Carcinogênese e Processos Neoplásicos

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Anne Karen Reis PATOLOGIA 
Carcinogênese 
 
CICLO CELULAR 
 
Há dois pontos principais de análise que devem ser entendidos e são importantes para saber se o material 
genético está pronto para o processo de replicação: 
 
1. Final da fase G1 → quando a célula se prepara para a duplicação do DNA; nessa fase é possível 
saber se o DNA está pronto para o processo de replicação e se tem algum dano a célula não começa 
esse processo. 
2. Final da fase G2 → quando a célula começa o processo de replicação do DNA; ocorre a verificação 
da duplicação, se ela ocorreu de forma correta. 
 
Se tivermos uma célula neoplásica e ela possui algum dano em algum gene de supressor de tumor, que são 
os genes que fazem esse processo de análise (gene da proteína p53 e o gene da proteína RB, principalmente), 
a célula passa pelas duas fases (G1 e G2) sem o menor problema, entrando num processo de replicação 
constante e, dessa forma, perde o controle do processo de replicação. 
 
CARCINOGÊNESE 
 
Células tumorais originam-se de células normais que sofreram alterações de DNA (fatores genéticos) e/ou 
nos mecanismos que controlam a expressão gênica (fenômenos epigenéticos). 
 
• A célula tumoral sofre alguma alteração em seu material genético, geralmente em algum gene 
supressor de tumor. Se isso acontece, essa célula começa a se replicar de forma desordenada, por 
isso falamos que tumores são monoclonais (têm origem na mesma célula que perdeu o controle de 
replicação). 
 
Os tumores são monoclonais → originam-se de um mesmo clone que venceu a barreira de controle da 
proliferação e tornou-se uma “célula imortalizada”. 
 
Quando falamos de fatores genéticos, falamos de mutações e quando falamos de fatores epigenéticos, 
pensamos na influência do meio no genoma (ex: nossos hábitos; leucemia ocorre principalmente em países 
industrializados, porque o consumo de comidas enlatadas e processadas está associado ao desenvolvimento 
da doença). 
 
Virchow → Tecido “cronicamente inflamado” → Câncer 
 
Virchow é um dos pais da patologia, considerado como Pai da Patologia Moderna e grande estudioso do 
processo de inflamação. 
 
Ele postulou que tecidos cronicamente inflamados se transformam em câncer, ou seja, sofrem o processo 
carcinogênico. Depois de um tempo, estudos mostraram que o carcinoma hepatocelular está associado a 
Hepatite B, ou seja, a infecção por hepatite B leva a um processo inflamatório crônico, que leva ao carcinoma. 
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O mesmo pode acontecer com a infecção por H. pylori → Carcinoma gástrico associado a infecção por H. 
pylori; 
 
A inflamação crônica, baseada num processo infeccioso, pode gerar um processo carcinogênico. Isso 
acontece porque o dano crônico leva à produção de algumas citocinas pró-inflamatórias ou prostaglandinas, o 
que gera um ambiente muito pró-oxidante com excesso de radicais livres (que podem influenciar no processo 
de morte celular). Entretanto, no processo de dano crônico a morte celular pode não acontecer e elas começam 
a se replicar, na tentativa de repor o tecido danificado. Quando isso acontece, o tecido cronicamente danificado 
tem um bloqueio de proteínas do complexo MMR, que estão envolvidas no processo de reparação do DNA, o 
que torna o ambiente propenso à perda de controle do material genético. Dessa forma, com a falta de complexo 
reparadores, ocorre uma instabilidade genômica que, ao levar a um processo de replicação, propicia mutações 
e o processo carcinogênico 
 
INFLAMAÇÃO CRÔNICA 
 
 
CARCINOGÊNESE 
 
“Processo complexo, multifásico e dependente de fenômenos genéticos e epigenéticos que culminam no 
surgimento de clones de células imortalizadas que adquirem capacidade de se multiplicar autonomamente, de 
invadir tecidos vizinhos e de dar metástase.” 
 
• Brasileiro Filho, Geraldo 
• Bogliolo | Patologia Geral - Geraldo Brasileiro Filho 6ª edição 
 
ETIOPATOGÊNESE DAS NEOPLASIAS 
 
• Fatores genéticos; 
• Fatores ambientais → fatores epigenéticos; 
• Agentes infecciosos → ex: carcinoma gástrico associado a infecção por H. pylori; 
• Fatores físicos e químicos → bebidas alcoólicas e tabagismo; 
• Esses fatores vão influenciar ou na instabilidade gênica ou no processo de mutação, para que, a partir 
disso, ocorra um processo carcinogênico ou neoplásico. 
 
Tumores são entendidos como o resultado de agressões ambientais a um indivíduo geneticamente suscetível. 
 
Geneticamente suscetível → quando o indivíduo possui genes ou oncogenes que levem a um processo 
neoplásico. 
Quanto às alterações genéticas → temos processos de translocação. No processo de replicação do DNA, 
podem ocorrer alguns eventos chamados de replicação, deleção e translocação ou processos como stop 
codons, que geram uma parada do processo de transcrição. Em outras palavras, por exemplo, se eu tenho um 
stop codon (códons são trincas que temos no material genético - a cada 3 bases = um aminoácido). No processo 
de transcrição de um DNA mensageiro em uma proteína, temos 1 stop codon, que é o que sinaliza a parada 
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daquele processo. Se há um stop códon no meio de um processo de transcrição de um gene fundamental, não 
há um término na transcrição daquele gene, logo não há a proteína derivada do gene, o que pode levar a um 
processo carcinogênico. 
 
Processo de translocação → leucemia → na formação do Brc-Abl 
 
Consiste na mudança de posição dos genes, podendo ativar um proto-oncogene quando esse passa a se 
localizar em uma região promotora (região que vai ser transcrita). 
 
Temos o gene Brc e o gene Abl. No momento de replicação da célula, por algum motivo, o gene Brc vai ser 
translocado do cromossomo 22 para o cromossomo 9, formando assim o oncogene Brc-Abl fusionado, que vai 
ser transcrito e traduzido em uma proteína, que chamamos de oncoproteína e, a partir daí, temos um processo 
carcinogênico. 
 
Ou seja, se um oncogene estiver na posição correta, ele não causa problemas. Só vai causar problemas a partir 
do momento que se tem algum dano no material genético, que, nesse caso, seria um processo de translocação, 
quando o gene Brc é retirado da sua posição original (cromossomo 22) e é levado para outra posição 
(cromossomo 9). → PROCESSO LEUCÊMICO 
 
GENES E NEOPLASIA 
 
A proliferação e diferenciação celular depende de genes cujos produtos: 
 
1. Estimulam a multiplicação celular, como fatores de crescimento, fatores de transcrição e moléculas 
envolvidas no ciclo celular (ciclinas - CDK) → ONCOGENES 
2. Controlam a proliferação dentro dos limites fisiológicos para cada tecido. → GENES SUPRESSORES 
DE TUMOR 
3. Regulam a apoptose. 
4. Atuam no reparo do DNA, garantindo a estabilidade do genoma. 
 
ONCOGENES E PROTO-ONCOGENES 
 
Os oncogenes derivam dos proto-oncogenes que estão presentes em células normais e são expressos de 
formas reguladas. 
 
• Exemplo: o Bcr e Abl vão estar presentes cada um em seu cromossomo e são considerados proto-
oncogenes, mas se ocorre a translocação Bcr-Abl, ocorre a transformação do proto-oncogene em 
oncogene e, a partir disso, ocorre a produção de uma oncoproteína. 
 
Proto-oncogenes são essenciais para muitos processos biológicos como proliferação e diferenciação celular. 
Quando um proto-oncogene é hiperexpresso ou sofre mutações, rearranjos ou translocações, passa a ser um 
oncogene. 
 
• Problemas genéticos estão intimamente associados a processos carcinogênicos/ neoplásicos, sejam 
eles por rearranjos, translocação, deleção ou por hiperexpressão de determinados genes, dentro do 
mesmo cromossomo ou entre cromossomos. 
 
Esses proto oncogenes ou oncogenes estão envolvidos em processos como: 
 
• Fatores de crescimento → não necessariamente agem na mesma região, podemagir de forma 
distante. Quando o fator de crescimento é produzido demais, pode agir em outra região do corpo e, a 
partir da absorção desse fator de crescimento, pode ocorrer um processo carcinogênico e as células 
começam a se multiplicar de forma desordenada. 
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• Receptores de fatores de crescimento → podem aumentar em quantidade. Por exemplo, uma única 
célula ao invés de ter um receptor para uma proteína, ela tem cinco receptores, sendo assim muito 
mais reativa mesmo com o mínimo de estímulo. 
• Proteínas ligadoras de GTP: RAS → RAS-GDP → RAS-GTP → envolvida no processo proliferação 
descontrolada 
• Fatores de transcrição: MYC // MYB // FOS // JUN 
 
 
 
GENES SUPRESSORES DE TUMOR 
 
São genes que atuam de forma conjunta com outros genes para que os processos mutagênicos não ocorram. 
 
Estão envolvidos no controle da multiplicação e diferenciação celular. 
 
Tais genes atuam de forma conjunta, coordenada e eficaz, impedindo a proliferação celular após agressões. 
 
A atuação de um oncogene em células com tais genes íntegros não resulta em um processo de proliferação 
celular descontrolado. 
 
GENE RB - pRB 
 
Está associado à supressão de um tumor (tumor associado ao retinoblastoma). Se esse gene não for 
controlado, ocorre a expressão do retinoblastoma. 
 
• Hereditário (40% dos casos) → Transmissão autossômica dominante e geralmente bilateral e 
multifocal. 
• Esporádica (60% dos casos) → lesão unifocal e unilateral. 
 
Nas duas formas do tumor, a lesão resulta de mecanismos comuns → ativação de ambas as cópias do gene 
RB na mesma célula. 
 
• O gene RB gera a proteína RB, que está ligada a um fator de transcrição da família E2F. 
 
A pRB pode existir de duas formas: 
 
• Hipofosforilada → ativa 
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• Hiperfosforilada → inativa 
Em células em repouso, encontra-se hipofosforilada (ativa) e fica ligada a fatores de transcrição da família 
E2F, logo não ocorre transcrição nem replicação. Ou seja, quando está ativa, ela controla o processo de 
transcrição e replicação da célula. Quando ela sofre o processo de fosforilação, ela se torna inativa e libera 
o fator de transcrição que age no DNA e, a partir daí, ocorre duplicação do material genético, preparando 
a célula para um processo de replicação. 
 
• Se ocorrer um dano no gene RB, pode haver produção de uma proteína danificada e, 
consequentemente, um aumento no processo de replicação, porque a ligação entre a proteína RB e os 
fatores de transcrição da família E2F pode estar prejudicada. 
 
pRB/E2E acopla-se ao DNA e impede os processos de transcrição e replicação do material genético no ciclo 
celular. 
 
GENE TP53 - p53 
 
O gene TP53 codifica a proteína p53. 
 
A p53 é uma fosfoproteína envolvida nos processos de proliferação celular, reparo e síntese de DNA, 
diferenciação celular, apoptose e senescência. 
 
• Quando ocorre um dano na proteína p53 (sinais de hiperproliferação, dano ao DNA, encurtamento de 
telômeros e hipóxia), a principal causa de tumores vai ser no o dano no processo de reparo do material 
genético. Em outras palavras, a função a p53 é encontrar danos no material genético e, se houver, 
causar a parada do ciclo celular ou a senescência da célula (deixar em stand by) ou causar a apoptose 
dessa célula. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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CARCINOGÊNESE VIRAL 
HPV 
 
Os papilomavírus são o principal exemplo de vírus tumorais de DNA. 
 
Eles são responsáveis pelas verrugas humanas e têm especial importância como a causa do carcinoma de colo 
do útero. 
 
Nos papilomavírus, os principais genes virais responsáveis por causar câncer são chamados E6 e E7. 
 
• Se há expressão desses genes, ocorre a inativação dos genes supressores de tumor e então ocorre 
um processo de replicação desordenada da célula. 
 
As proteínas destes oncogenes virais interagem com muitas proteínas celulares e se ligam particularmente a 
duas proteínas supressoras de tumor da célula hospedeira, pondo-as fora de ação e permitindo à célula replicar 
o seu DNA e se dividir de maneira descontrolada. Uma dessas proteínas hospedeiras é a Rb; a outra é a p53. 
 
ETAPAS DA CARCINOGÊNESE 
 
1. Iniciação 
Corresponde à transformação celular, ou seja, às modificações genômicas que tornam as células capazes de 
multiplicar-se de modo autônomo. 
Quando a célula perde o controle do processo de replicação e começa a se replicar demais. 
 
2. Promoção 
Consiste na proliferação ou expansão das células iniciadas. 
 
3. Progressão 
O clone transformado prolifera, o tumor cresce, surgem novas células com potencial mais agressivo e mais 
maligno (metastatizante). 
 
 
 
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