Coagulação Sanguínea e Hemofilia

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Hemofilia
● Coagulação
o Fator XII ativa o XI em XIa
o XIa ativa o fator IX em IXa
o IXa ativa o VIII em VIIIa (mas o fator VIII é lábil, sai
rápido da circulação)
o IXa e VIIIa transformam o X em Xa
o A via do XII até a trombina é chamada de via
intrínseca da coagulação, vai dentro do plasma, para
serem ativados quando necessário
o A trombina age sobre o fibrinogênio, transformando
em fibrina
o A trombina, ao mesmo tempo, também age gerando
o fator estabilizador (XIIIa), que transforma a fibrina
em fibrina estável (já com o coágulo pronto)
o A fibrina entra solúvel, friável, tênue; quando coloca
estabilizador da fibrina, fator XIIIa, transforma a
fibrina em estável, coágulo pronto, já fechado, já
contraído
o Essa via funciona através de cálcio e fator plaquetário
III (PL)
▪ O fator plaquetário III só será liberado se a
plaqueta for ativada
o Coágulo vermelho: quando o coágulo faz a rede de
fibrina
o Essa via percorrida é a intrínseca, está dentro do vaso,
esses fatores são todos produzidos pelos hepatócitos
o Trombo branco: AVC isquêmico, obstrução coronária,
onde o gatilho inicial foi a plaqueta (formado
basicamente por plaquetas)
▪ Geralmente ocorre na circulação arterial
o Trombo vermelho: coagulopatia (engloba plaquetas,
hemácias e leucócitos) – o primeiro gatilho foi a
coagulação
▪ Geralmente ocorre na circulação venosa
o Só usa terapia para plaqueta se suspeitar que a
plaqueta foi o gatilho (trombo branco); só usa
anticoagulante se suspeita que o gatilho foi a
coagulação
o Via extrínseca
▪ Via acessória, sai de lado, o ponto dela é o vaso,
não tem nada dentro do plasma
▪ O fator III (fosfolipídeo tecidual, FT, de origem
vascular, de gatilho diferente da via intrínseca) é
liberado quando o endotélio é lesado. Será
transformado em fator VIIa, que ativa o fator X
▪ O fator Xa pode ter sido ativado pela via intrínseca
ou extrínseca
▪ Uma via ajuda a outra, uma não substitui a outra
▪ A via extrínseca é avaliada através do INR e do
TPAP (tempo de protrombina e de atividade
enzimática)
▪ Tempo de Protrombina (TP/TAP)
● Adição de fator tecidual ao plasma em tubo de
vidro
● A coagulação inicia pela via extrínseca
● Clinicamente, o resultado é avaliado pela relação
tempo do paciente / tempo do controle e pela
atividade de protrombina
o Ex: tempo do controle = 12s / tempo do
paciente = 18 s → relação = 1,5 → atividade
de protrombina = 50%
● Como existe muita variação entre as
tromboplastinas usadas nos diversos kits,
criou-se uma medida de forma a padronizar o
resultado, corrigindo-o de acordo com a
tromboplastina considerada padrão pela OMS
● Essa correção é denominada de INR
(International Normalized Ratio)
● INR = TPISI
● ISI = international sensivity index
OBS: TP e INR estão elevados em coagulopatias da via
extrínseca ou da via comum.
o Se a via extrínseca está alterada, o mais provável é
que seja deficiência de fator VII
o Não tem como analisar tromboplastina tecidual, mas
tem como avaliar fator VII
o Avaliação da via intrínseca
▪ O tempo de tromboplastina parcial ativado (TTPa)
reflete apenas a via intrínseca, porque no ensaio
não há fator tecidual (da via extrínseca). Ela é
ativada por contato com superfícies
eletronegativas (vidro do tubo), e para acelerar
isso, colocam-se partículas de vidro (caolin).
▪ Clinicamente, o TTPa deve ser avaliado na relação:
tempo do paciente / tempo do controle (TTPa
ratio)
● Normal: < 10
o Se há doença hemorrágica, precisa diferenciar entre
congênita e adquirida;
o Congênita: deficiência de um único fator
o Adquirida: deficiência de vários fatores
o As mais frequentes da via intrínseca são de deficiência
do VIII e do IX (também tem dos outros, mas são mais
raras)
Hemofilias
● Hemofilia: é um desequilíbrio na 2ª fase da
hemostasia (coagulação); é a doença hemorrágica
mais frequente
o O indivíduo não consegue segurar o sangramento
o É caracterizada pela diminuição/ausência da atividade
coagulante do fator VIII (hemofilia A) ou fator IX
(hemofilia B)
o Ambas as hemofilias possuem: genética, classificação
e quadro clínico semelhantes (clinicamente idênticas –
pensar primeiro na hemofilia A, que é 10x mais
frequente)
o O diagnóstico diferencial é feito através da dosagem
dos fatores da coagulação
o Genética
▪ É uma doença genética de herança recessiva ligada
ao sexo, resultante de mutações nos genes que
codificam o fator VIII ou fator IX da coagulação
▪ Ambos os genes estão localizados no braço longo
do cromossomo X
▪ Em cerca de 30% dos casos, não há história
familiar de hemofilia, ou seja, são resultados de
novas mutações
Herança na Hemofilia
o A portadora pode ter filho normal ou hemofílico
o Pai hemofílico não transmite para os filhos homens;
mas sempre transmitirá para suas filhas mulheres
o Às vezes, não consegue se identificar se a mãe era
portadora ou não; ou pode ter sido uma mutação
nova
o Isso ocorre tanto na A quanto na B
● Mutações no gene do fator VIII (hemofilia A)
o Deficiência
o Mutações que vão alterar sobretudo a qualidade, a
função do fator VIII
o Atualmente, há cerca de 1200 mutações descritas
o Mutações de ponto, deleções e inserções
▪ Mutação no íntron 22: 40-50% dos casos de
hemofilia A grave
▪ Mutação no íntron 1: 1-5% dos casos de hemofilia
A grave
● Mutações no gene do fator IX (hemofilia B)
o Deficiência/alteração funcional do FIX
o A molécula do fator IX é “bem melhor” que a do VIII,
é mais leve, menor
o O número de mutações é menor que no fator VIII
o Há cerca de 962 mutações descritas
o Mutações de ponto envolvendo troca de bases (CG
para TC ou CA)
o Mutação na região promotora: hemofilia B de Leyden
(ocorre no adulto jovem, é pouco frequente e não dá
alteração tão severa)
● Manifestações clínicas
o Classificação: de acordo com a atividade coagulante
do fator
▪ Grave: atividade coagulante do fator < 1% do
normal ou < 0,01 UI/mL; sangra muito, mesmo
sem muito
▪ Moderada: atividade coagulante do fator entre
1-5% do normal ou 0,01-0,05 UI/mL
▪ Leve: atividade coagulante do fator > 5% e < 30%
do normal; ou > 0,05 e < 0,30 UI/mL; sangra mais
tardiamente, habitualmente evolui muito bem
durante a vida;
● A leve é classificada como de 5 a 30-40%; evolui
para idade adulta sem nenhuma deformidade
o Locais de sangramento
▪ Maior frequência: aparelho osteo-mio-articular (já
começa a ser bípede muito cedo na vida)
▪ Mas pode ocorrer em qualquer sistema
o Aparelho osteomioarticular
▪ Hemartroses (homem com hemartrose é muito
provável que seja hemofilia)
● Monoartrite de grandes articulações, acomete
sobretudo joelho
● Edema e dor intensa
▪ Hematomas importantes (a ponto de comprimir o
músculo): subcutâneos, musculares;
● O risco é a síndrome compartimental →
compressão e isquemia do nervo (sintomas de
câimbra, etc)
● Hematoma do psoas simula apendicite aguda
▪ Pseudotumor: grave, não consegue resolver,
sempre está encapsulado e o fator não entra;
precisa tirar a cápsula do tumor
● Hematomas que evoluíram com uma cápsula
fibrosa
▪ Fotos do slide
● Como a articulação mais importante é a do
joelho, a musculatura mais atrofiada é a da coxa
● Mão em garra: sequela de síndrome
compartimental, denota perda de movimento da
mão
▪ Foto slide
● Quase total desaparecimento da sinóvia;
Artropatia permanente
o Aparelho Digestório
▪ Sangramentos orais: trauma, gengiva
▪ Hemorragia digestiva alta: hematêmese, melena
▪ Hemorragia digestiva baixa: enterorragia
▪ Investigar causa
o Aparelho Urinário
▪ Hematúria (cálculo, infecção urinária, trauma)
▪ Tratar e, ao mesmo tempo, investigar a causa
(através de USG, urocultura, sumário de urina)
o Sistema Nervoso Central
▪ Intracraniana (subdural, intraparenquimatosa,
intraventricular, subaracnóidea)
● Sempre pensar que pode ser hemorragia
intracraniana
▪ Canal medular
▪ Grave, alta morbimortalidade
▪ Sempre que puder, tentar tratamento conservador
o Cabeça e pescoço
▪ Sangramentos em língua, assoalho da língua,
língua – denotam gravidade
▪ Representam riscoà vida
● Diagnóstico
o História pessoal: escutar se o paciente é hemofílico
o História familiar: mas nem sempre está presente
o Laboratório
▪ Ambas terão TTPa alargado, denotando distúrbio
da via intrínseca, na ausência de outras alterações
nas provas hemostáticas
▪
▪ O diagnóstico é confirmado pelo ensaio específico
para os fatores VIII e IX, para diferenciar hemofilia
A da B
▪ Ela nunca pede fator von Willebrand, ela pede logo
fator VIII ou IX
● Tratamento
o Considerações gerais
▪ Tratamento complexo
● Cuidados preventivos: orientação aos pais
● Terapia de reposição de forma contínua, para
manter pelo menos o fator em 10%, impedindo
que haja sangramento tão grave a ponto de levar
aquele hemofílico ao óbito
● Tratamento adjuvante
o Antifibrinolíticos
▪ Ácido tranexâmico
o DDAVP (hemofilia A leve)
▪ Aumenta atividade do fator
● Tratamento das complicações
o Decorrentes da doença (artropatia,
pseudotumor)
o Decorrentes do tratamento (inibidor,
infecções)
▪ OBS: atentar para quem pode ou não fazer
uma prótese, paciente com baixa cognição
talvez não valha a pena.
▪ Tomar cuidado para que o indivíduo não
forme inibidor contra o fator que está sendo
administrado
o Tratamento preventivo
▪ Centro de tratamento
● Atendimento em urgência de 24 horas
● Acompanhamento de rotina
o Adulto: anual
o Criança: semestral
o Em caso de problemas específicos e
sangramentos frequentes, fazer com maior
frequência
o Terapia de reposição
▪ Formas de tratamento
● Terapia sob demanda
o O concentrado de fator é administrado na
evidência de sangramento
● Profilaxia
o O concentrado de fator é administrado em
antecipação ou para prevenir sangramento
o Profilaxia primária
▪ Tratamento regular, contínuo, a longo prazo,
iniciado antes dos 2 anos de idade e
previamente a qualquer sangramento
articular clinicamente detectável, OU
▪ Tratamento regular, contínuo, a longo prazo,
iniciado antes da instalação de dano
articular, independente da idade (antes do
3º sangramento)
▪ Redução de 83% do risco de dano articular
▪ É o tratamento recomendado pela OMS e
FMH
▪ Produtos da terapia de reposição
● Concentrados de fator
o Derivados de plasma
▪ Proveniente de doadores de repetição
▪ Inativação viral
▪ Ex: fator VIII ou IX purificado; é preparado a
partir de pool de doadores.
o Recombinante: não é derivado de plasma
humano, mas animal
● Concentrado de fator VIII
● Concentrado de fator IX
● Agentes “by-pass”: para pacientes que formam
inibidor (anticorpo contra o fator)
o CPPA
o Fator VIIa recombinante
● Hemofilia A: reposição de fator VIII
● Hemofilia B: reposição de fator IX
● Formação da inibidores
o Forma anticorpo contra o concentrado; para isso,
precisa fazer uma terapia diferente, usando by-pass
o rFVIIa ou CCPa: é como se fosse uma ponte, é o que
faz pra pegar o X
● Tratamento precoce: melhor evolução
● Considerar
o Tipo/local de sangramento
o Procedimento a ser realizado
o Resposta individual
● Protocolos diversos
Terapia de Reposição
● Considerações
o Fator VIII
▪ Vida média: 8 a 12 horas
▪ Cada unidade infundida/kg de peso corpóreo eleva
em 2% a atividade do fator
o Fator IX
▪ Vida média: 18 a 24 horas
▪ Cada unidade infundida/kg de peso corpóreo eleva
em 1% a atividade do fator
● Fórmulas para cálculo de reposição
o A dose deve ser calculada a modo de manter a
atividade do fator VIII entre 15-20% nos
sangramentos leves, entre 25-50% nas hemartroses
ou sg. moderados, e em torno de 50% na hemorragia
intracraniana e no preparo cirúrgico
o Hemofilia A
▪ F. VIII (UI) = P x % de fator a ser elevado / 2
o Hemofilia B
▪ F. IX (UI) = P x % de fator a ser elevado
OBS: UI = unidades internacionais; P = peso em kg.
Complicações da Hemofilia
● Dependentes da doença
o Artropatia hemofílica
o Pseudotumor
● Dependentes do tratamento
o Doenças transmitidas pelo sangue
o Inibidor
Artropatia Hemofílica
● É resultado de hemartroses repetidas com alterações
da sinóvia e cartilagem, com consequente destruição
articular
o Esse joelho é um depósito de ferritina com
sangramento, que destrói a sinóvia, a cartilagem vai
pro espaço
o Manifestações clínicas
▪ Atrofia muscular
▪ Diminuição da amplitude articular
▪ Deformidades axiais
▪ Dor
o Alterações radiológicas
▪ Trabeculado grosseiro
▪ Espaço articular reduzido
▪ Epífises aumentadas
▪ Cistos subcondrais
▪ Incongruência articular
o Joelho completamente destruído; gera a marcha
diferente do hemofílico
Pseudotumor Hemofílico
● É um hematoma encapsulado que cresce e invade
estruturas adjacentes
● É raro (1-2% dos hemofílicos graves)
o É grave, tem que retirar a cápsula com ortopedista
● O pseudotumor clássico afeta estruturas ósseas,
podendo causar sua destruição por erosão
● Há outras formas de pseudotumor: intraósseo e
subperiosteal
Terapia adjuvante
● Antifibrinolíticos
o Adjuvante → sangramento mucoso
o Ácido tranexâmico ou ácido épsilon-aminocaproico
o Contraindicações
▪ Hematúria
▪ Uso concomitante de CCP ou CCPA
▪ Pacientes com risco aumentado para trombose
● Outros
o Selante de Fibrina
▪ Sangramentos em cavidade oral/circuncisão
Hemofilia Adquirida
● Não se refere a anticorpo, mas sim a pessoa que não
tinha hemofilia e vai e desenvolve grandes
sangramentos (abdominais, musculares), gerando
uma anemia grande
● Possui etiologia imunológica, por
tumor/plasma/colagenose/medicação feita
● O quadro clínico é grave
● Tratamento: reposição do by-pass e
do imunossupressor
o Juntar o plasma normal com plasma
deficiente que está sendo estudado;
se corrigiu, é deficiência do fator; se
não corrigiu, é inibidor
Caso clínico. Paciente de 46 anos,
masculino, atendido na UTI de
hematologia, procedente do HBL. Há 24
horas com convulsão, plaquetopenia e anemia. Familiares
relatam que o paciente não tinha antecedente de febre e
sangramentos cutâneos. Presença de doença periodontal
e necessidade de exodontia. Sem antecedentes de
epilepsia. Antecedente de uso de crack, maconha,
cocaína, álcool e tabagismo. Paciente encontrava-se
entubado.
o Exames na admissão:
▪ VDRL, HCV, HBsAg não reagentes
▪ HBS reagente
▪ Anti-DNA, FAN, FR, WROSE não reagente
▪ Hemograma
● Hemácias: 2,4 milhões
● Hb: 7,4
● Ht: 23,8
● VCM: 96,4
● RDW: 23,8
● Policromasia, anisocitose, esquizócitos
● Leuco: 11.970
● Segmentados: 68,6 / eosinófilos: 4,6 /
bastonetes: 0,6 / LT: 20,3 / monócitos: 5,9
● Plaquetas: 28.000
● Reticulócitos: 9,5
● Cr: 1,0 / Ur: 39 / TGO: 65 / TGP: 48 / AU: 4,2
● Ferritina: 789; ferro: 122; TP: 16,5 s; INR: 1,32;
● Fibrinogênio: 330; TPP: ratio 1,2
o Exame clínico: EGR, sonolento, hidratado, descorado
++, acianótico, afebril, sem edema de MMII
o ACV: FC 95 bpm, SatO2: 96%
o AR: 22 irpm
o Abd: indolor, RHA + sem visceromegalia
● Prováveis diagnósticos
● Anemia hemolítica
● Situação em que há rebaixamento do SNC, quadro
neurológico, plaquetopenia → púrpura
trombocitopênica trombótica
o Quadro neurológico flutuante (se fosse por
plaquetopenia severa, o quadro neurológico não para)
● Evolução
o TC sem sangramentos ou sinais de isquemia
o LCR normal
o USG de abdome normal
o Coombs negativo
o DHL: 930
o Reticulócitos: 8,9
o BT: 3,1 / BD: 0,9 / BI: 2,2
o Fibrinogênio: 366
o TTP: ratio de 1,23
o TP INR: 1,3
o Hb: 5,4 / Ht: 16
o Leuco: 15.800 / Plaq: 23.000
● Como fazer a terapêutica adequada?
o Plasma esverdeado, em forma de petróleo – fazer
plasmaférese para colocar plasma fresco congelado,
objetivando tirar o anticorpo e colocar
metaloprotease (enzima que faz quebra dos
multímeros do fator de von Willebrand que estão
permitindo que haja formação de anticorpos que
estão inibindo – isso faz com que haja saída dos
trombos e a plaqueta começa a subir e a hemólise
reduzir)
● Tratamento
o Plasmaférese
o Pulsoterapia
o Corticoide de manutenção
o Reposição hemoterápica
o Antibiótico se necessário