Monografia-final---Andreina-Guedes

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UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO NORTE 
CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE 
CURSO DE GRADUAÇÃO EM FARMÁCIA 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
ANDREINA RAQUEL DANTAS GUEDES 
 
 
 
 
 
 
 
 
IDENTIFICAÇÃO E CARACTERIZAÇÃO DOS CRITÉRIOS 
CITOMORFOLÓGICOS CONSIDERADOS NÃO CLÁSSICOS NA PESQUISA DE 
INFECÇÃO POR PAPILOMAVÍRUS HUMANO: UMA REVISÃO DE LITERATURA. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
NATAL/RN 
2022 
 
 
 
 
 
ANDREINA RAQUEL DANTAS GUEDES 
 
 
 
 
 
 
 
 
IDENTIFICAÇÃO E CARACTERIZAÇÃO DOS CRITÉRIOS 
CITOMORFOLÓGICOS CONSIDERADOS NÃO CLÁSSICOS NA PESQUISA DE 
INFECÇÃO POR PAPILOMAVÍRUS HUMANO: UMA REVISÃO DE LITERATURA. 
 
 
 
 
 
 
 
Trabalho de Conclusão de Curso apresentado ao curso 
de Graduação em Farmácia da Universidade Federal 
do Rio Grande do Norte, como requisito parcial para 
obtenção do título de Bacharel em Farmácia. 
 
 Orientador (a): Profª Dr.ª Deyse de Souza Dantas 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
NATAL/RN 
2022 
 
 
 
 
 
 
 Universidade Federal do Rio Grande do Norte - UFRN 
Sistema de Bibliotecas - SISBI 
Catalogação de Publicação na Fonte. UFRN - Biblioteca Setorial do Centro Ciências da Saúde - CCS 
 
 Guedes, Andreina Raquel Dantas. 
 Identificação e caracterização dos critérios citomorfológicos 
considerados não clássicos na pesquisa de infecção por 
Papilomavírus Humano: uma revisão de literatura / Andreina Raquel 
Dantas Guedes. - 2022. 
 36f.: il. 
 
 Trabalho de Conclusão de Curso - TCC (Graduação em Farmácia) - 
Universidade Federal do Rio Grande do Norte, Centro de Ciências 
da Saúde, Departamento de Farmácia. Natal, RN, 2022. 
 Orientadora: Profa. Dra. Deyse de Souza Dantas. 
 
 
 1. Neoplasias do colo do útero - TCC. 2. Papilomavírus Humano 
- TCC. 3. Sinais secundários - TCC. 4. Câncer de colo do útero - 
TCC. I. Dantas, Deyse de Souza. II. Título. 
 
RN/UF/BS-CCS CDU 618.14-006 
 
 
 
 
 
Elaborado por ANA CRISTINA DA SILVA LOPES - CRB-15/263 
 
 
 
 
 
 
ANDREINA RAQUEL DANTAS GUEDES 
 
 
 
 
 
IDENTIFICAÇÃO E CARACTERIZAÇÃO DOS CRITÉRIOS 
CITOMORFOLÓGICOS CONSIDERADOS NÃO CLÁSSICOS NA PESQUISA DE 
INFECÇÃO POR PAPILOMAVÍRUS HUMANO: UMA REVISÃO DE LITERATURA. 
 
 
 
 
 
Trabalho de Conclusão de Curso apresentado ao curso 
de Graduação em Farmácia da Universidade Federal 
do Rio Grande do Norte, como requisito parcial para 
obtenção do título de Bacharel em Farmácia. 
 
 
 
Aprovada em: 30/06/2022 
 
 
BANCA EXAMINADORA 
 
 
 
Orientador (a): Profª Deyse de Souza Dantas, Dr.ª, UFRN 
 
 
 
Membro: Prof. José Queiroz Filho, Dr., UFRN 
 
 
 
Membro: Profª Daliana Caldas Pessoa, Dr.ª, UFRN 
 
 
 
 
 
AGRADECIMENTOS 
Primeiramente, à Deus que permitiu que tudo isso acontecesse, ao longo da minha vida, 
e não somente nestes anos de universitária; sendo Ele o maior mestre que alguém poderia 
conhecer. 
Aos meus familiares, em especial meus pais, Auritonia e Robson, por sempre terem me 
incentivado a continuar estudando, buscando me aperfeiçoar ainda mais, e por proporcionarem 
as melhores possibilidades que alguém já chegou a cogitar oferecer. 
À todos os meus colegas de classe que contribuíram de forma única na minha formação, 
auxiliando sempre da melhor forma que encontravam, sanando minhas dúvidas e ajudando a 
superar todas as dificuldades. 
À João, Mikaella e Felipe, meus melhores amigos, por nunca terem deixado de me 
apoiarem, apesar de todas as complicações que tivemos que enfrentar para alcançar o que somos 
hoje; por serem minha luz durante longos meses e nunca ter me permitido deixar de ter fé em 
mim. 
E, finalmente, agradecer à minha dialética orientadora Deyse Dantas pela oportunidade 
e apoio na elaboração deste trabalho, além do suporte oferecido no recluso tempo que nos coube 
e toda a paciência exigida para atender minhas dúvidas. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
“Mas é uma viagem, e o triste é que só se 
aprende com a experiência. Portanto, não 
importa o que as pessoas lhe digam, você 
tem que viver e cometer seus próprios erros 
para aprender”. (Emma Watson) 
 
 
 
 
 
RESUMO 
 
O câncer do colo de útero ainda é considerado um dos maiores problemas de saúde pública 
mundial, acometendo grande parte da população feminina e um número significativo de 
homens. O principal precursor para essa neoplasia é Papilomavírus humano (HPV), mas a 
avaliação dos chamados critérios clássicos não tem apresentado um bom resultado quanto a 
identificação do vírus em possíveis pacientes infectados. Nessa perspectiva, esse trabalho 
objetivou realizar uma revisão de literatura com foco, principalmente, nos critérios secundários 
para a identificação e diagnóstico do vírus. Trata-se, então, de um estudo com abordagem 
descritiva e pesquisa exploratória. Os artigos escolhidos foram selecionados a partir das bases 
de dados PubMed, LILACS, SciELO e Embase, com recorte temporal de 20 anos. Os principais 
descritores utilizados foram: “papilomavírus humano”, “coilócitos” e “sinais não clássicos”. 
Com o andamento da análise, observou-se resultados comuns aos artigos, entre eles, mais 
evidentemente, a presença de bi ou multinucleação, hipercromasia celular, coilócitos abortivos 
e disceratose leve. Desse modo, os estudos avaliados demonstraram alterações significativas 
que poderiam passar facilmente despercebidas pela análise convencional. Por fim, permitiu-se 
a confirmação que a utilização dos sinais não clássicos, em associação com os clássicos, auxilia 
na identificação dos casos positivos para HPV, fazendo com que as taxas de incidência e 
mortalidade sejam reduzidas. 
 
Palavras-chaves: câncer de colo de útero; hpv; papilomavírus humano; sinais secundários. 
 
 
 
 
 
ABSTRACT 
 
Cervical cancer is still considered one of the biggest public health problems worldwide, 
affecting a large part of the female population and a significant number of men. The main 
precursor for this neoplasm is human papillomavirus (HPV), but the evaluation of the so-called 
classic criteria has not shown a good result regarding the identification of the virus in possible 
infected patients. From this perspective, this work aimed to carry out a literature review 
focusing mainly on secondary criteria for the identification and diagnosis of the virus. It is, 
therefore, a study with a descriptive approach and exploratory research. The selected articles 
were selected from PubMed, LILACS, SciELO and Embase databases, with a time frame of 20 
years. The main descriptors used were: “human papillomavirus”, “koilocytes” and “non-
classical signs”. As the analysis progressed, results common to the articles were observed, 
among them, most evidently, the presence of bi or multinucleation, cellular hyperchromasia, 
abortive koilocytes and mild dyskeratosis. Thus, the studies evaluated showed significant 
changes that could easily go unnoticed by conventional analysis. Finally, it was allowed to 
confirm that the use of non-classical signs, in association with the classic ones, helps in the 
identification of positive cases for HPV, causing the incidence and mortality rates to be reduced. 
 
Keywords: cervical cancer; hpv; human papillomavirus; secondary signs. 
 
 
 
 
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS 
 
 
 HPV Papilomavírus humano 
 INCA Instituto Nacional de Câncer 
 URR Upstream Regulatory Region 
 DNA-HPV Marcador para detecção do DNA do HPV 
 PCR Reação em cadeia da polimerase 
 DNA Ácido desoxirribonucleico 
 RNA Ácido ribonucleico 
 LSIL Lesão intraepitelial escamosa de baixo grau 
 NILM Negativo para lesão intra-epitelial ou malignidade 
 OL Leucoplasia oral 
 OSCC Carcinoma de células escamosas 
 OPSCC Carcinoma espinocelular de orofaringeLISTA DE ILUSTRAÇÕES 
FIGURAS 
Figura 1. Fluxograma demonstrando o processo de seleção dos artigos. ................................ 15 
Figura 2. Representação gráfica do vírus do HPV. ................................................................. 17 
Figura 3. Presença de coilócitos em células do epitélio cervical. ........................................... 22 
Figura 4. Sinais citológicos secundários sugestivos de infecção pelo Papilomavírus humano. 
(BOLLMANN, 2005). .............................................................................................................. 23 
 
TABELAS 
Tabela 1. Correspondência entre as proteínas do genoma viral do HPV e suas funções. ....... 18 
Tabela 2. Descrição dos artigos incluídos na pesquisa, com a temática voltada para a avaliação 
da presença dos sinais secundários. .......................................................................................... 26 
 
 
 
 
 
 
SUMÁRIO 
 
1 INTRODUÇÃO ..................................................................................................................... 11 
2 OBJETIVOS .......................................................................................................................... 13 
2.1 OBJETIVO GERAL ....................................................................................................... 13 
2.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS ......................................................................................... 13 
3 METODOLOGIA .................................................................................................................. 14 
4 REVISÃO BIBLIOGRÁFICA .............................................................................................. 16 
4.1 O CÂNCER DE COLO DE ÚTERO ............................................................................. 16 
4.2 PAPILOMAVÍRUS HUMANO COMO PRINCIPAL PRECURSOR DO CÂNCER DE 
COLO DE ÚTERO ............................................................................................................... 16 
4.3 CARACTERÍSTICAS GERAIS DO HPV .................................................................... 17 
4.4 MÉTODOS DE DETECÇÃO DA INFECÇÃO POR HPV ........................................... 19 
4.4.1 Colposcopia ............................................................................................................. 19 
4.4.2 Histopatologia .......................................................................................................... 19 
4.4.3 Métodos imunológicos ............................................................................................ 19 
4.4.5 Métodos moleculares ............................................................................................... 20 
4.4.6 Citologia .................................................................................................................. 21 
4.4.7 Co-Teste .................................................................................................................. 21 
4.5 CITOLOGIA CLÁSSICA DO PAPILOMAVÍRUS HUMANO ................................... 22 
4.6 CITOLOGIA SECUNDÁRIA DO PAPILOMAVÍRUS HUMANO ............................ 23 
5 RESULTADOS ..................................................................................................................... 26 
6 DISCUSSÃO ......................................................................................................................... 30 
7 CONSIDERAÇÕES FINAIS ................................................................................................ 32 
REFERÊNCIAS ....................................................................................................................... 33 
 
 
 
11 
 
1 INTRODUÇÃO 
O avanço da tecnologia com o passar dos anos permitiu que a humanidade tivesse 
compreensão das diferentes doenças que podiam a acometer, estudando a relação entre as 
infecções e seus sinais e/ou sintomas, além de possibilitar entender as características dos 
patógenos, seus ciclos de vida e sua identificação. Esse tipo de conhecimento e progresso 
tornou-se indispensável para a avaliação das patologias, que se tornaram cada vez mais 
preocupantes com o decorrer do tempo. 
 Considerada a terceira neoplasia mais comum na população feminina do mundo, o 
câncer de colo de útero pode ser classificado como um problema de saúde pública. Assim, a 
prevenção e o rastreamento da doença são considerados fundamentais para reduzir as taxas de 
complicação e de mortalidade. Apesar disso, as dificuldades de acesso e custo para os testes 
DNA-HPV e estudos moleculares torna a identificação do vírus quase impossível nos países 
subdesenvolvidos. 
O papilomavírus humano consiste em um vírus não envelopado com presença de um 
capsídeo envolvendo sua molécula de DNA, que codificará oito proteínas, sendo essas 
classificadas em precoces e tardias, envolvidas na transformação celular e na replicação viral. 
O vírus pode ser considerado comum, uma vez que a contaminação da maioria dos indivíduos, 
por meio de contato direto, ocorre ainda durante a infância e mantém-se parte da microbiota da 
pele. Assim, o ser humano é simultaneamente colonizado por diversos tipos de HPV, 
ocasionando em doenças assintomáticas ou sintomáticas da pele e mucosas. 
A infecção persistente por certos tipos desse agente é considerada a principal causa para 
o desenvolvimento do câncer do colo do útero, favorecendo o surgimento de lesões pré-
malignas, sendo seu DNA específico detectado através de PCR em mais de 90% dos casos 
registrados. Tem-se conhecimento que fatores como genética, estilo de vida e saúde podem 
influenciar no desenvolvimento da doença, mas os subtipos de baixo risco referem-se aos 
agentes causadores das verrugas genitais e os tipos de alto risco oncogênico são as principais 
causas relacionadas às lesões malignas do colo uterino. 
 As lesões causadas pelo Papilomavírus proporcionam alterações citomorfológicas 
bastante específicas, observadas na citologia convencional de raspados e biópsias. O sinal 
 
 
12 
 
característico indicativo de infecção pelo HPV consiste na presença de coilócitos, sendo 
considerado o principal achado clássico. 
Devido a grande preocupação com a patologia e a problemática em diagnosticar os casos 
da melhor forma possível apenas com os critérios clássicos, tem-se adicionado novos sinais 
morfológicos, classificados como não clássicos ou secundários, com o objetivo de aumentar a 
sensibilidade e a especificidade dos métodos diagnósticos para prevenção e detecção das lesões. 
Diante disso, é avaliado como extrema importância a realização de exames citológicos 
periódicos para detecção precoce do câncer através do método de Papanicolau, considerado a 
melhor estratégia em saúde para detectar lesões neoplásicas e capaz de identificar as 
modificações clássicas e não clássicas, aumentando a sensibilidade da citologia durante a 
identificação do vírus. 
 Aspectos citológicos de todos os critérios clássicos podem ser encontrados facilmente 
na literatura. No entanto, atualmente, os estudos com foco na identificação e caracterização dos 
sinais não clássicos são considerados escassos. Diante disso, tendo em vista a quantidade 
reduzida de informações relacionadas à identificação dos sinais do HPV, essa revisão objetivou 
conhecer as publicações relativas sobre a infecção pelo vírus, assim como, tecer considerações 
sobre os achados clássicos e não clássicos no diagnóstico citológico para a patologia. 
 
 
 
13 
 
2 OBJETIVOS 
2.1 OBJETIVO GERAL 
 O presente trabalho tem por objetivo conhecer o que se tem publicado sobre o HPV, 
com foco, principalmente, nos seus critérios não clássicos, com vistas a melhorar a identificação 
e o diagnóstico para a doença. 
2.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS 
• Identificar e caracterizar, em quadros de HPV positivo sem achados clássicos, os 
considerados sinais “não clássicos”encontrados na literatura que podem auxiliar no 
complemento do diagnóstico de infecções por Papilomavírus Humano. 
• Comparar os achados clássicos e não clássicos no diagnóstico citológico para HPV 
positivo; 
• Provocar familiarização do leitor com as características não clássicas encontradas para 
a patologia; 
• Avaliar a quantidade de informações disponíveis na literatura sobre o assunto, tornando 
a juntá-las em um único projeto. 
 
 
 
14 
 
3 METODOLOGIA 
Esse estudo trata-se de uma revisão de literatura com abordagem descritiva e pesquisa 
exploratória, que visa proporcionar maior familiaridade com as características citológicas 
clássicas e não clássicas do Papilomavírus humano. 
Pautado nessa perspectiva, essa monografia se orienta pela seguinte questão: quais os 
critérios não clássicos que poderiam auxiliar a identificar e/ou diagnosticar casos de infecções 
por HPV? Essa é uma pergunta relevante porque os estudos encontrados na literatura são 
considerados escassos. Acredita-se que os resultados desse trabalho serão importantes para dar 
visibilidade à temática e contribuir para o desenvolvimento e a atualização de discussões na 
área. 
 Inicialmente, realizou-se uma pesquisa bibliográfica, utilizando as bases de dados 
National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine (PubMed – 
NCBI), Literatura Latino-americana e do Caribe em Ciências da Saúde (LILACS), Excerpta 
Medica Database (Embase) e Scientific Eletronic Library Online (SciELO). Considerando o 
objetivo da revisão, os principais descritores de assuntos buscados foram: Papilomavírus 
Humano, coilócitos, sinais não clássicos. Os termos foram combinados com AND e OR, 
seguindo as especificidades de cada base. 
 A coleta de dados foi realizada no período de Dezembro de 2021 a Abril de 2022, 
definindo como critérios de inclusão os artigos relacionados ao tema que foram publicados em 
português, inglês e espanhol, visando maior quantidade de referenciais teóricos, e com recorte 
temporal de até 20 anos, listando documentos de 2001 a 2021. Também foram avaliados 
projetos publicados no formato de trabalhos científicos e com disponibilidade online do 
exemplar. Além disso, os materiais selecionados deviam responder à pergunta da pesquisa. 
 Para essa revisão, foram utilizados os seguintes critérios de exclusão: trabalhos que não 
abordavam a temática e que foram publicados fora do período pré-estabelecido anteriormente, 
além de não estarem disponíveis nos idiomas já listados e possuírem duplicidade com outros 
artigos. 
 Na busca inicial nas bases de dados, encontrou-se um total de 250 artigos, que foram 
submetidos à leitura inicial dos títulos e resumos. Após análise criteriosa, incluiu-se 20 artigos 
 
 
15 
 
que se encaixavam dentro dos critérios de inclusão, que serão divididos para o referencial 
teórico e os dados que atendem à justificativa para os tópicos de resultados e discussões. 
 De forma geral, as seguintes etapas foram realizadas: 1) pesquisa bibliográfica referente 
ao assunto; 2) avaliação das informações e coleta de dados; 3) análise e interpretação dos dados 
coletados. 
 
Figura 1. Fluxograma demonstrando o processo de seleção dos artigos. 
 
 
 
16 
 
4 REVISÃO BIBLIOGRÁFICA 
4.1 O CÂNCER DE COLO DE ÚTERO 
O INCA define como câncer um conjunto de doenças que possuem a capacidade de 
invadir órgãos e tecidos, provocando crescimento de células agressivas e incontroláveis, 
capazes de causar tumores malignos e metástase. 
 O câncer de colo uterino é considerado um grave problema de saúde pública, sendo 
classificado como o terceiro mais frequente nas mulheres, e ainda apresentando altas taxas de 
incidência e mortalidade. Pode ser caracterizado por uma alteração celular no epitélio do útero, 
ocasionando lesões precursoras em diversos estágios que possuem grau variável de lesão para 
a neoplasia. 
 A preocupação com os dados de mortalidade é insistente, uma vez que os números ainda 
apresentam-se altos apesar dos avanços na detecção precoce das lesões nos processos de 
triagem. Além disso, a elaboração da vacina e dos métodos de tratamento deveriam ser 
considerados requisitos suficientes para a diminuição nos índices. Entre os principais erros 
encontrados pelos métodos, destacam-se a grande presença de resultados falso-negativos, 
insuficiência de informações clínicas e falhas na interpretação e/ou observação dos resultados. 
4.2 PAPILOMAVÍRUS HUMANO COMO PRINCIPAL PRECURSOR DO CÂNCER DE 
COLO DE ÚTERO 
A infecção pelo HPV é uma das doenças sexualmente transmissíveis mais comuns 
encontrada na população feminina, podendo ser assintomático por um longo período de tempo 
ou se apresentar de forma sintomática com condilomas ou carcinomas. 
São encontrados atualmente mais de 200 genótipos de HPV, entre os quais 40 podem 
afetar o trato genital, divididos entre baixo e alto risco mediante seu potencial infeccioso. 
Desses, pelo menos 13 tipos são considerados oncogênicos, sendo os tipos 16 e 18 encontrados 
mais frequentemente em casos do câncer do colo de útero, associando-se também as lesões 
precursoras. Já os tipos classificados como de baixo risco estão envolvidos em condilomas e 
displasia cervical leve; entretanto, mesmo esses podem favorecer o aparecimento de lesões 
malignas. 
 
 
17 
 
Tornou-se bem definido que a infecção persistente pelo Papilomavírus é o fator causal 
central no desenvolvimento do câncer de colo de útero, podendo ser detectado em mais de 95% 
dos casos de câncer cervical, com metade da população feminina de vida sexual ativa 
adquirindo o vírus em algum momento de suas vidas. A realização de pesquisas possibilitou a 
observação que o carcinoma cervical mais comumente encontrado é o escamoso, seguido do 
adenocarcinoma. Esse conhecimento só demonstra a importância da identificação morfológica 
dos sinais de contaminação pelo patógeno na citologia cervico-vaginal. 
 Embora a infecção pelo HPV possa ser o fator desencadeante para o surgimento do 
câncer, aponta-se que fatores genéticos e funções imunes também podem estar relacionados à 
infecção pelos subtipos de alto risco. Além disso, observou-se também que o número de 
parceiros sexuais, o ato de fumar, a utilização de anticoncepcional oral e as condições 
socioeconômicas podem favorecer o aparecimento das lesões. 
4.3 CARACTERÍSTICAS GERAIS DO HPV 
O HPV é um vírus de DNA dupla fita, com presença de um capsídeo e capacidade de 
epitéliotropismo, imortalizando queratinócitos e, assim, levando ao câncer. São capazes de 
infectar as células basais ativas, ocasionando infecções no epitélio e produzindo três diferentes 
apresentações para as mesmas. Na manifestação latente, as células parecem normais e só serão 
identificadas por técnicas moleculares; já nos indícios subclínicos e clínicos, as partículas virais 
encontram-se aumentadas juntamente com a presença da maturação celular. 
 
Figura 2. Representação gráfica do vírus do HPV1. 
 
1 Instituto de colposcopia de Brasília. Informações sobre o HPV, 2022. Disponível em: 
https://www.icbdf.com/informacoes-sobre-o-hpv/. Acesso em 15 jun 2022. 
https://www.icbdf.com/informacoes-sobre-o-hpv/
 
 
18 
 
O aumento na replicação viral é a principal causa das alterações morfológicas, 
acarretando em sinais característicos da infecção pelo HPV; dessa forma, permite o diagnóstico 
citomorfológico nos exames de Papanicolau e biópsias. 
Seu genoma possui, aproximadamente, 8kb de extensão e é dividido em duas regiões 
funcionais: early (E) e late (L). Em lesões benignas, o genoma separa-se do DNA, ocasionando 
um plasmídeo extracromossomal; já as lesões de alto risco podem se integrar ao genoma do 
hospedeiro e perpetuar a expressão dos oncogenes (CRUM, 2001). As proteínas precoces E 
relacionam-se com a replicação viral e produção de proteínas associadas as neoplasias, sendo 
encontrados com diferentes funções. Já as duas proteínastardias L são responsáveis por 
codificar proteínas do capsídeo viral (Tabela 1). Ademais, há também uma região conhecida 
por URR, situada entre os dois tipos de genes citados anteriormente, que controla a transcrição 
viral. 
Tabela 1. Correspondência entre as proteínas do genoma viral do HPV e suas funções. 
Região do 
genoma 
Proteína Função 
URR Controla a transcrição viral. 
Precoce E1 Replica e amplifica o genoma viral. 
 E2 
Regula o ciclo viral e atua como fator de transcrição para E6 
e E7. 
 E4 Auxilia na liberação e transmissão do vírus. 
 E5 Desempenha papel na evasão da resposta imune e apoptose. 
 E6 Amplifica o genoma viral e favorece carcinogênese. 
 E7 Amplifica o genoma viral e favorece carcinogênese. 
Tardia L1 Constitui o capsídeo viral. 
 L2 
Constitui o capsídeo viral e auxilia na entrada e trânsito do 
vírus no núcleo. 
Fonte: Próprio autor (2022). 
As principais proteínas envolvidas no processo infeccioso do vírus são E5, E6 e E7, 
sendo essas duas últimas consideradas de alto risco. Por possuírem a capacidade de proliferação 
nas células basais ou parabasais, essas proteínas podem gerar neoplasia e, posteriormente, 
evoluir para câncer. 
 
 
19 
 
4.4 MÉTODOS DE DETECÇÃO DA INFECÇÃO POR HPV 
Os programas para prevenção do câncer do colo de útero têm por objetivo detectar e 
tratar os seus precursores antes que a infecção se desenvolva. Diante disso, a invasão pelo vírus 
pode ser observada mediante as alterações morfológicas que o patógeno causa e diagnosticada 
por técnicas de rastreamento, sendo elas a colposcopia, histopatologia, imunologia, métodos 
moleculares e citologia. 
4.4.1 Colposcopia 
 A colposcopia corresponde a avaliação do trato genital, onde o aparelho amplia a 
imagem em cerca de, aproximadamente, 10 a 30 vezes, visando reconhecer e diagnosticar as 
áreas normais e as acometidas com achados característicos da ectocércive e da vagina. Para a 
realização do exame, as mulheres costumam utilizar o corante de Schiller ou ácido acético para 
ressaltar as lesões, tornando a identificação fácil a olho nu. Diante disso, o avaliador irá observar 
os locais que não coraram-se, uma vez que ali consiste na área de anormalidade, já que as células 
cancerígenas são consideradas pobres em glicogênio, que tem afinidade pelo corante usado, e 
não conseguem absorver a coloração. Entretanto, torna-se importante alertar que o exame 
colposcópico não evidencia um diagnóstico preciso, sendo necessária a correlação com algum 
outro método. 
 4.4.2 Histopatologia 
 A histopatologia corresponde a observação das modificações do epitélio original, com 
proliferação e diferenciação considerados anormais. Geralmente, o material recolhido é 
adicionado a lâminas de vidros e coberto com lamínulas, para então ser fixado, corado com 
hematoxilina-eosina e observado em microscópico. 
Esse método não consegue identificar o vírus, mas permite a avaliação das alterações 
no epitélio escamoso e no núcleo e a presença de células mitoticamente anormais, que será 
utilizada posteriormente para graduar as lesões, auxiliando na identificação de possíveis 
evoluções para câncer. 
 4.4.3 Métodos imunológicos 
 A imunocitoquímica e imuno-histoquímica correspondem a detecção dos anticorpos 
contra os antígenos dos diferentes tipos de vírus do Papiloma, mediante a avaliação do capsídeo 
 
 
20 
 
das partículas virais. São métodos que apresentam alta especificidade, mas sensibilidade 
diminuída, tendo em vista que podem identificar resultados falso-negativos quando há genoma 
viral na célula infectada. 
 4.4.5 Métodos moleculares 
 O biomarcador DNA-HPV é o mais utilizado para a triagem do câncer de colo uterino, 
uma vez que apresenta alta acurácia e permite um diagnóstico mais seguro quando comparado 
a outros métodos já citados, uma vez que não há a necessidade de alterações morfológicas. 
Apresenta, então, sensibilidade e especificidade consideradas significativas, já que avalia 
diretamente a presença do DNA do vírus nas células. São diversos os métodos que podem 
utilizar essa técnica para a detecção do Papilomavírus, alguns deles serão apresentados abaixo. 
 A hibridização “in situ” avalia a presença do vírus mediante sequências específicas 
desenvolvidas a partir dos segmentos de DNA conhecidos do agente infeccioso. A amostra a 
ser analisada deve ser preparada com um tipo especial de cola, visando que não haja a soltura 
das células. Durante sua observação no microscópio, para casos positivos, deve-se avaliar a 
presença de pontos com coloração amarronzada no núcleo das células, devido a reação de 
peroxidase. 
 O PCR corresponde a um teste com três etapas distintas para amplificar o DNA viral e 
ajudar na sua identificação. Inicialmente, há uma desnaturação do DNA que provoca a 
separação das duas fitas que o compõe. Após isso, os primers irão se ligar à região do DNA que 
será amplificada, e serão adicionados nucleotídeos as extremidades. Apesar de ter sido 
considerado o método “padrão-ouro” para detecção do Papilomavírus humano, apresenta 
problemas devido seu alto custo, que torna seu uso inviável em locais com recursos escassos. 
 A captura híbrida consiste no princípio de quimiluminescência para diagnosticar o 
patógeno. Assim como no PCR, ocorre a desnaturação do material para liberar as fitas duplas 
do DNA e, logo após, a formação de híbridos RNA/DNA a partir de uma reação de sonda com 
RNA específico. Diante disso, esses híbridos serão capturados por anticorpos e adicionados a 
uma anticomplexo DNA-RNA conjugado a enzima fosfatase alcalina. 
 
 
21 
 
 4.4.6 Citologia 
 A citologia é considerada a técnica mais utilizada para diagnóstico preventivo, devido 
sua grande abrangência, custo-benefício, simplicidade no manuseio e eficácia. Por meio de 
avaliação microscópica do esfregaço cervical, observa-se as células obtidas da zona de 
transformação do órgão após coloração e se analisa os efeitos citopáticos produzidos pela 
presença do vírus, identificando os critérios morfológicos para definição de células normais ou 
anormais na mucosa. Atualmente, existem dois tipos de citologia cervical: a convencional, 
também chamada de exame de Papanicolau, e a citologia em meio líquido. 
 O teste de Papanicolau identifica células do colo uterino que estejam atípicas, sendo 
malignas ou pré-malignas. Para o exame, o material é coletado na região do orifício externo do 
colo, colocado em lâmina de vidro e corado, sendo observado no microscópio logo após. Sua 
simplicidade na realização permite que se mantenha até hoje como a figura central no 
rastreamento do câncer de colo de útero. 
 A citologia em meio líquido tem a mesma base do teste citado anteriormente, sendo sua 
principal diferença definida pela separação e redução de materiais que possam interferir durante 
a leitura, mantendo o fundo intacto e melhorando a visualização das células para avaliação. 
4.4.7 Co-Teste 
 Recomendado internacionalmente, corresponde a associação entre a citologia e teste 
molecular para HPV, uma estratégia mais moderna para o rastreio de infecções positivas para 
Papilomavírus humano. Sua principal vantagem consiste na maior segurança dos resultados, 
uma vez que a sensibilidade é aproximada a 100%, com difícil apresentação de falsos-
negativos. 
 Essa combinação ocorre devido as limitações encontradas pelo teste citológico 
convencional, principalmente no que diz respeito a um resultado positivo, tendo em vista que a 
utilização desse método não permite sua confirmação com segurança. Diante disso, a adição do 
teste molecular que identifique o material genético do vírus estudado apresentou alto 
reconhecimento quanto a sensibilidade e a especificidade das avaliações. Assim, a citologia 
apresenta-se como forma de rastreio primária e o método molecular como identificação para 
diagnóstico preciso do HPV. 
 
 
22 
 
4.5 CITOLOGIA CLÁSSICA DO PAPILOMAVÍRUS HUMANO 
 O diagnósticoda infecção por HPV ocorre quando, durante a avaliação do esfregaço 
cervico-vaginal, são encontrados sinais citopáticos característicos do vírus. Diante disso, 
considera-se como alterações clássicas aquelas comumente encontradas durante a avaliação dos 
exames positivos para presença do vírus do HPV, destacando-se a coilocitose e a disceratose. 
 Os coilócitos (figura 3) consistem em células epiteliais escamosas com núcleo 
hipercromático excêntrico, deslocado do centro da célula por uma cavidade perinuclear clara e 
com borda citoplasmática densa, além de apresentar zona periférica em borrão, que podem ser 
associados ao aumento do volume nuclear, irregularidade na membrana e cromatina mal 
distribuída. São encontrados no último estágio da replicação e no genoma infeccioso 
encontrados nas células. Podem ser considerados como o indicador mais específico da doença, 
mas, recentemente, descobriu-se que nem sempre estão presente nas células infectadas por 
HPV. 
 
Figura 3. Presença de coilócitos em células do epitélio cervical.2 
 
2 Internacional Agency for Research on Cancer. Histopathology of the uterine cérvix – digital atlas: 
koilocyte. Encontrado em: <https://screening.iarc.fr/atlasglossdef.php?key=Koilocyte&lang=1>. 
Acesso em 15 jun 2022. 
 
 
23 
 
 A disceratose corresponde a um conjunto de células que apresentam queratinização 
precoce, além de demonstrar pleomorfismo celular com formas caudadas ou alongadas. Outras 
características a serem identificadas nesse sinal consistem na relação núcleo/citoplasma 
aumentada, condensamento da cromatina e hipercromasia. 
4.6 CITOLOGIA SECUNDÁRIA DO PAPILOMAVÍRUS HUMANO 
Por muito tempo, apenas a presença única e/ou associação das duas características 
clássicas eram buscadas durante a investigação do patógeno para concluir o diagnóstico, mas, 
recentemente, SCHNEIDER et al. (1987) propôs a utilização de sinais não clássicos, devido a 
grandes resultados falso-negativos nos exames. 
Diante disso, os novos critérios não clássicos ou secundários para o diagnóstico de HPV 
propostos por SCHNEIDER et al. (1987) foram: esboço de coilocitose, disceratose leve, 
citoplasma vazio, grânulos querato-hialinos, condensação de filamentos no citoplasma, células 
fusiformes, hipercromasia nuclear, halo perinuclear e bi/multinucleação. Entretanto, alguns 
outros critérios podem ser considerados, como poderá ser observado abaixo. 
 
Figura 4. Sinais citológicos secundários sugestivos de infecção pelo Papilomavírus humano. 
(BOLLMANN, 2005). 
 
 
24 
 
A pesquisa de BOLLMANN (2005) apresentou os diferentes aspectos citomorfológicos 
para identificação do HPV (figura 4). Dentre os diversos sinais não clássicos, observou-se a 
presença de coilócitos abortivos (A), disceratose leve (B), paraceratose (C), hipercromasia 
nuclear (D), núcleo fusiforme (E), binucleação (F), células de sarampo (G), e grânulos 
semelhantes a querato-hialina (H) e dobramento citoplasmático (I). 
O esboço de coilócitos corresponde a presença de células superficiais ou intermediárias 
que possuíam até dois critérios das coilocitose clássica, sendo eles aumento nuclear, 
hipercromasia e halo perinuclear demarcado. É diferenciado do critério clássico devido a 
ausência de atipia nuclear e uma borda menos definida entre a cavidade central e o citoplasma 
periférico. 
A paraqueratose atípica é uma alteração nuclear associada a intensa coloração alaranjada 
do citoplasma. Apresenta células bastante queratinizadas com alteração citoplasmática na cor 
laranja e nucléos pequenos e picnóticos. Pode ser frequentemente diferenciada da sua forma 
clássica pelo tamanho e forma do núcleo. 
Há também a presença de macrócitos, células que são encontradas aumentadas e 
inchadas, onde o citoplasma se apresenta de forma muito fraca ou “vazia”, caracterizando então 
uma vacuolização citoplasmática. 
Os grânulos querato-hialinos, também chamados de células de sarampo, são 
agrupamentos com coloração eosinofílica ou basofílica, geralmente anucleados e condensados 
em grânulos. São encontrados principalmente ao redor do núcleo, assemelhando-se à uma 
fragmentação nuclear. 
A cond ensação de filamentos no citoplasma é caracterizada como fissuras ou aspecto 
de vidro quebrado e com coloração fraca. 
As células fusiformes referem-se aquelas que possuem o citoplasma alongado como 
uma fibra, podendo ser diferenciadas das similares encontradas pelo padrão da cromatina. 
A hipercromasia nuclear representa, como o próprio nome aponta, a presença de núcleo 
aumentado sem irregularidades com maior capacidade de coloração, seja na cromatina ou na 
membrana celular. 
 
 
25 
 
O halo perinuclear consiste na observação de uma área clara e nítido ao redor do núcleo, 
que perde detalhes do envelope nuclear e agrupa irregularmente a cromatina. 
A bi ou multinucleação corresponde ao achado de dois ou mais núcleos na mesma 
célula. Pode ser considerada uma alteração característica dos tipos de baixo risco, devido à 
síntese de DNA não programada por células diferenciadas que não conseguiram concluir a 
citocinese. 
O dobramento citoplasmático diz respeito aos filamentos encontrados no citoplasma que 
estão condensados e, consequentemente, diminuindo a coloração do restante, o que resulta 
numa aparência áspera e com vários vacúolos. 
Encontra-se a presença de células consideradas gigantes, com aumento citoplasmático 
e nuclear, circundados por halo que, aparentemente, separa os núcleos do citoplasma. 
E, por fim, a cariorrexe trata-se da cromatina condensada perifericamente, que irá 
permanecer agregadas mesmo após desaparecimento do limite nuclear. 
 
 
 
26 
 
5 RESULTADOS 
Com a aplicação dos critérios de inclusão e exclusão, restaram 11 artigos para análise, 
que possuem a perspectiva de sanar a pergunta norteadora citada anteriormente (Tabela 2). 
Assim, esse estudo tem como base revisar o assunto proposto, mantendo o mesmo dentro dos 
objetivos descritos pela pesquisa. Nos trabalhos pesquisados, foram encontrados os mais 
diversos tipos de sinais não clássicos, sendo os mais evidentes a bi ou multinucleação, 
hipercromasia nuclear, esboço de coilócitos e paraqueratose atípica. 
Tabela 2. Descrição dos artigos incluídos na pesquisa, com a temática voltada para a 
avaliação da presença dos sinais secundários. 
ANO AUTORES METODOLOGIA PRINCIPAIS RESULTADOS 
2001 
ROTELI-
MARTINS et al. 
Um total de 138 biópsias 
colposcópicas de pacientes 
com exames de 
Papanicolaou anormais 
mostrando alterações 
sugestivas de HPV foram 
avaliadas. 
Bi e multinucleação e mitose 
anormais possuem poder 
significativo para identificar 
lesões positivas para HPV. 
Coilocitose e esboços de 
coilócitos também foram 
considerados critérios 
confiáveis. 
2003 JORDÃO et al. 
Seleção de 65 casos 
positivos de captura híbrida 
para HPV e introdução dos 
critérios não clássicos. 
Entre os critérios citológicos 
mais observados estavam os não 
clássicos, sendo esses 
bi/multinucleação, halo 
perinuclear, paraqueratose 
atípica e núcleos 
hipercromáticos. 
2005 
BOLLMANN et 
al. 
Um total de 164 amostras de 
rotina com anormalidades 
citológicas sem sinais 
Sinais não clássicos melhoram a 
sensibilidade da citologia. 
Bi/multinucleação, 
 
 
27 
 
clássicos foram 
selecionadas. 
hipercromasia nuclear e 
paraqueratose atípica obtiveram 
os maiores valores de 
sensibilidade. 
2007 PINTO et al. 
Avaliação de 263 casos de 
condilomas cervicais com 
possível infecção pelo 
Papilomavírus humano. 
As maiores prevalências 
encontradas foram para células 
reativas, grânulos de querato-
hialina, bi/multinucleação, 
esboço de coilocitose e células 
metaplásicas. 
2010 
NIJHAWAN et 
al. 
Comparação entre os 
resultados do Papanicolau e 
da captura híbrida em 208 
mulheres, visando validar os 
sinais não clássicos. 
Esboço de coilocitose, 
disceratose leve, hipercromasia 
nuclear,bi/multinucleação e 
grânulos de querato-hialinos se 
apresentaram com os melhores 
resultados quando comparados 
com o padrão-ouro. 
2011 KASHYAP et al. 
Processamento de 3.000 
esfregaços de Papanicolau, 
com diagnóstico para LSIL 
com infecção por HPV em 
150 deles. 
As alterações não clássicas 
foram encontradas em 120 
mulheres, destacando-se 
coilócitos abortivos, 
hipercromasia nuclear e núcleos 
excêntricos. 
2013 SANA et al. 
Estudo de coorte com 569 
amostras do colo de útero de 
mulheres entre 18 a 75 anos, 
visando identificação e 
tipagem de HPV. 
Os esfregaços demonstraram 
diversas alterações nucleares, 
entre elas anisocariose, 
cariomegalia, hipercromasia 
nuclear e bi/multinucleação. 
 
 
28 
 
2016 
ETCHEBEHERE 
et al. 
Revisão dos esfregaços de 
41 pacientes com resultado 
positivo para HPV e 40 
pacientes HPV-negativos, 
buscando critérios 
secundários. 
Os critérios clássicos foram 
menos sensíveis quando 
comparados aos secundários. As 
características não clássicas 
mais encontradas foram 
bi/multinucleação, 
hipercromasia nuclear, halo 
perinuclear e esboço de 
coilócitos. 
2018 JIN et al. 
Avaliação de 232 pacientes 
diagnosticados com NILM 
com base em 8 parâmetros 
citológicos. 
Maior prevalência de 
inflamação de fundo 
proeminente, citoplasma denso 
em células escamosas reativas, 
núcleos pcinóticos com 
hipercromasia leve e células 
bi/multinucleadas. 
2021 
SIVAKUMAR et 
al. 
O estudo incluiu 63 
indivíduos, divididos entre 
casos de OL, OSCC e 
OPSCC com suspeita de 
infecção por HPV. 
Tanto para os casos positivos 
quanto os negativos, as 
características com maiores 
correlações significativas foram 
coilócitos abortivos, 
bi/multinucleação e 
paraqueratose. 
Fonte: Próprio autor (2022). 
 
A elaboração de instrumento de coleta de dados sobre o conhecimento e a identificação 
dos critérios não clássicos do HPV a partir da revisão da literatura permite analisar os estudos 
elaborados para a temática, além de mensurar o conhecimento geral sobre HPV, tal como sua 
associação com o câncer de colo de útero, suas principais características, os métodos de 
 
 
29 
 
detecção e seus principais achados citológicos. Estudos de conhecimento sobre os sinais 
secundários do Papilomavírus humano visam demonstrar que a sua utilização melhora a 
qualidade do diagnóstico, além de aumentar a sensibilidade do exame citológico. 
 
 
 
30 
 
6 DISCUSSÃO 
O Papilomavírus humano é um vírus oncogênico responsável por causar uma série de 
modificações no epitélio escamoso, que são identificadas com a análise citológica dos critérios 
clássicos e/ou secundários para a detecção da infecção. O diagnóstico do HPV é baseado em 
alterações morfológicas, principalmente relacionadas ao núcleo celular. Além disso, torna-se 
importante também avaliar o citoplasma e demais achados citológicos, uma vez que esses 
critérios ajudam a comparar e diferenciar as células neoplásicas das normais. 
Os estudos citados acima demonstraram alterações significativas, que podem passar 
despercebidas pela análise convencional. Os sinais não clássicos podem aparecer 
frequentemente na rotina de avaliação de infecção por HPV, mas não são unicamente exclusivos 
para essa condição patológica. Sendo assim, a maioria dos autores sugere que para considerar 
uma amostra como positiva para HPV, mediante apenas observação de não clássicos, deve-se 
constatar a presença de quatro ou mais dos mesmos. 
A pesquisa desenvolvida por ROTELI-MARTINS et al. (2001) em 138 testes com 
sugestão para HPV apresentou resultados satisfatórios quanto à avaliação das amostras para 
presença de sinais não clássicos. Os critérios bi/multinucleação, mitose anormal e células 
fusiformes demonstraram grande capacidade de diferenciar as lesões consideradas positivas das 
negativas. Entretanto, os autores desse artigo definem que outras atipias menores não poderiam 
ser usadas como base para o diagnóstico do HPV. 
O estudo realizado por BOLLMANN et al. (2005) em 164 amostras de rotina com 
anormalidades citológicas sem sinais clássicos para o Papilomavírus relatou prevalência de 
bi/multinucleação, seguido por macrócitos, grânulos de querato-hialina, disceratose leve e 
esboço de coilócitos. Os mesmos critérios apresentaram valores altos durante o teste de 
sensibilidade e de especificidade. Evidencia, então, que a avaliação com base nos sinais não 
clássicos poderia fornecer bons resultados durante a triagem primária. Esses fatos podem ser 
comprovados também nos estudos realizados por SIVAKUMAR et al. (2021), 
ETCHEBEHERE et al. (2016) e SANA et al. (2013), que confirmaram a melhoria na 
sensibilidade da citologia quando os sinais secundários estão sendo avaliados em conjunto com 
os clássicos, com presença significativa de coilócitos abortivos, aumento na quantidade de 
núcleos e paraqueratose. Além disso, atestaram o aumento da frequência dos casos positivos 
para infecção por HPV em grupos que, inicialmente, foram classificados como negativos. 
 
 
31 
 
PINTO et al. (2007) demonstrou que os principais elementos para diagnóstico por HPV foram 
muito pouco observados, mesmo após cuidadosa pesquisa. Assim, torna evidente que as 
características não clássicas foram mais observadas durante o estudo, principalmente células 
reativas, grânulos de querato-hialina, halo perinuclear, bi/multinucleação, coilocitose leve e 
células metaplásicas. Resultados parecidos também foram encontrados por JORDÃO et al. 
(2003), que aponta bi e multinucleação como o critério mais observado, encontrado em 39 dos 
casos avaliados, seguido por halo perinuclear (n = 37). 
NIJHAWAN et al. (2010) apontou as duas combinações mais comumente encontradas 
em seu estudo. A primeira consiste em uma associação com alta sensibilidade, mas 
especificidade moderada, incluindo esboço de coilócitos, hipercromasia nuclear e 
bi/multinucleação. O segundo arranjo também incluía os mesmos sinais, com a adição da 
disceratose leve, que aumentou a sensibilidade em aproximadamente 94% e manteve a 
especificidade em valores normais comparada com os demais critérios. Para os autores, essa 
perda da especificidade é aceitável, tendo em vista que é um protocolo de triagem realizado em 
ambientes com pouco recursos. 
Após avaliação de todos os estudos, tornou-se evidente que os critérios não clássicos 
estão significativamente presente nas amostras de HPV positivo, mas não são exclusivos para 
elas. Pode-se perceber que a maioria dos casos positivos passariam despercebidos se fossem 
avaliados somente os critérios considerados clássicos, uma vez que os sinais não clássicos 
apresentaram maior prevalência nas pesquisas. Além disso, outro fator considerado importante 
foi a divisão dos sinais em 4 grupamentos distintos: alterações nucleares discretas 
(bi/multinucleação e hipercromasia nuclear), distúrbios de queratinização (disceratose leve e 
paraqueratose atípica), grânulos querato-hialinos e halo perinuclear, e alterações degenerativas 
(macrócitos e condensação de filamentos). 
A implementação da citologia oncótica para triagem e detecção precoce das neoplasias 
tem reduzido significativamente a frequência da incidência e da mortalidade, principalmente 
em países subdesenvolvidos. Entretanto, a melhoria desse método de rastreamento se faz 
necessária devido ao alto potencial maligno do vírus para o desenvolvimento de cânceres e para 
esclarecer possíveis equívocos nos esfregaços cervicais. 
 
 
 
32 
 
7 CONSIDERAÇÕES FINAIS 
A infecção pelo Papilomavírus humano é considerada principalmente para o trato 
genital feminino, mas também existe uma incidência grande no público masculino, acometendo 
regiões como a pele e as mucosas. 
O diagnóstico do HPV está se tornando uma ferramenta importante no rastreamento do 
câncer de colo do útero. Os pacientes jovens sexualmente ativos com menos de 30 anos 
apresentam-secomo a maior estatística de infecção pelo vírus, sendo a maioria dos casos 
classificados de forma transitória; entretanto, muitas dessas infecções podem estar relacionadas 
ao câncer. Entre os achados mais associados ao vírus estão a bi ou multinucleação, a 
hipercromasia nuclear e paraqueratose, além de também ser encontrados coilócitos e 
disceratócitos. 
 Embora apenas os métodos moleculares possam identificar o patógeno com segurança, 
a utilização dos parâmetros clássicos e secundários em esfregaços cervicais oriundos do 
Papanicolau permite uma suspeita e/ou identificação do vírus na população, principalmente em 
países subdesenvolvidos, onde os testes com DNA-HPV ainda representam um grande 
problema de aquisição e uso. 
Esse estudo permitiu a suposição de que a utilização dos sinais não clássicos, além dos 
clássicos, associados à infecção por HPV parece importante, levando em consideração os 
diversos genótipos que o vírus pode assumir, para permitir uma detecção melhor uma possível 
infecção, possibilitando um aumento na identificação de pacientes com a patologia, 
principalmente naqueles que antes foram diagnosticados como negativos. 
Ademais, pretende-se contribuir para a melhoria da quantidade de informações 
relacionadas aos critérios secundários durante a avaliação de uma possível infecção por 
Papilomavírus humano. Trabalhos como esses podem ser considerados de suma importância 
para o meio acadêmico e de pesquisa, visto que apresenta informações essenciais para 
estabelecer mais precisamente a importância da introdução dos sinais não clássicos para o 
diagnóstico positivo de HPV. 
 
 
 
33 
 
REFERÊNCIAS 
 
ARAÚJO, M. G. et al. Update on human papilloma virus - Part II: complementary 
diagnosis, treatment and prophylaxis. Anais Brasileiros de Dermatologia, vol. 96, p. 125-
138, 2021. 
 
BOLLMANN, M. et al. Can we detect cervical human papillomavirus (HPV) infection by 
cytomorphology alone? Diagnostic value of non-classic cytological signs of HPV effect in 
minimally abnormal Pap tests. Cytophatology, vol. 16, p. 13-21, 2005. 
 
CRUM, C.P. Contemporary theories of cervical carcinogenesis: the virus, the host and the 
stem cell. Modern Pathology, v. 13, p. 243-251, 2001. 
 
ETCHEBEHERE, R. M. et al. Comparison of Classical and Secondary Cytologic Criteria 
Relative to Hybrid Capture for Diagnosing Cervical-vaginal Infection by Human 
Papillomavirus. Revista Brasileira de Ginecologia e Obstetrícia, vol. 38, p. 41-26, 2016. 
 
GEREIN, V. et al. Human papilloma virus (HPV)-associated gynecological alteration in 
mothers of children with recurrent respiratory papillomatosis during long-term 
observation. Cancer Detection and Prevention, vol. 31, p. 276-281, 2007. 
 
INCA, INSTITUTO NACIONAL DE CÂNCER. Estimativas e incidência de câncer no 
Brasil. Disponível em: http://www.inca.gov.br/estimativa. Acesso em: 11 jan 22. 
 
JIN, M.S. et al. Novel cytomorphologic characteristics suggesting human papillomavirus 
infection in patients diagnosed as negative for intraepithelial lesion or malignancy and a 
comparison of diagnostic performance of three human papillomavirus tests. Diagnostic 
Cytopathology, p. 1-7, 2018. 
 
http://www.inca.gov.br/estimativa
 
 
34 
 
JORDÃO, A. V. et al. Importância da aplicação de critérios morfológicos não-clássicos 
para o diagnóstico citológico de papilomavírus humano. Jornal Brasileiro de Patologia e 
Medicina Laboratorial, vol. 39, p. 81-89, 2003. 
 
KASHYAP, V. et al. Defining the validity of classical and non-classical cellular changes 
indicative of low-grade squamous intraepithelial lesion encompassing human 
papillomavirus infection in relation to human papillomavirus deoxyribonucleic acid 
testing. Journal of Cytology, vol. 28, p. 159-164, 2011. 
 
NIJHAWAN, R. et al. Enhancing the Scope of Conventional Cervical Cytology for 
Detecting HPV Infection. Diagnostic Cytopathology, vol. 38, p. 645-651, 2010. 
 
MAGALHÃES, G. M. et al. Update on human papilloma virus - part I: epidemiology, 
pathogenesis, and clinical spectrum. Anais Brasileiros de Dermatologia, vol. 96, p. 1-16, 
2021. 
 
OKAYAMA, K. et al. Profiles of Human Papillomavirus Detection of the Multinucleated 
Cells in Cervical Smears. Microorganisms, vol. 9, p. 1-8, 2021. 
 
OLIVEIRA, A. K. S. G. et al. HPV infection - Screening, diagnosis and management of 
HPV-induced lesions. Frebasgo Position Statement, vol 3, p. 240-245, 2021. 
 
PINTO, A. P. et al. Value of Cytology in Papillary Condylomatous Lesions of the Cervix. 
Acta Cytologica, vol. 51, p. 51-60, 2007. 
 
REYES, M. C. et al. Importancia del sistema de Bethesda em el diagnóstico citológico de 
lesiones pré-cancerosas del cérvix. Revista Médica Electrónica, vol. 41, p. 203-207, 2019. 
 
ROTELI-MARTINS, C. M. et al. Value of Morphological Criteria in Diagnosing Cervical 
HPV Lesions Confirmed by in situ Hybridization and Hybrid Capture Assay. Pathology – 
Research and Practice, vol. 197, p. 677-682, 2001. 
 
 
 
35 
 
SANA, D. E. M. et al. Morphometric Evaluation and Nonclassical Criteria for the 
Diagnosis of HPV Infection and Cytological Atypia in Cervical Samples. Diagnostic 
Cytopathology, vol. 41, p. 785-792, 2013. 
 
SCHNEIDER, A. et al. Sensitivity of the cytologic diagnosis of cervical condyloma in 
comparison with HPV-DNA hybridization studies. Diagnostic Cytopathology, vol. 3, p. 250-
255, 1987. 
 
SHIGEHARA, K. et al. Cytological Evaluation Using Liquid-Based Cytology in the Male 
Urogenital Tract Infected with Human Papillomavirus. Diagnostic Cytopathology, vol. 42, 
p. 491-497, 2013. 
 
SICHERO, L; PICCONI, M. A; VILLA, L. L. The contribution of Latin American research 
to HPV epidemiology and natural history knowledge. Brazilian Journal of Medical and 
Biological Research, vol. 53, p. 1-10, 2020. 
 
SIVAKUMAR, N. et al. Application of the Bethesda system of reporting for cervical 
cytology to evaluate human papilloma virus induced changes in oral leukoplakia, oral 
squamous cell carcinoma, and oropharyngeal squamous cell carcinoma: A 
cytomorphological and genetic study. Diagnostic Cytopathology, vol. 49, p. 1036-1044, 
2021. 
 
YAMAMOTO, L. S. U. et al. A morphological protocol and guide-list on uterine cervix 
cytology associated to papillomavirus infection. Revista do Instituto de Medicina Tropical 
de São Paulo, vol. 46, p. 189-193, 2004.