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SISTEMA REPRODUTOR FEMININO LARA CAMILA DA SILVA ALVES – MEDICINA – 3º SEM ANATOMIA Órgãos reprodutores internos: localizam-se na cavidade pélvica – ovários, tuba e útero; Órgãos reprodutores externos: localizam-se fora da cavidade pélvica – vagina, genitais externos e mamas; • O corpo uterino tem íntima relação com a parede posterior da bexiga; • Óvários e trompas são bilaterais; • O útero tem íntima relação anteriormente com a bexiga e posteriormente com a região do reto – importante para o exame ginecológico; OVÁRIOS Liga-se ao ligamento largo pelo mesovário (revestimento de uma dupla camada de peritônio que vai fazer a fixação desses ovários no ligamento largo); Ligamento suspensor ou infundibulopélvico: liga o ovário à parede abdominal; Ligamento ovariano: liga o ovário à parede uterina; TUBAS UTERINAS Localizam-se na borda superior do ligamento largo; abre-se para a cavidade peritoneal para receber o oócito. Fímbrias -> Infundíbulo -> Ampola (onde ocorre a fecundação) -> Istmo -> Parte uterina; Parede: serosa, muscular e mucosa. ÚTERO Órgão fibromuscular oco; a camada interna é chamada de endométrio – tem a capacidade de sofrer hiperplasia para receber o embrião em formação; Corpo muscular – possui grande potencial de distensibilidade para acomodar um bebê; Obs: nessa camada pode haver o surgimento de tumores benignos – miomas. Colo – projeção que o útero faz para dentro do canal vaginal; Istmo – transição entre o colo e o corpo do útero; Sustentação: Ligamento largo – liga o útero à cavidade pélvica; Ligamento uterossacral – sustentação junto à vagina; confere ao útero a anteversoflexão. Ligamento redondo – inserção na região inguinal. Inervação: plexo uterovaginal (principalmente inervação simpática); Irrigação arterial: artéria uterina (ilíaca interna) e ramo uterino da artéria ovariana (mesmos nomes das veias); Drenagem linfática: linfonodos obturatóriosilíacos internos e externos; VAGINA É uma víscera oca que faz a transição da genitália interna para a externa; Irrigação: ramo descendente da artéria uterina e artéria vaginal (ramos da ilíaca interna) e artéria retal média (parede posterior) Drenagem linfática: 2/3 superiores – semelhante ao útero (linfonodos ilíacos internos e externos) e 1/3 distal – linfonodos inguinais; >> ATENÇÃO << Nem todas as mulheres têm o útero na posição de anteversoflexão; há mulheres que têm o útero em posição mediana ou em retroflexão; EMBRIOLOGIA DO SISTEMA GENITAL FEMININO GENITÁLIA INTERNA O sistema genital é dividido em: gônadas primitivas, ductos genitais e genitália externa; As gônadas primitivas e os ductos genitais se unem e dão origem à genitália interna; Genitália interna + genitália externa = sistema genital; Até a 7ª semana de desenvolvimento uterino não há diferenciação do embrião entre a formação das gônadas – o aparelho masculino e feminino terá a mesma origem embriológica. A partir da 7ª semana, inicia- se a diferenciação sexual das gônadas. Inicialmente, surge um par de cristas genitais, derivadas do mesoderma, e as células germinativas primordiais, que irão migrar através do intestino posterior e se fusionar com as cristas genitais. A partir da fusão dessas células, teremos a diferenciação da gônada primária – que irá sair de uma fase indiferenciada e evoluirá para a formação testicular ou ovariana. O que irá determinar a sua diferenciação é a influência do cromossomo Y; no caso das mulheres, a ausência do cromossomo Y ativa uma cascata gênica que faz com que a gônada indiferenciada se transforme em ovário. Nos ovários, teremos uma atrofia dos cordões medulares e o desenvolvimento da parte cortical da gônada que está em formação. No desenvolvimento ovariano, temos o estímulo para o desenvolvimento da camada folicular e a camada medular irá se atrofiar; dentro dessa camada folicular, encontraremos as células germinativas primárias, que irão dar origem às células foliculares primárias. Assim, a célula germinativa primordial, após se fundir com a crista neural, inicia processos mitóticos e forma a oogônia e, em seguida, o oócito. O oócito será envolto por uma camada epitelial e, assim, formará o folículo primário/folículo primordial. ➢ Esses folículos primordiais já estão formados ao final do 3º mês de desenvolvimento embrionário. No entanto, antes de o bebê nascer esses oócitos entram no estágio de diplóteno e permanecem na prófase I até a menarca. O ducto mesonéfrico, também chamado de ducto de Wolff, na ausência da testosterona será atrofiado e o ducto paramesonéfrico, também chamado de ducto de Muller, será estimulado e irá se desenvolver. O estrógeno faz com que os ductos paramesonéfricos aumentem e se fundam na porção distal; e os ductos mesonéfricos irão se atrofiar. Simultaneamente à formação do útero, irá ser formado o ligamento largo. Os ductos paramesonéfricos irão se fundir e formarão uma membrana que será reabsorvida para dar origem à luz do corpo uterino; o restante do ducto irá ser vacuolizada e formará a tuba uterina e a parte distal emite um brotamento que irá formar o colo uterino e o terço superior da vagina; ➢ A vagina é um órgão que tem dupla origem embriológica: 1/03 distal (mais próximo ao útero) tem origem dos ductos paramesonéfricos e os 2/3 iniciais vêm do seio urogenital; >> ANOMALIAS << As mais comuns estão relacionadas às falhas na fusão dos ductos e, assim, haverá alteração do útero e tubas uterinas. A: útero didelfo – os ductos não se fundem adequadamente, mas se desenvolvem corretamente; a paciente terá dois lúmens uterinos e, nesse caso, não existe correção cirúrgica; B: útero arqueado – o processo de reabsorção não se dá da maneira correta (endentação), e adquire um aspecto arqueado; por isso, a luz do corpo não é tão ampla. C: útero septado – quando ocorre uma falha na reabsorção do septo, haverá formação do útero septado; tem um corpo uterino para um lado e um para o outro lado. D: útero bicorno – hipotrofia, ou seja, falha no desenvolvimento de um dos ductos; assim, há um lado normal, mas o outro é mais rudimentar. E: pode ocorrer falhas no processo de comunicação entra a porção da vagina derivada do seio urogenital e a parte da vagina derivada do ducto paramesonéfrico, potendo ocorrer uma atresia – falha de comunicação entre o colo uterino e o fundo da vagina. F: vagina em fundo cego – é uma vagina aberta, mas que não se comunica com a parte vaginal derivada do seio urogenital. HISTOLOGIA DO SISTEMA REPRODUTOR FEMININO OVÁRIOS Possui duas regiões internas: (1) córtex: região mais periférica, onde encontramos os folículos ovarianos e (2) medula: região mais interna onde passam os vasos sanguíneos (arterial e venoso) que irrigam e drenam. Recobrindo o ovário, temos um epitélio de revestimento (cúbico ou pavimentoso) denominado epitélio germinativo. Os gametas (células germinativas) estão dentro do folículo ovariano, que fica no córtex do ovário; Os folículos são diferentes porque estão em fases diferentes de amadurecimento; A região do córtex e da medula tem padrões histológicos diferentes; na parte mais externa, vemos cavidades representado os fluidos antrais e, na região de medula encontramos apenas lúmen de vaso sanguíneo. Na 3ª semana de vida intrauterina, temos as células germinativas primitivas, que irão se diferenciar em ovogônias; essas células irão passar por divisões, formando os ovócitos primários e, se a divisão continuar, ele se tornará um óvulo; TODAS as ovogônias se transformam em ovócitos primários e, quandoentram na divisão meiótica ficam em repouso até o momento da puberdade. A partir da puberdade, eles folículos irão começar a amadurecer e, o ovócito mais maduro será expelido pelo ovário na tuba – onde pode ou não ser fertilizado. Na menopausa, há poucos folículos primordiais na mulher, o que reflete na taxa de hormônios que serão sintetizados. MATURAÇÃO DOS FOLÍCULOS OVARIANOS O folículo é composto por (1) célula germinativa, que irá dar origem aos ovócitos primários e (2) células foliculares, que envolvem os folículos – formam um epitélio pavimentoso simples. O folículo primordial irá se transformar em um folículo primário quando o ovócito ganha mais citoplasma e é envolvido por células; cuboides; O folículo primário pode ser unilamelar (epitélio cúbico simples) ou multilamelar (epitélio cúbico estratificado); As células da teca envolvem o folículo primário e são importantes para, juntamente com a granulosa (células foliculares), produzir hormônios femininos; À medida que o folículo amadurece, tornando-se folículo secundário, as células da granulosa ficam mais ativas e secretam um fluido dentro do folículo e, assim, surgem cavidades entre as células foliculares. Essas cavidades serão preenchidas pelo fluido antral e, com o tempo, ficarão cada vez maior. Ao mesmo tempo em que secretam o fluido antral, as células da granulosa secretam o inibidor da maturação do ovócito (OMI) que evita o crescimento do citoplasma. Assim, o OMI faz com que o crescimento citoplasmático, a partir do ovócito secundário, não seja significante e, mesmo que o folículo cresça, o ovócito permanecerá com um tamanho constante. OBS: as células foliculares/granulosas revestem a parede do folículo e o próprio ovócito, formando a coroa radiada. ➢ O folículo pode entrar em atresia em qualquer estado de maturação; apenas o folículo dominante (aquele que vai amadurecer até o estágio de folículo terciário e irá liberar o ovócito) não entrará em atresia. Folículo dominante é um folículo secundário que se destaca no crescimento e, mesmo com pouco estímulo de FSH, chega ao folículo terciário – também chamado folículo de Graaf. O folículo terciário é aquele no qual o ovócito I continuará a divisão meiótica e irá parar na metáfase II do ovócito secundário. As células foliculares (granulosa) que formam o epitélio cúbico estratificado irá se afunilar. Nesse momento, as células da granulosa que, juntas formavam o cúmulo óoforo, começam a se separar e, assim, o ovócito II consegue se desprender da parede do folículo. A partir de então, a zona pelúcida e a coroa radiada irão ficar no meio do fluido antral. OVOCITAÇÃO/OVULAÇÃO 1- Formação do estigma; 2- Surto de LH -> liberação de citocinas inflamatórias e enzimas hidrolíticas; 3- Ruptura da parede do folículo; 4- Reorganização celular do folículo rompido; Ocorre entre 12/24h após o pico de FSH e LH, que favorece a ruptura do folículo terciário; irá acontecer a formação do estigma (abaulamento do folículo na superfície do ovário) e, assim, haverá um processo inflamatório nessa região que irá ocasionar a ruptura da parede e consequente ejeção do ovócito; nesse momento, as fímbrias se aproximam do ovário para captar o ovócito II para dentro da tuba uterina. Após a liberação do ovócito, ele pode ser fertilizado pelo espermatozoide ou, caso não encontre o espermatozoide, ele irá sofrer apoptose em 24h. Para o espermatozoide conseguir chegar ao ovócito, ele precisa atravessar: coroa radiada, zona pelúcida e membrana plasmática. Esse processo ocorre na tuba uterina. Se houver a fertilização, após 2h o ovócito II irá se transformar em zigoto, formar blastômeros, blastocisto e, então, iniciará a formação do embrião. Na segunda metade do ciclo menstrual, o folículo que amadureceu e liberou o ovócito irá se transformar em corpo lúteo (devido à ação do LH); inicialmente, uma hemorragia ocupa a região que era o antro e, sangue irá ficar acumulado no corpo lúteo que, nesse momento, pode ser chamado de corpo hemorrágico. No entanto, à medida que os dias vão passando, o sangue vai diminuindo. O corpo lúteo produz os hormônios da segunda fase do ciclo menstrual: progesterona e estradiol. O corpo lúteo é formado a partir do processo de luteinização das células da granulosa e das células da teca, que irão se chamar: granulosas luteínicas e teca luteínicas. Em conjunto, essas células irão produzir o estradiol. Se não ocorrer a fertilização, o corpo lúteo dura 12 dias e, no final do ciclo menstrual a hipófise reduz a secreção do LH e, assim, o corpo lúteo não consegue se manter vivo e entra em apoptose. Após esse processo, haverá uma cicatriz provocada pelo excesso de tecido fibroso no local onde o corpo lúteo estava ativo e, esse corpo lúteo degenerado passa a se chamar corpo albicans. Com o tempo, as células do estroma do ovário começam a ocupar o espaço de tecido fibroso e a cicatriz/corpo albicans desaparece. TUBA UTERINA Também conhecida como trompa de falópio ou oviduto; Possui várias regiões: infundíbulo (fímbrias), ampola, istmo e intramural. Na parte do infundíbulo e da ampola, a tuba possui um anel de musculo liso (tem sentido circular e longitudinal) e sua mucosa é projetada para dentro da luz, fazendo dobras – dobramentos de mucosa. O epitélio de revestimento é formado por células colunares, e possui dois tipos: (1) células ciliadas e (2) células secretoras de nutrientes; assim, a tuba tem a função de conduzir o ovócito – com as células ciliadas – e nutrir, por meio das células secretoras. Os espermatozoides passam pela tuba uterina e, ao entrar em contato com as células dessa região, passa por um processo chamado de capacitação do espermatozoide. Quanto mais próximo do útero, mais muscular a tuba uterina vai ficando e a mucosa não fica tão exuberante – há um destaque para a camada muscular. ÚTERO Possui três camadas: endométrio, miométrio (músculo liso) e perimétrio. O endométrio possui duas camadas estruturais: (1) camada basal – próxima ao miométrio, e comporta, na sua base, glândulas uterinas e algumas artérias e (2) camada funcional – sofre grandes alterações ao longo do ciclo menstrual. ➢ Depois que ocorre a menstruação, o endométrio fica mais fino e praticamente tem apenas sua camada basal; no início do ciclo menstrual, o endométrio passa pela fase proliferativa que estimula a proliferação das glândulas da camada funcional. Quando ocorre a ovocitação e a formação do corpo lúteo, começa a secreção de progesterona, iniciando, assim, a segunda fase do ciclo menstrual. Nessa fase, a progesterona estimula a secreção das glândulas uterinas, enquanto o estrogênio mantém o endométrio espesso. Se não houver a fecundação, o corpo lúteo morre e o endométrio não consegue mais se manter espesso, devido à falta de estrogênio e progesterona. Assim, haverá a inflamação e descamação do endométrio – as artérias espiraladas não conseguem se manter e começam a se romper. >> REVISANDO... FASES DO ENDOMÉTRIO 1- PROLIFERATIVA 2- FASE SECRETORA 3- FASE MENSTRUAL CICLO MENSTRUAL E RELAÇÕES HISTOFISIOLÓGICAS ➢ Os folículos que mais sofrem a ação de gonadodrofinas no ovário são os folículos em crescimento que já possuem região antral. EIXO HIPOTÁLAMO-HIPÓFISE-GONADAL Gônadas são glândulas endócrinas que fazem parte do eixo endócrino H-H-G. Para o hipotálamo liberar os hormônios femininos – estradiol e progesterona – precisaremos da regulação através do GnRH (Hormônioliberador de gonadotrofina) que irá agir na adeno-hipófise estimulando o gonadotrofo a secretar a gonadotrofina. A gonadotrofina, por sua vez, irá liberar FSH (Hormônio folículo estimulante) e LH (Hormônio folículo estimulante); O LH e FSH serão liberados em momentos diferentes do ciclo menstrual e irão fazer o efeito trófico no ovário. Quando elas estão no sangue, estimulam o ovário a secretar hormônios, como o estradiol, progesterona e inibinas. Esses hormônios, por sua vez, farão feedback negativo no eixo na maior parte do tempo. CICLO INTERMEDIÁRIO – momento do ciclo menstrual em que o estradiol secretado pelo ovário irá exercer feedback positivo no eixo; assim, a presença do estradiol, neste momento do ciclo, ao invés de inibir a atividade do eixo, irá estimular. O objetivo final desse feedback positivo será a ovulação/ovocitação. ➢ Depois da ovulação, o folículo que ficou no ovário será luteinizado e se transformará no corpo lúteo; se não houver gestação, o corpo lúteo entra em apoptose, e se tornará corpo albicans. O FSH tem maior importância para o amadurecimento dos folículos ovarianos, e o LH tem uma importância maior no estágio final do amadurecimento para estimular a ovulação e realizar a luteinização das células que ficaram no ovário. OBS: os estágios iniciais da maturação folicular – do folículo primordial ao folículo secundário – tem pouca influência do FSH. Quando o bebê está se formando, a ovogônia se diferencia e forma os ovócitos primários. Assim, todos os gametas do ovário feminino, quando o bebê nasce, estão no estágio de folículo primordial. O período de amadurecimento do folículo primário dura 300 dias para que se transforme no folículo secundário. ➢ A maturação folicular dura praticamente um ano; ou seja, são necessários vários ciclos menstruais. Acredita-se que o efeito cumulativo do FSH contribua para esse crescimento lento do folículo. Quando temos esses folículos ovarianos já no estágio secundário, acontece a influência do FSH e LH para continuar o amadurecimento e chegarmos ao estágio de folículo terciário, que irá resultar na ovulação. O folículo secundário inicial sofre a influência do FSH para continuar o processo de amadurecimento; assim, no momento que o FSH é liberado, ele irá selecionar os folículos secundários que irão ser amadurecidos para terciários. No decorrer do ciclo, o LH irá agir no folículo dominante, que já está mais próximo de se tornar o folículo maduro, além de propiciar a ovocitação. RELAÇÕES HORMONAIS DO CICLO MENSTRUAL O ciclo menstrual regular é composto por 28 dias; o dia 0 é o dia da menstruação. Entretanto, esse ciclo sofre interferência de diversos fatores, como: emocional, alimentação e fármacos. Por isso, há mulheres que têm ciclos irregulares. No dia 0, os níveis dos hormônios femininos (progesterona e estradiol) estão baixos, entretanto, antes disso, esses hormônios vieram de concentrações elevadas e, no final do ciclo anterior, há a queda desses hormônios. Esses hormônios baixos contribuem para a menstruação, pois contribuem para a manutenção do endométrio. Assim, no dia 0, há a descamação do endométrio, que irá durar alguns dias. No meio da primeira metade do ciclo menstrual, o estradiol começa a aumentar gradativamente, até que na fase mais tardia da primeira metade do ciclo menstrual, começa a subir exponencialmente. Após o pico de estradiol, a mulher irá ovular no 14º dia. A partir de então, haverá um aumento da progesterona e na segunda metade do ciclo menstrual, as concentrações de progesterona são maiores que as de estrógeno – mas ambos estão altos. Depois que eles atingem o pico, começam a reduzir as concentrações, até que no 28º dia haverá uma nova descamação do endométrio. ➢ Antes da ovulação, na primeira metade do ciclo menstrual, o hormônio predominante é o estradiol. ➢ Após a ovulação, na segunda metade do ciclo menstrual, haverá aumento de progesterona (principalmente) e de estrógeno. Na primeira metade do ciclo menstrual, quem produz o estradiol são os folículos ovarianos em amadurecimento; ou seja, as células foliculares e as células da teca, em conjunto, produzem o estradiol. Na segunda metade do ciclo menstrual, o folículo já amadureceu e expeliu o ovócito. Nesse caso, o corpo lúteo irá produzir a progesterona e o estradiol. No dia 0 (dia da menstruação), a redução dos hormônios femininos ocasionará na ausência do feedback negativo e, assim, o FSH irá ser mais secretado para iniciar o amadurecimento de outros folículos para que haja novamente a produção de hormônios. À medida que os folículos recrutados amadurecem, as células da granulosa e da teca irão produzir o estrógeno, que irá fazer o feedback negativo na curva do FSH. Entre os folículos ovarianos que entraram em amadurecimento, um deles será o dominante. Ou seja, é extremamente sensível ao FSH e, assim, detecta o estímulo do FSH mesmo quando ele está em pequenas concentrações. Por isso, o folículo dominante irá continuar produzindo o estradiol, e os outros folículos não dominantes não conseguem continuar o estágio de amadurecimento, pois não têm tanta afinidade ao FSH em poucas concentrações. No período em que o estradiol cresce exponencialmente (meio do ciclo), o estrógeno começa a fazer o feedback positivo no eixo hipotalâmico-hipofisário, o que induz a secreção de LH – que irá estimular mais ainda a produção de estradiol. O pico do LH coincide com o momento da ovulação. Na segunda metade do ciclo menstrual, o LH irá induzir a luteinização; nesse momento, o corpo lúteo, sob o estímulo do LH, secreta progesterona e estradiol, que irão fazer o feedback negativo no eixo. Quando o LH chega a concentrações muito baixas, não consegue mais estimular o corpo lúteo a produzir hormônios, assim, ele irá morrer e as concentrações dos hormônios sexuais femininos irão cair. Novamente, voltamos ao início do ciclo: as baixas concentrações dos hormônios sexuais femininos irão induzir a secreção de FSH – devido à ausência de feedback negativo. LIBERAÇÃO DE GONADOTROFINAS PELOS GONADOTROFOS Apesar de o gonadotrofo ser uma única célula que secreta FSH e LH, o estímulo para a produção de FSH e LH irá depender da frequência de liberação do GnRH pelo hipotálamo. ➢ Quando o hipotálamo secreta o GnRH em baixa frequência, estimula mais a produção de FSH. ➢ Quando o hipotálamo secreta o GnRH em alta frequência, estimula mais a produção de LH QUÍMICA DOS HORMÔNIOS SEXUAIS Os hormônios sexuais femininos são hormônios esteroides, ou seja, precursores do colesterol. >> Aromatase (CYP19) irá transformar os andrógenos (hormônios sexuais masculinos) em estrógenos (hormônios sexuais femininos). No caso, os andrógenos irão ser aromatizados e transformados em estrógenos. SÍNTESE DE HORMÔNIOS NA FASE FOLICULAR A produção de estrógeno depende da ação da célula da teca + célula da granulosa. Na primeira fase do ciclo, o ovário está na fase folicular, ou seja, está amadurecendo o folículo sob estímulo do FSH. O FSH estimula a célula da granulosa a transformar os hormônios sexuais masculinos, a partir da andostenediona produzida pelas células da teca, em estrógenos. Isso ocorre porque essas células possuem a CYP19/Aromatase. O FSH também irá estimular essas células a expressar o receptor de LH. ➢ Quem transforma o colesterol em andrógenos são as células da teca. Essa atividade é estimulada pelos níveis basais de LH que estão sendo secretados. ➢ Uma parte dos andrógenos irão virar estrógenos e outra parte irão para o organismo, através da corrente sanguínea. SÍNTESE DE HORMÔNIOS NA FASE LUTEÍNICA Sob o estímulo do LH a teca continua produzindo a andostenediona, quecontinua entrando na granulosa, que irá transformá- lo em estradiol. Assim, há a manutenção da produção de estradiol. A granulosa, com a expressão do receptor do LH, é capaz de captar o colesterol e transformá-lo em progesterona. Essa progesterona irá para a circulação sanguínea. O ENDOMÉTRIO NO CICLO MENSTRUAL Sob influência do estrógeno, na primeira metade do ciclo, haverá a proliferação do endométrio. Ou seja, a fase proliferativa do endométrio equivale à fase folicular do ovário. Na segunda metade do ciclo, a progesterona irá estimular a secreção das glândulas do endométrio e o estrógeno continua mantendo o endométrio espesso. Por isso, quando o corpo lúteo morre e não produz mais os hormônios sexuais femininos, haverá a descamação do endométrio. ÚTERO NO CICLO MENSTRUAL O estrógeno, normalmente, é um hormônio mais excitável. Assim, no endométrio irá estimular a proliferação, e no miométrio, irá permitir que as células musculares uterinas fiquem mais excitáveis (tornando-as mais responsivas à prostaglandina e ocitocina, por exemplo). Assim, qualquer estímulo pode levar à uma contração uterina; sendo um hormônio pró-abortivo. A progesterona, no endométrio, irá estimular a secreção glandular e no miométrio, terá um efeito antagônico do estrógeno. Ou seja, vai reduzir a excitabilidade uterina e fazer com que as células fiquem menos responsivas à ocitocina e às prostaglandinas. OUTROS EFEITOS DOS HORMÔNIOS SEXUAIS FEMININOS NO SISTEMA REPRODUTOR ➢ Na cérvice uterina, o estrógeno propicia o aumento do diâmetro do orifício do colo uterino. Isso ocorre, porque é nesse momento que a mulher está mais propícia a engravidar. Além disso, torna o muco cervical menos viscoso. ➢ Na segunda metade do ciclo, a progesterona irá fazer o contrário; na segunda metade do ciclo, pressupõe-se que a mulher engravidou. Por isso, haverá o fechamento desse oríficio para que não haja a entrada de outros espermatozóides, bactérias e patógenos que podem prejudicar o desenvolvimento do embrião. Além disso, propicia a formação de muco espesso, que dificulta a passagem de patógenos. Por isso, durante a gestação, a concentração de progesterona aumenta. VAGINA – Tem um epitélio pavimentoso estratificado não queratinizado, e essa estratificação/espessamento do epitélio ocorre devido à presença do estrógeno (progesterona também contribui para a manutenção desse epitélio). Como na infância as mulheres têm poucas concentrações desses hormônios, o epitélio fica mais fino e ressecado – assim como após a menopausa. GLÂNDULAS MAMÁRIAS – o estrogênio contribui para a proliferação dos ductos que, depois de proliferados, serão arborizados com o auxílio da progesterona – contribuindo para a parte secretora. Além disso, a progesterona também contribui para a retenção de líquidos no corpo, inclusive nas mamas. EFEITOS DOS ESTEROIDES OVARIANOS EM OUTROS SISTEMAS 1- Metabolismo de lipídios: o estrogênio tem a capacidade de realizar a deposição de gorduras nos quadris e mamas, por exemplo. Assim, possui ação protetora contra a aterosclerose – por isso, mulheres no pós-menopausa têm maiores riscos de aterosclerose. 2- Termorregulação: a progesterona age no hipotálamo modificando o ponto de ajuste (set point) para a manutenção da temperatura corporal. Assim, na segunda metade do ciclo menstrual é possível identificar um aumento da temperatura devido à influência da progesterona nos centros de controle de temperatura. 3- Tecido ósseo: os estrógenos agem de modo sinérgico para estimular remodelação e crescimento ósseo. Por isso, mulheres no pós-menopausa possuem maiores riscos de adquirir osteoporose. 4- Sistema cardiovascular: o estrogênio é um hormônio protetor para DCV, pois estimula a formação de NO, levando à vasodilatação, o que melhora o fluxo sanguíneo; reduz os níveis de lipídios, e consequentemente, os riscos de aterosclerose; atividade tromboembolítica ainda é paradoxal. EFEITOS DOS HORMÔNIOS SEXUAIS FEMININOS NO CICLO DA VIDA EFEITOS FISIOLÓGICOS DOS HORMÔNIOS OVARIANOS ➢ Estrogênio: o principal é o 17B – estradiol, mas também temos o estriol (fígado) e estrona (periferia). Os estrógenos são hormônios derivados do colesterol, e por isso, circulam ligados à SHBG e à albumina. Apenas 2-3% circulam de forma livre. OBS: hepatopatias podem causar redução dos níveis de SHBG e, assim, aumenta a quantidade de estrógeno circulante. Assim, pacientes hepatopatas podem evoluir com ginecomastia; uso de anticoncepcionais podem aumentar os níveis de SHBG, pois a concentração dos estrógenos aumenta. ➢ Os estrógenos têm concentrações mais baixas na infância e vão ascendendo a partir da adolescência; quando a mulher entra no período da puberdade, as maiores taxas de produção e concentrações séricas de estrógeno serão na fase pré-ovulatória e as menores taxas na fase pré-menstrual. Têm um aumento significativo na gravidez e, na menopausa, o estrógeno cai a nível semelhante às concentrações masculinas. ➢ Possuem receptores genômicos, a maioria são nucleares. Temos dois receptores clássicos: Alfa – receptor clássico: presente no endométrio, mama e estroma ovariano. Beta: presente nas células da granulosa e nos tecidos-alvo não reprodutivos. A produção do estradiol pelos ovários é dependente tanto do FSH, quanto do LH e depende do bom funcionamento das células da granulosa e células da teca. As células da teca possuem receptor para LH, que quando ativados, irão ativar cascatas intracelulares que irão favorecer a conversão do colesterol em progesterona e, em seguida, em androstenediona. A androstenediona chega na célula da granulosa, onde, por influência da ação do receptor do FSH, ocorre o estímulo à conversão da androstenediona em 17B – estradiol. AÇÕES FISIOLÓGICAS DO ESTROGÊNIO ➢ Progesterona: a 17-alfa progesterona é o principal. As ações fisiológicas antagonizam as ações estrogênicas em muitos órgãos. OBS: nas mamas, as ações são sinérgicas. Os níveis de progesterona, ao longo da vida, irão aumentar na puberdade. Após a primeira menstruação, eles começarão a oscilar de acordo com o ciclo menstrual; se a mulher engravidar, os níveis de progesterona irão aumentar (pico máximo), e no terceiro trimestre da gestação ocorrerá uma queda desses níveis, que irão permitir que a mulher fique mais sensível à ação do estrogênio – que irá sensibilizar o útero para os receptores de ocitocina, propiciando a contração uterina. ➢ Principais órgãos-alvo da progesterona: útero, mamas e encéfalo (SNC). Existe um efeito antiestrogênico nas células miometriais, diminuindo sua excitabilidade – o que permite o bom desenvolvimento do bebê. No SNC, a progesterona tem um efeito termogênico, ou seja, interfere nos centros que regulam a temperatura corporal basal. No momento da ovulação, esse efeito termogênico da progesterona faz com que ocorra um aumento da temperatura basal. Em altas doses, a progesterona inibe a secreção de LH e impede a ovulação – mecanismo utilizado pelos métodos anticoncepcionais hormonais e a pílula do dia seguinte. OBS: a progesterona também tem ação a nível renal, ou seja, interfere na natriurese e promove retenção hÍdrica. Por isso, algumas mulheres que fazem o uso de anticoncepcional e gestantes cursam com edema. PROGESTERONA NA GESTAÇÃO Está relacionada com o processo de manutenção da implantação do embrião – enquanto o estrogênio prepara o útero para receber o embrião. Induz maturação e proliferação uterinas no início da gravidez, reduz a contratilidade uterina e estimula o desenvolvimento lobular mamário na preparação para a secreção do leite. No terceiro trimestre, quando ocorre a quedada progesterona a mama já está bem desenvolvida irá ficar sensível à ação da prolactina para iniciar a produção do leite. Ou seja, a ação da progesterona inibe a ação da prolactina na mama – elas não agem no mesmo momento. CONTROLE DA SECREÇÃO DE GONADOTROFINAS Normalmente, o GnRH é secretado em pulsos e, consequentemente, as gonadotrofinas também. Com isso, o ciclo se mantém. Quando prescrevemos terapia hormonal, essa terapia é feita em uma dose fixa – em geral, suprafisiológica – o que faz com que a liberação das gonadotrofinas ocorra de forma mais contínua. Ou seja, há a perda de pulsatilidade, e isso faz com que o mecanismo de feedback se altere. Por isso, a mulher entra em um estágio anovulatório. ➢ Androstenediona: principal androgênio produzido pelos ovários, onde será convertido em testosterona. Ou seja, a principal fonte de hormônios masculinos na mulher é a androstenediona. A androstenediona, nos tecidos periféricos, também pode ser convertida em estrona quando os ovários não conseguem produzir tanto estradiol – ou seja, na menopausa. Além disso, por ação da aromatase nas células da granulosa, a androstenediona pode ser convertida em estradiol. HORMÔNIOS NÃO ESTERÓIDES Inibina → Relação importante no período de transição menopáusica. É um dos fatores que inibe a secreção de FSH; assim, a redução da inibina faz com que haja um estímulo maior à secreção de FSH na menopausa. Relaxina → Ajuda a promover o relaxamento dos ligamentos pélvicos e amolecimento do colo do útero na gestação. ➢ Esses hormônios também são produzidos pelos ovários e podem ter ação autócrina, parácrina e endócrina. DESENVOLVIMENTO FEMININO INFÂNCIA: o período da infância até o início da puberdade é de “adormecimento” do eixo hipotálamo-hipófise-gônadas; secreção baixa de FSH, LH e esteróides ovarianos; não ASPECTO DE FOLHA DE SAMAMBAIA se sabe qual o mecanismo de início da puberdade (secreção pulsátil do GnRH). DESREGULADORES ENDÓCRINOS Possíveis agentes que vão interferir no desenvolvimento sexual de humanos. Ex: bisfenol A (BPA), pesticidas, fitoestrógenos etc. Os efeitos dependem da dose e duração da exposição, suscetibilidade individual e fase do desenvolvimento na qual ocorreu a exposição. Influenciam a puberdade por efeitos androgênicos, antiandrogênicos, estrogênicos, antiestrogênicos ou diretos no GnRH; podem causar puberdade precoce. PUBERDADE: fase de transição biológica em que acontecem uma série de alterações estruturais e funcionais para estabelecer a capacidade reprodutiva e os caracteres sexuais secundários. Crescimento linear; brotamento e desenvolvimento das mamas; aumento dos pequenos e grandes lábios da genitália externa; produção de secreção vaginal anteriormente à menarca; surgimento de pelos pubianos e axilares; crescimento do útero e ovários. Após a menarca a menina cresce por até 2 anos, mas em menor velocidade. ➢ Irregularidade menstrual é comum (90% ciclos onovulatórios no 1º ano). CLIMATÉRIO (Transição menopáusica) Decorre do declínio da função ovariana; há ciclos menstruais irregulares devido às alterações da duração da fase folicular. Paralelamente, observa-se aumento das secreções das gonadodrofinas hipofisárias, maior para FSH que para LH. Tabagismo, quimioterapia, radioterapia pélvica, histerectomia e cirurgias ovarianas podem antecipar a menopausa. FINAL DA QUINTA DÉCADA DE VIDA No início do processo de transição ocorre um aumento dos níveis de estradiol – responsáveis pela hiperplasia endometrial. Por isso, mulheres nessa faixa etária são pacientes de risco para câncer de endométrio. É possível quantificar a exaustão folicular, através do AMH – hormônio produzido nos ovários pelos folículos funcionantes. Assim, ao dosar o AMH é possível quantificar quantos folículos remanescentes ainda têm para serem recrutados. A partir da redução dos níveis de inibida, haverá o estímulo para a secreção do FSH e LH, e estímulo para que o ovário aumente os níveis de estradiol. Consequências clínicas do climatério -> queda da fertilidade (ciclos onovulatórios), alterações do padrão menstrual, atrofia do endométrio + miométrio + epitélio vaginal, decréscimo da secreção de muco, distúrbios emocionais (depressão, irritabilidade, insônia), distúrbios vasculares (fogachos, rubor facial), alterações na remodelação óssea, afinamento e enrugamento da pele e redução de pelos pubianos e axilares. ➢ Na mulher com menopausa, o estrogênio não é mais produzido pelos ovários, ele virá da conversão periférica da androstenediona. Esse estrogênio produzido não é tão potente quanto o Meninas – 8 a 13 anos. A telarca (surgimento dos pelos axilares) + aceleração do crescimento linear antecedem a menarca em 2 anos. Envolve alterações da atividade secretora da adrenal (adrenarca) – aumento dos precursores androgênios (DHEA e DHEA-S) que ocorre aos 6-7 anos; e da atividade secretora dos ovários – aumento da secreção de estrógeno e progesterona. habitual, e por isso, o corpo irá começar a sofrer. No hipotálamo, a ausência do estrogênio irá interferir na POMC, no peptídeo Y e fazer com que a mulher gaste menos energia, apesar de comer a mesma quantidade, assim, ganhará peso. Além disso, contribui para que a mulher deixe de ter um padrão ginecóide e passe a ter um padrão andróide. No músculo esquelético, a falta de estrogênio irá gerar resistência à insulina; faz com que o fígado perca a capacidade de produzir HDL (risco de esteatose hepática, pois haverá predomínio de LDL); permite a disfunção de células beta através da ação de autoanticorpos;
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