes; portanto, abordar o manejo da SAOS é a chave para os cuidados preventivos de saúde (LIPFORD et al., 2015). Como a SAOS é um achado cada vez mais comum em pacientes com AVC, a terapia com CPAP provou ser benéfica para os sintomas neurológicos em pacientes com AVC, pois melhora o equilíbrio simpático-parassimpático em pacientes e a variabilidade da frequência cardíaca (PALMA et al., 2015; NELESEN et al., 2001). Pacientes com AVC e SAOS têm um prognóstico geral pior comparado àqueles sem AVC, mas o tratamento com CPAP pode ter um impacto significativamente melhor sobre a cognição (atenção e função executiva), capacidade funcional, depressão, delírio e qualidade de vida. Além disso, a adesão à terapia com CPAP também é um 17 fator muito importante, melhorando o estado geral de saúde física e neurológica em pacientes com AVC a SAOS (WESSENDORF et al., 2001). 3.3. Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica A DPOC é uma doença progressiva e debilitante que geralmente só é diagnosticada após um longo período de piora dos sintomas. No entanto, ela pode ser prevenida e tratada. Os sintomas da DPOC, principalmente a dispneia, frequentemente interferem em vários aspectos da vida do paciente, como atividades de vida diária, profissionais, familiares e sociais, levando à depressão e ansiedade, bem como a uma redução significativa na qualidade de vida. Embora a DPOC seja essencialmente uma doença das vias aéreas e do parênquima pulmonar, é a disfunção dos músculos respiratórios, em vez de falha da troca gasosa, que está subjacente ao sintoma mais angustiante nesses pacienties, a dispneia (BALKISSOON et al., 2011). Uma das mais importantes manifestações extrapulmonares da DPOC é a disfunção muscular esquelética, que leva à perda de massa muscular, redução da capacidade de exercício, fadiga e dispneia SAOS mínimos esforços. Esses sintomas conduzem à diminuição crescente do nível de atividade física diária, redução da capacidade de realizar exercícios e da função cardíaca, bem como limitação da tolerância ao exercício, criando um ciclo vicioso decrescente que pode, eventualmente, levar à debilidade e imobilidade generalizada (SÁNCHEZ et al., 2001; O’DONNEL et al., 2006). A progressão da DPOC está associada ao espessamento da parede das pequenas vias aéreas por um processo de reparo ou remodelação, que inclui infiltração de células inflamatórias, acúmulo de matriz de tecido conjuntivo e hipertrofia do músculo liso, bem como obstrução do lúmen por exsudatos inflamatórios e muco. A destruição do parênquima pulmonar diminui a elastância pulmonar estática e aumenta ainda mais a resistência, destruindo as pequenas vias aéreas e diminuindo os anexos alveolares que sustentam as vias aéreas periféricas restantes. Além disso, a resistência inspiratória nessespacientes aumenta 5 a 15 vezes em comparação com indivíduos normais, com um aumento igual ao trabalho resistivo inspiratório. A resistência expiratória e o trabalho resistivo expiratório também são muito maiores (HOGG et al. 2004; GUERIN et al. 1993). Estudos observaram que a diminuição da capacidade da bomba respiratória de gerar pressão em pacientes com DPOC pode ser causada por falha no drive central 18 respiratório ou pela diminuição do desempenho dos músculos respiratórios. O desacoplamento neuromecânico também pode impedir ainda mais a capacidade da bomba respiratória, enquanto que a falha dos músculos inspiratórios ao lidar com o aumento da carga inspiratória imposta pela fisiopatologia da DPOC desencadeia a dispneia (O’DONNEL et al., 2006; O’DONNEL et al., 2020). Isso tem uma grande importância clínica, pois a pressão inspiratória é preditora independente de sobrevida em pacientes com DPOC grave e a dispneia impede a realização de atividades de vida diária (VELLOSO & JARDIM, 2006). 3.4. Avaliação dos músculos respiratórios e ventilação voluntária máxima A força dos músculos respiratórios pode ser avaliada por meio de medidas estáticas, como as pressões respiratórias máximas (PImáx, pressão inspiratória máxima e PEmáx, pressão expiratória máxima) ou dinâmicas como a VVM. As avaliações estáticas são provas máximas que fornecem informações sobre a capacidade de gerar força rapidamente, enquanto a VVM é capaz de fornecer informações sobre a endurance ou resistência dos músculos respiratórios (TROOSTERS et al., 2005). As medidas de força dos músculos respiratórios, como as pressões respiratórias máximas, são testes relativamente simples, rápidos e não invasivos. A Pimáx é a maior pressão subatmosférica gerada durante uma inspiração contra a via aérea ocluída, enquanto que a Pemáx é a maior pressão subatmosférica gerada durante uma expiração forçada contra a via aérea ocluída (FIZ et al., 1993; NAVA et al., 1993). A força dos músculos respiratórios avaliada através das pressões respiratórias máximas foi extensivamente usada para o diagnóstico de fraqueza dos músculos respiratórios. Pelo fato de ser considerada uma manobra estática com a via aérea ocluída, a pressão bucal avaliada reflete a pressão que está sendo gerada nos alvéolos pela ação dos músculos respiratórios (EVANS & WHITELAW, 2009). Os manovacuômetros digitais são considerados padrão ouro para a realização da técnica. Os resultados obtidos dependem não somente da força dos músculos respiratórios, mas do volume pulmonar em que a medida foi realizada e da pressão de retração elástica do sistema respiratório (FIZ et al., 1993; LAVENEZIANA et al., 2019). Segundo os guidelines da Sociedade Européia de Respiratória (LAVENEZIANA et al., 2019), a pressão mensurada durante essas manobras refletem a pressão desenvolvida pelos músculos respiratórios somada à pressão de 19 recolhimento elástico passiva do sistema respiratório incluindo pulmão e caixa torácica. Ao nível da capacidade residual funcional a pressão de recolhimento elástico é zero, logo a pressão da boca representa a pressão desenvolvida pelos músculos respiratórios. No entanto ao nível de volume residual, em que PImáx é mensurada, a pressão de recolhimento elástico passiva do sistema respiratório pode elevar a PImáx em torno de 30%, enquanto que a Pemáx ao ser mensurada no nível de capacidade pulmonar total pode elevar a PEmáx em torno de 40% (ATS/ERS, 2002). Por outro lado, a VVM representa o volume máximo de ar ventilado em um período de tempo por meio de repetidas manobras respiratórias máximas. É um teste simples de função pulmonar capaz de avaliar de forma inespecífica as vias aéreas, parênquima pulmonar, caixa torácica e diafragma, além de fornecer informações sobre a resistência dos músculos respiratórios (HELIOPOULOS et al, 2003). No entanto, sua sensibilidade, seus aspectos fisiológicos e sua utilidade clínica foram pouco documentadas (FLAMINIANO & CELLI, 2001). A VVM é também considerada uma medida de reserva ventilatória, fornecendo informações úteis para testes incrementais (HABEDANK et al., 1998). Apesar de ser uma manobra importante para medir a capacidade dos músculos respiratórios, poucos artigos foram publicados a respeito do comportamento da manobra em relação ao trabalho muscular desenvolvido e à pressão em sujeitos saudáveis e com DPOC (HESSER et al., 1981; HABEDANK et al., 1998; ANDRELLO et al., 2021). Além disso, a carga de trabalho que a manobra determina, se esta relaciona com a força muscular respiratória ou mesmo se é possível quantificar a carga de trabalho de acordo com o gênero são clinicamente desconhecidos. 20 4. Capítulo 1: Artigo (Protocolo): Nasal continuous positive airway pressure for sleep- disordered breathing after stroke OTTO-YÁÑEZ, Matias, et al. Nasal continuous positive airway pressure for sleep-disordered breathing after stroke. The Cochrane Database of Systematic Reviews, 2018, vol. 2018, no 10. 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 ! 35 5. Capítulo 2: Artigo 2: Maximal voluntary ventilation should not be estimated from the forced expiratory volume in the first second in healthy people and COPD patients.! OTTO-YÁÑEZ, Matías, et al. Maximal voluntary ventilation should not be estimated from the forced expiratory volume in the first second in healthy people and COPD patients. Frontiers in Physiology, 2020, vol. 11, p. 537. 36 ! 37 38 39 40 41 42 43 44 44 6. Capítulo 3 – Projeto de potencial dispositivo de avaliação da resistência muscular respiratória 45 45 6.1. Escopo do dispositivo O protótipo foi inspirado nos aparelhos de Nickerson e Martin (NICKERSON & KEENS, 1982; MARTYN et al.,1987) mas adaptado em uma grande caixa de acrílico, pouco transportável, desenvolvida com poucos recursos na Faculdade de Fisioterapia da Universidade do Chile, a cargo do fisioterapeuta Homero Puppo. Este dispositivo foi utilizado na ginecologia de reabilitação do Hospital del Tórax, em Santiago do Chile. Usando equipamentos analógicos, eles puderam monitorar a prensa gerada. Essa tecnologia não é recomendada atualmente e a ideia do nosso protótipo é aumentar o número de variáveis cadastradas com tecnologia precisa e transmissão de informações sem fio. O potencial dispositivo de inovação tecnológica para avaliação dos músculos respiratórios, especificamente de aspectos específicos como a resistência muscular respiratória, tem os componentes tecnológicos descritos a seguir: Componentes Internos: • Sensor de pressão NSCSHNN005PDUNV Honeywell. • Microcontroller PsOC com USB. • Motor de passo HT08-020* del produttore Applied Motion *substituido pelo HT08- 23. • Driver Sanyo LB1909M, stabilisador SP6205. • Display touch2.8" TFT Touch Shield for Arduino w/Capacitive Touch. • Bateria Li-Ion. Figura 1. Componentes eletrônicos do dispositivo. 46 Figura 2. Componentes eletrônicos internos do dispositivo. O aparelho permitirá avaliar em tempo real as pressões geradas pelo sistema respiratório (PImáx e PEmáx) assim como o volume e os fluxos. O dispositivo possui uma tela que gera feedback para o usuário, componentes que permitem a transmissão de dados a um computador para posterior análise de sinais, uma base fixa para evitar riscos de queda e danos ao equipamento. O dispositivo possuirá um software que permitirá realizar protocolos pré-determinados ou criar seus próprios protocolos para a realização de testes para avaliação da resistência dos músculos respiratórios.O dispositivo apresentará um tamanho que facilitará seu transporte e manuseio, objetivando realizar exames em laboratórios de função pulmonar e também nas diferentes unidades de pacientes hospitalizados. Este projeto proporcionará a possibilidade de avaliar aspectos não amplamente desenvolvidos na literatura. A resistência muscular respiratória é um dos objetivos nos processos de reabilitação das doenças respiratórias crônicas, mas ainda não foi explorada em profundidade. As alterações geradas em parâmetros como PImax e PEmax são frequentemente descritas e analisadas, mas essas medidas diferem conceitualmente da resistência muscular respiratória. 47 Figura 3. Esboço de design final do dispositivo Dessa forma, sua concepção foi estruturada utilizando tecnologias de eletrônica miniaturizadas cujos componentes são disponíveis no mercado, podendo favorecer um custo final acessível e que apresente baixo consumo de energia elétrica. Foi utilizado no projeto um sistema embarcado baseado em microcontrolador para atender SAOS requerimentos relacionados a controle, monitoração e comunicação com base em eletrônica digital. Com o propósito de tornar o processo viável, o microcontrolador passará a realizar, de forma constante e com frequência elevada, a captura dos sinais de todos os sensores, pré processamento dos sinais vindos dos sensores e sua transmissão bluetooth para análise em um computador de mesa. Ao realizar o teste para avaliação da resistência muscular respiratória, as informações poderão ser encaminhadas através de rede sem fio a um computador. 48 Figura 4. Esboço de design final do dispositivo com base de suporte. Esse dispositivo vem sendo desenvolvido e testado no Laboratório de Neuroengenharia – LabNeuro do Complexo de Tecnológico de Engenharia (CTEC) da UFRN. Esse projeto possui característica multidisciplinar via integração de competências e habilidades da área tecnológica e da saúde com foco no potencial de inovação tecnológica. Dessa forma, o projeto foi estruturado via planejamento do dispositivo com equipe multidisciplinar envolvendo fisioterapeutas, engenheiros biomédicos e físicos, a fim de nortear o desenvolvimento do protótipo. As fases de conceituação e desenvolvimento do protótipo foram orçadas em cerca de 25.000 reais e foram realizadas com recursos próprios dos pesquisadores. Apesar de avanços importantes no processo de desenvolvimento do projeto, com desenho e componentes já definidos, problemas logísticos e financeiros ainda incapacitam o desenvolvimento do dispositivo. Sendo assim, considera-se como um dispositivo com potencial de inovação científica. A equipe de pesquisa mantém a confiança na geração deste dispositivo devido ao potencial inovador que apresentaria no mercado para avaliação da função pulmonar, uma vez que não possui concorrentes e é clinicamente necessário. 49 7. Capítulo 4 - Resultados da revisão sistemática Após a realização da busca nas bases de dados, 9395 referências foram encontradas. Destes, 1651 foram excluídos devido à duplicação. A análise por títulos e resumos dos 7744 artigos levou à exclusão de 7681 estudos, restando 63 para análise por texto completo. Ao final, 10 artigos foram incluídos no estudo e na metanálise. As razões para as exclusões dos 52 artigos científicos foram as seguintes: 17 apresentações em conferências, 12 ensaios, 8 desenhos de estudo errados, 5 estudos com doses erradas, 4 cartas ao editor, 3 dados preliminares de outros estudos incluídos, 2 intervenções erradas e 1 resultado errado. (Figura 5) Figura 5. Fluxograma de seleção dos estudos. A maioria dos estudos apresentou alto risco de outros vieses, viés de seleção devido ao método diagnóstico para determinar a condição de SAOS ou porque o 50 tamanho da amostra final se revelou menor do que esperado, viés de aferição em escalas locais que nem sempre foram validadas internacionalmente, assim como o viés de cegamento dos participantes e do avaliador. Os riscos de viés dos artigos incluídos no estudo estão apresentados nas figuras 7 e 8. Um baixo risco de viés de atrito e desfecho seletivo foi observado, enquanto que um alto risco de viés foi observado para performance e detecção. Figura 6. Risco de viés. 51 Figura 7. Risco de viés para cada estudo individual. A severidade clínica do AVC a longo prazo (acima de 3 meses) foi avaliada por meio do NIHSS em três estudos. Dados da metanálise reportaram melhora significativa desse desfecho com uso do CPAP quando comparado ao controle (diferença média: - 0,69; intervalo de confiança a 95%: -1,24 a -0,13) (Figura 8). Figura 8. Forest Plot entre os grupos CPAP vs. controle (não intervenção) para NIHSS 52 (National Institutes of Health Stroke Scale) com seguimento superior a 3 meses. Os dados estão apresentados como diferença média. Quatro estudos envolvendo 277 sujeitos avaliaram incapacidade global a longo prazo (acima de 3 meses) por meio do escala de Rankin e escala de Rankin modificada. Os resultados agregados desses estudos sugerem que CPAP não melhora significativamente a incapacidade global (diferença média padronizada: -0,16; intervalo de confiança a 95%: -0,40 a 0,07) (Figura 9). Figura 9. Forest Plot entre os grupos CPAP vs. controle (não intervenção) para Rankin Scale e Rankin Scale modificada com seguimento superior a 3 meses. Os dados estão apresentados como diferença média padronizada. A independência funcional foi avaliada utilizando a escala de Barthel a curto (menos de 3 meses) e a longo (acima de 3 meses) prazos. As metanálises com os seis estudos envolvendo o desfecho a longo prazo (diferença média: 2,61; intervalo de confiança a 95%: -6,10 a 11,32) bem como do único estudo a curto prazo (diferença média: 0; intervalo de confiança a 95%: -2,05 a 2,05) não apresentaram melhora significativa da independencia funcional quando utilizado o CPAP em relação ao controle (Figura 10). 53 Figura 10. Forest Plot entre os grupos CPAP vs. controle (não intervenção) para a escala de Barthel com seguimento superior a 3 meses. Os dados estão apresentados como diferença média. A sonolência diurna a curto (menos de 3 meses) e longo (acima de 3 meses) prazos foi avaliada por meio da escala de sono de Epworth. A metanálise do único estudo a curto prazo (44 pacientes) sugere que não realizar intervenção melhora significativamente a sonolência diurna em relação ao uso do CPAP (diferença média: 2,70; intervalo de confiança a 95%: 1,69 a 3,71), enquanto a análise dos dois artigos (89 pacientes) a longo prazo apresentou que o uso CPAP não melhora a sonolência diurna em relação ao controle (diferença média: -1,58; intervalo de confiança a 95%: - 5,23 a 2,06) (Figura 11). 54 Figura 11. Forest Plot entre os grupos CPAP vs. controle (não intervenção) para a escala de sonolência Epworth para seguimento superior a 3 meses. Os dados estão apresentados como diferença média. Com relação à mortalidade, a metanálise com três estudo agregando 448 sujeitos demonstrou que o uso de CPAP não diminui a mortalidade quando comparado ao controle (razão de chance: 0,79; intervalo de confiança a 95%: 0,33 a 1,91) (Figura 12). Além disso, a metanálise envolvendo quatro estudos (489 pacientes) demonstrou que o uso do CPAP também não diminui significativamente o número de eventos de AVC (razão de chance: 0,45; intervalo de confiança a 95%: 0,19 a 1,05) (Figura 13). Figura 12. Forest Plot entre os grupos CPAP vs. controle (não intervenção) para mortalidade por todas as causas. Os dados sao apresentados como Odds Ratio. Figura 13. Forest Plot entre os grupos CPAP vs. controle(não intervenção) para eventos de AVC. Os dados sao apresentados como Odds Ratio. Em relação à segurança da intervenção, a revisão sistemática da literatura não relatou resultados sobre a variável de efeitos adversos devido ao uso de nCPAP. 55 8. CONSIDERAÇÕES FINAIS Como resultados da revisão sistemática, observamos um efeito positivo da intervenção com CPAP na severidade da doença em um período acima de 3 meses em pacientes com SAOS após AVC. Isso pode ser devido ao fato de que o CPAP afeta positivamente a recuperação e aprendizagem neurológica. Por outro lado, o CPAP não modifica a incapacidade global, independência funcional (curto e longo prazo), sonolência diurna (curto e longo prazo), número de eventos de AVC e mortalidade. De qualquer forma, a literatura é escassa com relação a essas análises, pois poucos estudos estavam disponíveis para a metanálise. O nível de heterogeneidade também foi alto e os estudos apresentaram níveis significativos de viés. Podemos considerar os resultados dessa pesquisa como uma aproximação do que futuras evidências podem trazer nessa área incipiente da neurorreabilitação e incluir variáveis importantes em estudos, principalmente aquelas associadas à mortalidade e eventos cardiovasculares, a fim de poder determinar a real importância do uso de CPAP em pessoas com SAOS pós-AVC. Estratégias para melhorar a adesão ao tratamento são necessárias, o que é uma das limitações descritas na maioria dos estudos. Mais pesquisas são necessárias para obter evidências sólidas dessa ferramenta potencial de tratamento. Em relação à VVM em pacientes com DPOC, a sua avaliação fornece informações complementares e tem implicações clínicas não só em indivíduos saudáveis e obstrutivos, mas também em pacientes com doenças restritivas, como no caso das doenças neuromusculares. A VVM também está inclusa em outras avaliações, como por exemplo, previamente ao teste cardiopulmonar de exercício, que é uma avaliação de capacidade física. Nosso estudo demonstrou pela primeira vez que não é cientificamente adequado estimar a VVM tanto em sujeitos saudáveis como em pacientes com DPOC. Esse estudo abre novas perpectivas, considerando que a VVM é uma medida importante e que tem boa correlação com a atividade física de vida diária. O estudo também reforça a ideia de que, embora o VEF1 possa ser um desfecho importante para indicar a gravidade da limitação do fluxo aéreo na DPOC, ele não deve ser usado por si só como uma indicação da gravidade da doença em um sentido mais amplo. Adicionado a isso, os valores estimados a partir das equações usando o VEF1 são dispersos e podem subestimar ou superestimar o valor real do VVM em pessoas saudáveis e pacientes com DPOC. Por esse motivo, uma medida direta de VVM é sugerida nessas populações em vez de estimativas por meio de equações de predição. 56 Em relação ao projeto de desenvolvimento do dispositivo, serão buscadas novas fontes de financiamento para dar continuidade ao trabalho de desenvolvimento tecnológico com bom potencial de inovação. 9. CONCLUSÕES Os resultados obtidos na revisão sistemática demonstram que o CPAP atua reduzindo a severidade da doença, que foi avaliada usando o instrumento NIHSS. No entanto, poucos estudos foram realizados com essa população e níveis significantes de viés foram observados. Após a publicação, esperamos que uma futura atualização da revisão consiga encontrar novos estudos e uma nova metanálise seja realizada. Um dos produtos envolvidos nesse projeto de tese de doutorado foi a publicação de um artigo em que foi avaliada a concordância entre duas VVM diretas e a VVM estimada. A VVM é um teste utilizado para avaliar a resistência dos músculos respiratórios de forma inespecífica. Os resultados obtidos nos permitem sustentar que não existe concordância entre os dados obtidos. Assim, não podemos utilizar nenhuma das fórmulas de estimação do valor do VVM para prever o valor real do VVM. Em alguns casos, a diferença pode chegar a 60%, cuja possibilidade de erro no cálculo do valor real é muito alta. Isso reforça a necessidade de dispositivos que permitam a avaliação direta da VVM, uma vez que não podemos estimá-la por métodos indiretos como o cálculo matemático. Quanto ao desenvolvimento do dispositivo de avaliação de resistência muscular respiratória, encontra-se em fase de protótipo e aguardando testes de validação. O protótipo é um potencial depósito de patente, em linha com as exigências do doutorado em Biotecnologia da RENORBIO, contribuindo com a geração de inovação científica na universidade. Após a fase de desenvolvimento, testes de validação serão realizados em diferentes populações, como pacientes com doenças respiratórias e neurológicas. Na etapa de confiabilidade, o dispositivo será comparado com outros dispositivos presentes no mercado e testadas as confiabilidades interavaliador e intra-avaliador. O resultado final poderá ter impactos científicos e tecnológicos significativos. ! 57 10. REFERÊNCIAS 1. LUMB, A; THOMAS, CR. Nunn's applied respiratory physiology eBook. 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