(Clô) Aula 09 - Formulação vs Penetração Cutânea

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FR602 – Farmacotécnica
Formulações versus Penetração Cutânea
27/10/15
Formulações de uso tópico envolvem todos os produtos cosméticos
Introdução
- Antigos pesquisadores -> a pele seria uma barreira impermeável
- Hoje -> Sabe-se que diversas substâncias ultrapassam com facilidade a resistência da epiderme, a maioria destas substâncias permeia a pele de maneira lenta e contínua. (Somos capazes de alterar essa permeação).
	- Dentre os produtos administrados pela pele estão os:
		* Dermatológicos: que modificam a função da pele, os cosméticos .......
		* Transdérmicos: se destinam a tratar afecções sistêmicas
	- Através do conhecimento sobre a pele, estuda-se a capacidade de certos compostos transporem as camadas da ................
	Em cima da pele, temos uma camada de “emulsão” de óleo natural, que recobre toda a nossa pele, para proteção. Varia de espessura. Depois tem a camada córnea e depois as camadas de epiderme e, mais adentro, terminações nervosas e tecido adiposo. Na camada superficial: pêlos, músculos piloeretores, saída dos ductos sudoríparos e sebáceos. 
	Substâncias permeiam a pele ou entram nos folículos e passam por transporte ativo.
Estrutura da pele
	- A camada córnea é a maior e a primeira barreira que o fármaco precisa atravessar.
	- A resistência ao transporte através da camada córnea depende das propriedades e do arranjo das camadas hidrofílicos e hidrofóbicos, bem como sua espessura (que varia entre as diversas regiões do corpo).
	- Variáveis adicionais são as regiões de maior concentração de folículos pilosos e glândulas sudoríparas que constituem vias alternativas para a difusão de fármaco.
	- Grandes diferenças de permeação têm sido evidenciadas de acordo com as regiões da pele. Em ordem decrescente de permeabilidade cutânea: Genitais > Área da cabeça > Tronco > Membros. (genitais = mucosas – quase não tem extrato córneo; Membros são os mais expostos – maior camada).
Absorção percutânea
	- É a absorção de uma substância da pele, penetrando suas estruturas mais profundas e atingindo a circulação sanguínea.
	- Os fatores que controlam a absorção de fármacos através da pele estão relacionados aos princípios clássicos de difusão através de membrana semi-permeáveis, envolvendo cada componente da pele.
	- A difusão de uma substância por uma membrana semi-permeável está proporcionalmente relacionada à diferença de concentração desta substância de cada um dos lados da membrana, ebedecendo a Lei de Fick
 J=Kpx DELTAc = KmxDxDELTAc/e		D = e2/6TL
J – fluxo percutâneo (ug/cm2/h)
Kp – coeficiente de permeabilidade
DELTA c -diferença de [] entre os dois lados ......................
	- Assim, o fluxo de substâncias através do estrato córneo é diretamente proporcional ao gradiente de concentração e então pode ser considerado como difusão passiva
	- Compostos altamente lipofílicos e com baixo PM apresentam grande velocidade de fluxo pelo estrato córneo
	- Quanto maior a superfície exposta, maior será o fluxo do fármaco. A espessura aumentada da epiderme reduz a velocidade do fluxo transdérmico do ativo
	- Para compostos utilizados exclusivamente no tratamento de condições específicas da pele, a difusão passiva na epiderme superficial pode ser suficiente.
	- Para o ativo ser disponibilizado na circulação geral deve ser difundir pela matriz lipídica do estrato córneo, atravessar o ambiente aquoso que permanece abaixo da camada epidérmica e da derme.
	- Substâncias altamente lipofílicas se difundem rapidamente através da matriz lipídica do estrato córneo, contudo, se difundem lentamente quando alcançam as camadas aquosas da epiderme.
	- O oposto também ocorre para substâncias hidrofílicas polares.
	- Portanto, o fármaco deve apresentar ao mesmo tempo afinidade por ambientes lipídicos como por ambientes aquosos para que sua absorção seja efetiva.
	O protetor solar fica retido em uma camada intermediária. Não deve ser absorvido. Tem dois tipos de proteção: química e física. A química fica retida e ela que sofre as modificações em vez da pele e a física fica somente na camada externa, na superfície, refletindo a luz. 
	O maior risco de luz solar é o dano de DNA. O filtro deveria sofrer as modificações em vez do DNA. Quando vc passa, não tem a sensação de queimação da pele. O bronzeamento é uma resposta a um processo de agressão, ou seja, se passamos protetor e tomamos banho de sol, ele só diminui o dano, não evita. O filtro é eficiente se vc passa todos os dias para uma baixa exposição ao sol.
	- Essa afinidade está relacionada a vários fatores, sendo um dos mais relevantes:			* coeficiente de partição O/A 
			-> Pode ser entendido como a solubilidade relativa de uma substância em óleo versus sua solubilidade em água, isso é a capacidade.....................
	-Para desenvolver uma forma farmacêutica transdérmica adequada, o farmacêutico necessita conhecer alguns conceitos impostantes, além das propriedade físico-químicas, tais como:
		* Solubilidade
		* Coeficiente de partição
* Estabilidade
* Volatilidade
* Uso de solvente carreador ou veículo adequado.
* Emprego de promotores de penetração cutânea (em geral, alteram o ambiente molecular, mais frequentemente a parede lipídica do estrato córneo, facilitando a absorção do fármaco).
	Não colocaria um promotor de penetração em um fotoprotetor. 
Fatores que alteram a absorção cutânea
	- Biológicos
		* Estrutura de epiderme
		* Idade
		* Irrigação sanguínea
		* Metabolismo
		* Hidratação
		* Local de aplicação
	Quanto mais velha a pessoa, mais hidratante, maior a concentração de promotor de permeação e mais ativos devem ter uma formulação. (Geralmente em cosméticos, não em fármacos).
	- Relacionados aos fármacos
* Peso molecular (>PM -> < absorção, teoricamente somente as moléculas de baixo PM poderiam apresentar difusão passiva.)
* Coeficiente de partição
* Solubilidade
* Estado de dissociação (substâncias na forma não ionizadas permeiam a pele com mais facilidade que as ionizadas).
* Afinidade por ambientes lipídicos e aquosos.
* Gradiente de concentração (permite difusão passiva)
* Área da superfície de aplicação (>área de superfície, > quantidade absorvida).
	- Relacionados à forma farmacêutica (veículo)
* Propriedade de penetração do veículo
* Oclusividade (oclusão favorece o aumento da absorção cutânea) (inibe a troca com o ambiente – fecha e não deixa eliminar a água – hidratante)
* Presença de tensoativo (atuam como promotores de permeabilidade)
* Liberação do ativo (relacionado à afinidade relativa do fármaco em relação ao veículo e à pele)
* pH (o pH da pele é em torno de 5)
* Presença de promotores de penetração cutânea.
	-Físicos
* Temperatura
* Clima
	-Relacionados ao paciente
* Traumas mecânicos da pele
* Patologias da pele
* Traumas químicos.
Vantagens
	- Via alternativa ao TGI (menor irritação e toxicidade sistêmica, evita a ação do pH do estômago).
	- Evita efeito de 1ª passagem hepática, diminui efeitos colaterais, ode aumentar a biodisponibilidade de alguns ativos.
	- Permite controlar a absorção de determinados fármacos
	- Possibilidade....................
Desvantagens 
	- Possibilidade de irritações locais ou reação cutânea
	- Tempo de latência ( tempo requerido para difusão........
	- Limitação de dose
Promotores de penetração
	- A disponibilidade efetiva de um fármaco a partir de um sistema transdérmico depende frequentemente do emprego de um promotor de penetração na formulação
	- Promotores de penetração -> aumentam o fluxo de uma substância a partir do estrato córneo.
	- o mecanismo de ação que promove a permeação provavelmente não está relacionada com o veículo oi com a atividade química no veículo. Ele atua rompendo a organização da parede celular
	- A água que aumenta o fluxo de substâncias através do estrato córneo pode ser considerada facilitadora de permeação celular (?)
	
	- Tensoativos
		* Promovem diminuição da tensão superficial e denaturação reversível das proteínas da pele.
		* Aumentam a absorção de substancias, mas pode causar irritação (o grau de irritação é proporcional à extensão dapenetração cutânea)
			-> Essa é uma evidência de que a ruptura da função de barreira cutânea está relacionada ao grau de interação química e física entro o promotor de penetração e a pele
			-> Todos os tensoativo aumentam o fluxo através da pele, sendo que os catiônicos são os mais irritantes que os aniônicos e estes mais irritante que os não-iônicos.
	
	- Solventes
		* DMSO, dimetilacetamida, PEG 100-400, etanol, propilenoglicol, miristrato de isopropila, acetona, ácido oleico, água, entre outros.
			-> DMSO é amplamente empregado como promotor de permeabilidade cutânea em preparações magistrais de aplicação dermatológica. Seu efeito promotor de permeabilidade é devido a sua característica....................
	-Agentes queratolíticos
		* Ácido salicílicos, ureia
	- Agente anfifílicos
		*Lipossomas
	- Técnicas e métodos facilitadores de penetração.
...........................
	-Outras substâncias
....................
Tratamento da superfície
	- Uso de maquiagem
	- Aplicação cosmética, criando camada protetora
...............
	- Combate a microorganismos diversos
...............
Tratamento do estrato córneo.
	- Aumento da emoliência
	- Formação de queratoses (remoção de células superficiais), por exemplo com uso de ácido salicílico
	- A inserção de agentes umectantes ou queratolíticos no estrato córneo envolve sua liberação do veículo e penetração no tecido (idealmente o medicamento não deveria alcançar a epiderme viável, o que é difícil de ser evitado).
Tratamento dos apêndices da pele
	- Controle de hiper-hidrose das glândulas sudoríparas com produtos antitranspirantes.
	- Controle e tratamento da acne tópica com esfoliante (ácido salicílico, tretinoína) , antibióticos (clindamicina e eritromicina).
	- Depilatórios (com sulfeto de bário, estrôncio ou tioglicolatos, que agem destruindo as hastes pilosas rompendo as pontes de dissulfeto).
	- Calvície com loções à base de minoxidil.
	- Tratamento de doenças fúngicas com imidazólicos tópicos (cetoconazol, miconazol).
Epiderme viável e tratamento da derme 
....................
Imunização transdérmica
	- A pele tem alta capacidade de reação imunológica e sistema efetor.
	- Desenvolvimento de vacinas de aplicação transcutânea.
Tratamento sistêmico via absorção transdérmica
	- Tradicionalmente pele intacta não era empregada como rota para .................
Sistemas terapêuticos transdérmicos
	- Provavelmente o passo prático mais inovador na ciência de liberação transdérmica nos últimos anos foi a introdução dos adesivos transdérmicos.
	- Transdermal therapeutical system (TTS) ou sistema de liberação transdérmica foi introduzido com um dispositivo que liberaria o fármaco................
		É o dispositivo e não o estrato que determina a absorção
	- Os TTS se propões a promover terapia sistêmica de forma mais conveniente efetiva do que a via parenteral ou a via oral.
	- Vantagens sobre a VO.
		Uso único para formulações com baixo t1/2, já que vai liberando devagar.
	- Vantagens sobre a VO
		* evita as concentrações de pico e vale na circulação sistêmica (super ou subdose)
		* Rota indicada para fármacos de baixo índice terapêutico
		* os.....................
Delineamento dos dispositivos
	- Os adesivos transdérmicos podem ser classificados em duas categorias: monolíticos (matriciais) e as configurações de membrana limitante de velocidade
	- Em ambos os casos, é importante considerar que a pele sob o adesivo opere em um perfeito sistema sink, mesmo que nenhum TTS funcione perfeitamente nessas condições.
	- Condição sink: impede que a concentração no meio de dissolução se aproxime da concentração de saturação evitando assim que se tenha uma velocidade de dissolução lenta.
Sistema matricial ou monolítico
	Matriz de fármaco -> consiste em solução em solução saturada do fármaco em equilíbrio com a suspensão do fármaco
	Camada adesiva -> contém o fármaco dissolvido em equilíbrio com aquele presente na matriz. Uma pequena quantidade de fármaco é adicionada à camada adesiva para dar inicio à absorção e ao aparecimento de efeitos terapêuticos.
	Camada externa -> deve ser oclusiva para reter a umidade da pele e hidratar o local de absorção, facilitando a penetração do fármaco.
	- Sem excesso de fármaco> o fármaco está disponível para manter a saturação do estrato córneo somente enquanto a quantidade de fármaco exceder o limite de solubilidade neste tecido. Quando a concentração do fármaco no dispositivo.............
 (via mandar essa parte)
* Oclusivo, mas não obstrutivo