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UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO NORTE
CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE
DEPARTAMENTO DE NUTRIÇÃO
POLIMORFISMOS GENÉTICOS, MICROBIOTA E
TERAPIA NUTRICIONAL EM PESSOAS COM
TRANSTORNO DO ESPECTRO AUTISTA (TEA)
NYEDJA LARA CAVALCANTE PESSOA
NATAL/RN
2022
1
NYEDJA LARA CAVALCANTE PESSOA
POLIMORFISMOS GENÉTICOS, MICROBIOTA E
TERAPIA NUTRICIONAL EM PESSOAS COM
TRANSTORNO DO ESPECTRO AUTISTA (TEA)
Trabalho de Conclusão de Curso
apresentado ao Curso de Graduação em
Nutrição da Universidade Federal do Rio
Grande do Norte como requisito final
para obtenção do grau de Nutricionista.
Orientadora: Prof.ª Dr. Daniella Regina Arantes Martins Sallha
Coorientadora: Prof.ª Dr. Lúcia Leite Lais
NATAL/RN
2022
2
NYEDJA LARA CAVALCANTE PESSOA
POLIMORFISMOS GENÉTICOS, MICROBIOTA E
TERAPIA NUTRICIONAL EM PESSOAS COM
TRANSTORNO DO ESPECTRO AUTISTA (TEA)
Trabalho de Conclusão de Curso apresentado ao Curso de Graduação em Nutrição da
Universidade Federal do Rio Grande do Norte como requisito final para obtenção do grau de
Nutricionista.
BANCA EXAMINADORA
___________________________________________________________________________
Orientadora: Profa. Dra. Daniella Regina Arantes Martins Sallha
___________________________________________________________________________
2° Membro: Profa. Dra. Riva de Paula Oliveira
___________________________________________________________________________
3° Membro: Profa. Ms. Thaís Lima Dias Borges
Natal, 07 de dezembro de 2022.
3
AGRADECIMENTOS
Agradeço a Deus por ter me guiado e me capacitado em todos os passos da
graduação e pelas oportunidades que surgiram em minha vida acadêmica.
Agradeço à minha família e amigos, pelo apoio e torcida em cada passo que foi
percorrido.
Agradeço à minha orientadora Profa. Dra. Daniella Regina Arantes Martins
Salha, pelo auxílio, paciência e carinho, em me orientar em um trabalho desafiador e
encantador sobre o autismo, e a minha coorientadora Profa. Dra. Lúcia Leite Lais, em
entrar nessa jornada, me ajudando e colaborando ainda mais no projeto.
Pelas experiências e inspirações adquiridas ao longo do trabalho, muito
obrigada.
4
Universidade Federal do Rio Grande do Norte - UFRN
Sistema de Bibliotecas - SISBI
Catalogação de Publicação na Fonte. UFRN - Biblioteca Setorial do Centro Ciências da Saúde - CCS
Pessoa, Nyedja Lara Cavalcante.
Polimorfismos genéticos, microbiota e terapia nutricional em
pessoas com transtorno do espectro autista (TEA) / Nyedja Lara
Cavalcante Pessoa. - 2022.
76f.: il.
Trabalho de Conclusão de Curso - TCC (graduação) -
Universidade Federal do Rio Grande do Norte, Centro de Ciências
da Saúde, Departamento de Nutrição. Natal, RN, 2022.
Orientador: Daniella Regina Arantes Martins Salha.
1. Transtorno do Espectro Autista - TCC. 2. Polimorfismo -
TCC. 3. Microbioma Gastrointestinal - TCC. I. Salha, Daniella
Regina Arantes Martins. II. Título.
RN/UF/BSCCS CDU 612.39-053.2
Elaborado por Adriana Alves da Silva Alves Dias - CRB-15/474
5
RESUMO
O transtorno do espectro autista (TEA) é uma disfunção no desenvolvimento neurológico que
afetam a capacidade de interação, comunicação e linguagem, podendo ser caracterizado por
comportamentos repetitivos e seletividade alimentar. Esse transtorno é considerado
multifatorial, tendo fatores ambientais e genéticos associados à predisposição do autismo,
alterações comportamentais e sintomas gastrointestinais. A microbiota intestinal influencia no
funcionamento do eixo intestino-cérebro e no sistema imunológico, causando alterações como
disbiose e sinais de autismo, como a ansiedade e auto agressão. Este trabalho consiste em uma
revisão de literatura sobre aspectos clínicos e nutricionais do TEA, abrangendo variações
genéticas, alterações da microbiota intestinal, desafios alimentares, terapia nutricional e o
impacto da nutrigenômica nessa condição clínica. Para a realização desta revisão bibliográfica
foram selecionados 87 artigos, dentre os 1.909 encontrados na base de dados PubMed,
SciELO, LILACS, Embase e Cochrane Library, com nenhuma restrição de idioma, publicados
nos últimos dez anos, que contemplavam a temática desta pesquisa. A partir dos estudos
explorados, foi possível analisar a forte relação da genética no TEA, pela ruptura epigenética
dos genes essenciais para o desenvolvimento neuronal esperado existentes nos genes CHD8,
SHANK3 e ADNP; associação da microbiota intestinal com vários fenótipos e intervenções
específicas na terapia nutricional para pessoas com autismo, como dieta sem glúten e caseína,
suplementação de probióticos e prebióticos e transplante microbiano fetal. Poucos estudos
foram encontrados acerca da nutrigenômica no TEA. Os resultados demonstram a importância
da intervenção nutricional bem como a necessidade da compreensão dos fatores genéticos
nessa temática.
Palavras-chave: Transtorno do Espectro Autista, Polimorfismo, Nucleotídeo Único,
Microbioma Gastrointestinal, Disbiose, Estado nutricional, Terapia Nutricional e
Nutrigenômica.
6
SUMÁRIO
Pág.
1 INTRODUÇÃO ......................................................................................................... 7
2 OBJETIVO ................................................................................................................ 9
2.1 OBJETIVOS GERAL .............................................................................................. 9
2.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS .................................................................................. 9
3 METODOLOGIA ..................................................................................................... 10
4 RESULTADOS ......................................................................................................... 11
5 DISCUSSÃO ............................................................................................................. 38
5.1 VARIAÇÕES GENÉTICAS NO TRANSTORNO DO ESPECTRO AUTISTA..... 38
5.2 RISCOS NUTRICIONAIS RELACIONADOS AO TEA...................................... 43
5.3 ALTERAÇÕES DA MICROBIOTA INTESTINAL EM PESSOAS COM TEA... 44
5.4 IMPACTOS DA NUTRIGENÔMICA NO TEA …………………...…………….. 48
5.5 DESAFIOS RELACIONADOS À ALIMENTAÇÃO EM PESSOAS COM TEA.. 51
5.6 TERAPIA NUTRICIONAL NO TEA...................................................................... 53
5.7 SUPLEMENTAÇÃO NUTRICIONAL EM PESSOAS COM TEA ...................... 55
6 CONSIDERAÇÕES FINAIS ................................................................................... 57
REFERÊNCIAS ........................................................................................................... 58
7
1 INTRODUÇÃO
O transtorno do espectro autista (TEA) é classificado como um dos graves transtornos
do neurodesenvolvimento devido ao comprometimento da capacidade interativa, comunicação
social, linguagem, além da ocorrência de comportamentos repetitivos, seletividade alimentar e
problemas gastrointestinais (SOKE et al., 2016; VUONG; HSIAO, 2017). O TEA apresenta
três formas clínicas, leve, moderada e severa. No autismo leve, não há comprometimento
cognitivo severo, porém, é possível perceber aspectos comuns, como a dificuldade de se
relacionar no âmbito social. No autismo moderado, observa-se um maior comprometimento
no indivíduo e atrasos mais expressivos no desenvolvimento cognitivo e intelectual, sendo
fundamental um maior acompanhamento e apoio dos médicos e familiares. No autismo
severo, há manifestações graves de déficit cognitivo, motricidade e outros comprometimentos
que afetam a saúde e o cotidiano do indivíduo (GAIATO, 2016; SANTOS; VIEIRA, 2017).
Estudos recentes apontam significativa diferença nas manifestações sintomáticas do
autismo entre os sexos. Meninas com TEA manifestam menos sintomas gerais, possuindo
algumas vantagens de comunicação, interação e social, além disso, apresentam maior
consciência de suas deficiências, imitam os comportamentos sociais de pessoas típicas, como
frases aprendidas,expressões faciais e contato visual forçado (GOLDBLUM, 2021). Já os
meninos, apresentam sintomas mais expressivos como agressividade e hiperatividade (JESTE;
GESCHWIND, 2014).
De acordo com a Organização Mundial da Saúde (OMS), estima-se que em cada 160
crianças no mundo, 1 tenha TEA. Esse número vem aumentando, possivelmente devido à
expansão de diagnósticos (OMS, 2017). No Brasil, apesar dos poucos estudos
epidemiológicos, estima-se que a prevalência de pessoas com autismo é de 27,2 casos para
cada 10.000 habitantes (LEVENSON, 2015).
Apesar de vários estudos realizados, a etiologia do TEA não é claramente definida,
sendo os fatores genéticos e ambientais os mais associados com o desenvolvimento desse
transtorno. Dentre os fatores ambientais, destacam-se infecção viral, exposição a toxinas e
alimentação materna pré-natal (DE RUBEIS et al., 2014; CEKICI; SANLIER, 2019). Quanto
aos fatores genéticos, a literatura demonstra que vários genes, mutações e polimorfismos
estão associados ao TEA (DUARTE; SILVA et al., 2021). Estudo de Associação Ampla do
Genoma (GWAS) associaram cerca de 354 marcadores genéticos ao TEA, localizados em oito
regiões nos cromossomos 2,4,7,10,13,16,19 e 22 (COUTINHO; BOSSO, 2015). O SHANK3 é
8
um dos vários genes relacionados ao autismo. Como esse gene influencia o funcionamento do
neurotransmissor glutamato e seus receptores sinápticos, alterações no SHANK3 podem
interferir diretamente nas sinapses e ocasionar algumas disfunções neurológicas típicas do
TEA (COUTINHO; BOSSO, 2015). A complexidade de fatores genéticos pode justificar a
grande variedade de fenótipos observados no autismo (COUTINHO; BOSSO, 2015).
Segundo pesquisas, crianças com autismo, quando comparadas a crianças com
desenvolvimento típico, apresentam disbiose intestinal, ou seja, um desequilíbrio nas espécies
microbianas em nível intestinal (BACKHED et al., 2012). Esse desequilíbrio ocasiona
comprometimento na função da barreira intestinal, prejuízo na ativação de células
inflamatórias (BACKHED et al., 2012) e alterações gastrointestinais, como diarreia,
constipação e flatulências (DING; TAUR; WALKUP, 2017), as quais podem estar presentes
em cerca de 90% dos casos (FERGUSON BJ et al., 2019). Essas alterações gastrointestinais
motivam investigações sobre o papel do microbioma intestinal na patogênese do TEA, sendo
considerado um regulador chave da fisiologia, da neuro imunidade e do comportamento do
hospedeiro (LIU et al., 2021).
Alterações do comportamento alimentar são comuns em pessoas com TEA, incluindo
aversão alimentar, seletividade alimentar e baixo apetite (ROCHA,2019). Esses fatores
contribuem significativamente para o desenvolvimento de deficiências nutricionais
(MARÍ-BAUSET et al., 2014). Desse modo, a assistência nutricional é fundamental não
apenas para o tratamento das deficiências nutricionais, mas para a prevenção delas.
Nutricionistas podem usar várias estratégias na terapia nutricional de pessoas com TEA,
como, por exemplo, orientações de introdução alimentar, educação alimentar, restrição de
glúten e caseína, além da suplementação nutricional (GOMES, 2020).
A intervenção precoce multidisciplinar apresenta grande vantagem em reduzir as
manifestações do autismo. Geralmente, os familiares são os primeiros a observarem as
alterações do comportamento das crianças com TEA. A partir dessa percepção, os
responsáveis precisam ir em busca de profissionais da saúde para o diagnóstico e o
acompanhamento precoce dessas crianças (DUARTE et al., 2021). Nesse contexto, o
acompanhamento multidisciplinar aumenta a possibilidade de melhorias em diversos eixos de
tratamento (cognitivo, comportamental, comunicação e alimentação).
Diante do exposto e considerando a relevância do tema, justifica-se a realização dessa
revisão de literatura, cuja finalidade é reunir informações atuais sobre os aspectos clínicos e
nutricionais do TEA, abrangendo variações genéticas, alterações da microbiota intestinal,
desafios alimentares, terapia nutricional e o impacto da nutrigenômica nessa condição clínica.
9
2 OBJETIVO
2.1 OBJETIVOS GERAL
Compreender os aspectos genéticos e nutricionais relacionados ao transtorno do
espectro autista (TEA).
2.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS
● Descrever algumas variações genéticas (polimorfismos de nucleotídeo único e
repetições minissatélites) associadas ao TEA;
● Distinguir o perfil da microbiota intestinal entre pessoas saudáveis e com TEA;
● Especificar os fatores de risco nutricional, os desafios alimentares e suas implicações
sobre o estado nutricional de crianças com TEA;
● Abordar a terapia nutricional no TEA;
● Discorrer sobre o impacto da nutrigenômica no contexto do autismo.
.
10
3 METODOLOGIA
O estudo trata-se de uma revisão narrativa, baseada em artigos publicados nos últimos
10 anos (2012 a 2022) e indexados nas seguintes bases de dados SciELO, LILACS, PubMed,
Embase e Cochrane Library. Os termos de busca foram definidos conforme os Descritores em
Ciências da Saúde (DeSC), Medical Subject Headings (MeSH) e Embase Subject Headings
(Emtree), sendo eles: “Autism Spectrum Disorder”, "Polymorphism, Single Nucleotide",
"Minisatellite Repeats", “Gastrointestinal Microbiome”, “Dysbiosis”, “Feeding Behavior”,
"Nutritional Status", “Nutrition Therapy” and "Nutrigenomics”. Foram utilizados operadores
booleanos para construção das equações de busca. Quando necessário, houve busca manual
mediante verificação na lista de referências dos artigos recuperados. O período de busca
ocorreu de fevereiro a julho de 2022. Nenhuma restrição de idioma foi aplicada.
Foram incluídos estudos clínicos, estudos observacionais, diretrizes e revisões
sistemáticas, de escopo ou integrativas, e excluídos estudos em animais, relatos de caso,
TCCs, dissertações e teses. Os estudos analisados incluíram crianças e/ou adultos com TEA.
Nenhuma restrição de idioma foi aplicada. Os artigos recuperados a partir da busca nas bases
de dados estão catalogados em planilha do Microsoft Excel® na forma de banco de dados,
considerando os seguintes tópicos: base de dados, ano de publicação, idioma, título, nome do
primeiro autor, tipo de estudo, aspectos abordados (gerais, genéticos e nutricionais). A
pesquisa foi feita de forma independente por dois pesquisadores. Os artigos em duplicata
foram excluídos. Para melhor visualização do processo de seleção dos artigos, o PRISMA
flowchart foi utilizado (MOHER et al., 2009).
As informações dos artigos incluídos para a elaboração da revisão narrativa estão
organizadas em três grandes tópicos: TEA – aspectos gerais; aspectos genéticos do TEA; e
aspectos nutricionais do TEA. As sínteses das informações foram expressas de forma
narrativa. Tabelas, esquemas e figuras foram utilizados para melhor apresentação e
visualização do conteúdo.”
11
4 RESULTADOS
Inicialmente, foram encontrados 1.909 registros, entretanto, após a exclusão das
duplicatas, 1.560 artigos foram selecionados para triagem. Após leitura dos títulos e/ou
resumos, 112 registros atingiram os critérios de elegibilidade. Após leitura completa dos
registros, ainda houve a exclusão de 25 deles, com a inclusão final de 87 registros para análise
(Figura 1). As características dos estudos incluídos estão compiladas nas Tabelas 1, 2 e 3,
conforme os tipos de estudos observacionais, clínico e de revisão sistemática,
respectivamente.
Figura 1: Fluxograma do processo de seleção de artigos elegíveis para composição do
espaço amostral da pesquisa.
12
Tabela 1. Síntese dos estudos observacionais selecionados para composição do espaço amostral da pesquisa.
Autor/Ano/
País
Tipo de
Estudo
Medidas de Intervenção Resultados Descobertas
VARIAÇÕES GENÉTICAS
WERLING et
al., 2018
EUA
Estudo
observacional
Avaliar variantes de
nucleotídeo único não
codificantes raras e de
novo, inserções/deleções e
todas as classes de variação
estrutural de
sequenciamento de genoma
inteiro (WGS).
Apesar de excluir mutações
de quebra genética
previamenteidentificadas, as
regiões de codificação ainda
exibiam as associações mais
fortes.
loci regulatórios em regiões intergênicas e
intrônicas, como potenciadores,
provavelmente serão ainda mais difíceis
de associar ao TEA
HU et al., 2019
EUA
Estudo
observacional
Avaliar as associações
fenótipo-genótipo do TEA
em gêmeos monozigóticos
e dizigóticos
O nível de variação genômica
compartilhada seja um forte
determinante nos traços
autistas em gêmeos não
autistas, a semelhança dos
perfis dos traços em gêmeos
dizigóticos sugerindo um
papel para as influências
ambientais.
A estratificação dos casos por gravidade
do traço resultou na identificação de SNPs
estatisticamente significativos localizados
perto de genes super-representados nos
conjuntos de dados de genes do autismo
IMPLICAÇÕES NUTRICIONAIS
SAAD et al.;
2016
Estudo
observacional
Análise da deficiência de
vitamina D e a gravidade
A vitamina D é barata,
prontamente disponível e
A vitamina D tem múltiplos efeitos
anti-inflamatórios e inibe a síntese de
13
Egito do autismo. segura. Pode ter efeitos
benéficos em indivíduos com
TEA
prostaglandinas pró-inflamatórias, que
estão elevadas no TEA.
LIU et al.,
2019
EUA
Estudo
observacional
Examinar a relação entre
competência motora, índice
de massa corporal (IMC) e
conhecimento nutricional
em crianças com transtorno
do espectro autista (TEA).
O conhecimento nutricional e
a competência motora podem
ser fatores chave que
influenciam o IMC em
crianças com TEA e, portanto,
são necessárias intervenções
para tratar da equação do
balanço energético.
O IMC está negativamente associado à
competência motora
HARTMAN;
PATEL; 2020
EUA
Estudo
observacional
Analisar a literatura em
torno dos transtornos do
espectro do autismo (TEA)
e sua relação com o
funcionamento
gastrointestinal (GI),
comportamental,
neurológico e imunológico
Os problemas
gastrointestinais parecem
estar representados nas
populações de TEA, e os
problemas gastrointestinais
têm sido associados a vários
déficits comportamentais e
neurológicos.
Os problemas gastrointestinais têm sido
associados a vários déficits
comportamentais e neurológicos.
SILVA et al.,
2020
Brasil
Estudo
observacional
Avaliar o estado nutricional
e as alterações
gastrointestinais em
crianças com transtorno do
espectro autista (TEA)
Alta prevalência de excesso
de peso em crianças autistas
O autismo vem apresentando uma
prevalência consideravelmente alta.
Caracteriza-se por déficits persistentes na
comunicação social e comportamentos
estereotipados.
LASHERAS et
al., 2020
Espanha
Estudo
observacional
Realizar uma revisão
narrativa sobre o perfil
microbiano do TEA e
A integração desses achados
com alterações no
metaboloma e fatores de risco
A prevalência e o risco de FGID (A alta
frequência de distúrbios gastrointestinais
funcionais) é significativamente maior em
14
mudanças na diversidade
em crianças com
comorbidade NT e FGID e
patogênese do TEA
genéticos permitiu uma
melhor compreensão do
envolvimento da microbiota
na patogênese do TEA
crianças com TEA.
LIU et al.;
2021
China
Estudo
observacional
Explorar sistematicamente
a interação entre a variação
genética do hospedeiro e a
microbiota intestinal em
crianças com TEA.
A interação da genética do
hospedeiro e micróbios
intestinais pode desempenhar
um papel crucial na
homeostase imunológica e
metabólica do TEA
Distúrbios congênitos de glicosilação
(CDGs) e fenótipos comportamentais
observados em pacientes com CDG
apoiam a ideia de que as variantes de
glicogênio causam ou contribuem para o
desenvolvimento de TEA.
Legenda: SNPs, polimorfismo de nucleotídeo único; GI, gastrointestinal; WGS, sequenciamento completo do genoma; TEA, transtorno do
espectro autista; IMC, índice de massa corporal; CDGs, distúrbios congênitos de glicosilação; NT, neurotípica; FGID, distúrbios gastrointestinais
funcionais.
15
Tabela 2. Síntese dos estudos clínicos selecionados para composição do espaço amostral da pesquisa.
Autor/Ano/
País
Tipo de
Estudo
Medidas de Intervenção Resultados Descobertas
VARIAÇÕES GENÉTICAS
VOJINOVIC et
al., 2017
Holanda
Estudo clínico Avaliação na variante no
TTC25 afeta o traço
autista
A replicação da associação em
um estudo de coorte e a
estimativa do efeito sugerem
que variantes no TTC25
também podem ser relevantes
para o fenótipo de TEA mais
amplo na população geral.
Descobrimos proteína SMAD
significativamente enriquecida via de
transdução de sinal e séries de categorias
de desenvolvimento do sistema digestivo
na análise da via do traço autista.
GROVE et al.,
2019
EUA
Estudo clínico Identificar as variações
genéticas no TEA.
Na maioria dos estudos
GWAS, houve pouca evidência
de heterogeneidade de
associação entre subgrupos
fenotípicos. Neste estudo, no
entanto, observamos forte
heterogeneidade de
sobreposição genética.
Os diferentes perfis de enriquecimento
observados
evidenciam uma arquitetura genética
heterogênea e qualitativamente diferente
entre os subtipos de TEA.
SAFA et al.; 2020
Irã
Estudo clínico Genotipar quatro SNPs em
um hotspot genômico para
distúrbios humanos.
A tendência de associação
entre dois haplótipos e risco de
TEA implica que pode haver
uma variante causadora
putativa nos haplótipos
mencionados cuja associação
com TEA pode ser
determinado em coortes
Com base em resultados de testes de
pontuação de variação poligênica e
genética, os autores relataram associações
entre TEA e SM.
16
maiores de pacientes.
GOLOVINA et
al., 2021
Nova Zelândia
Estudo clínico Entender o impacto dos
SNPs associados ao
autismo.
Destacam mecanismos
regulatórios potenciais e vias
importantes para a etiologia do
TEA no desenvolvimento
inicial do cérebro e na idade
adulta.
No desenvolvimento do risco de TEA. Em
primeiro lugar, houve um enriquecimento
significativo de ASD-eQTLs dentro de
loci que são anotados como sendo
regulados por PolyComb dentro do córtex
fetal, mas não adulto.
LIU et al., 2021
China
Estudo Clínico Associando autismo com
serotonina e dopamina.
Todos os SNPs examinados
não foram associados à
gravidade da doença. Nosso
estudo demonstra que certos
SNPs no gene HTR2A, mas
não DRD2 e DRD3, estão
associados à suscetibilidade ao
TEA na infância.
Crianças portadoras do alelo C
homozigoto de rs 6311
foram significativamente associados a um
risco aumentado de TEA.
IMPLICAÇÕES NUTRICIONAIS
ZIMMER et al.,
2012
EUA
Estudo Clínico Investigar a variedade de
alimentos em crianças
autistas.
A variedade de alimentos foi
significativamente menor entre
crianças com autismo do que
crianças com desenvolvimento
típico, o que é semelhante aos
dados publicados
anteriormente.
O magnésio é um suplemento dietético
comumente usado para crianças autistas.
HYMAN et al.,
2012
EUA
Estudo Clínico Análise no impacto de
comportamentos em
crianças com (TEA) em
Crianças com TEA, como
outras crianças nos Estados
Unidos, consomem menos do
Crianças com TEA (4-8 anos) consumiu
menos energia e menor percentual de
proteína e maior percentual de
17
seu estado nutricional. que as quantidades
recomendadas de certos
nutrientes dos alimentos. A
atenção primária para todas as
crianças deve incluir vigilância
nutricional e atenção ao IMC.
carboidratos.
SHAIK
MOHAMMAD et
al., 2016
EUA
Estudo Clínico Testar a utilidade clínica
de polimorfismos
genéticos da via do folato
na previsão do risco de
transtornos do espectro do
autismo (TEA) e abordar
as inconsistências na
associação de MTHFR,
C677T e
hiperhomocisteinemia
com TEA.
Três estudos sobre MTHFR
mostraram uma associação
estatisticamente significativa
do polimorfismo MTHFR
C677T com o risco de TEA.
Um estudo randomizado recente sugeriu a
eficácia do metil B12 na melhora do
escore de Melhoria das Impressões
Globais Clínicas em crianças com TEA.
SANTOCCHI et
al., 2016
Itália
Estudo Clínico é determinar os efeitos da
suplementação com uma
mistura probiótica, em
crianças com TEA não
apenas em sintomas
gastrointestinais
específicos, mas também
em déficitsde distúrbios
centrais.
Os efeitos dos tratamentos com
probióticos em crianças com
TEA precisam ser avaliados
por meio de ensaios
controlados rigorosos.
Examinando o impacto dos
probióticos não apenas nos
padrões clínicos, mas também
neurofisiológicos.
Crianças com TEA e sintomas
gastrointestinais podem representar um
endofenótipo de TEA distinto com
características clínicas e neurofisiológicas
específicas
MARÍ-BAUSET
et al., 2016
Estudo Clínico Avaliação do impacto da
dieta sem glúten em
Embora os alimentos fossem
componentes menores da dieta,
Crianças com TEA que comem uma dieta
sem glúten (GF), níveis mais altos de
18
EUA crianças. a análise foi repetida
adicionando crianças afetadas,
mas isso não afetou
significativamente os
resultados. Assim,
consideramos que, uma vez
que podem servir de base para
futuras
estudos de intervenção.
homocisteína foram observados.
CASTRO et al.,
2017
Brasil
Estudo Clínico Investigar o estado
nutricional por meio da
bioimpedância elétrica
(BIA) e variáveis
antropométricas em
crianças autistas.
Um grande percentual de
crianças e adolescentes com
TEA nesta amostra apresentou
sobrepeso e obesidade total e
adiposidade troncular, o que
causa preocupação, assim
como o percentual de
participantes com baixo peso.
O percentual de sobrepeso e obesidade em
nosso estudo foi superior ao percentual de
sobrepeso e obesidade em crianças com
desenvolvimento típico.
POLYAKOVA et
al., 2019
Rússia
Estudo Clínico Avaliação do efeito da
ingestão real de
macronutrientes e do
comportamento alimentar
nos indicadores
antropométricos de
crianças com TEA.
A baixa ingestão de energia
afeta a falta de apetite,
distúrbios alimentares e forma
um ciclo vicioso. A taxa
metabólica é uma tarefa mais
urgente do que a avaliação do
estado nutricional.
Descobrimos que um teor proteico baixo
ou normal na dieta de crianças com TEA
leva a um aumento relativo de
carboidratos e um aumento no teor
calórico total da dieta, além de excesso de
peso.
FATTORUSSO et
al., 2019
Itália
Estudo Clínico Revisar o conhecimento
atual sobre disbiose e
distúrbios gastrointestinais
(GI) no TEA e avaliar as
As disfunções intestinais são
frequentes em crianças com
TEA e podem se correlacionar
com a gravidade do autismo,
Os sintomas gastrointestinais no TEA
podem ser uma manifestação do processo
inflamatório subjacente.
19
evidências atuais para o
papel dos probióticos.
mas não estão presentes em
todos os casos de TEA.
KANG et al.,
2019
EUA
Estudo Clínico Relatar microbiota
intestinal anormal em
indivíduos com
Transtornos do Espectro
do Autismo (TEA),
sugerindo uma ligação
entre o microbioma
intestinal e
comportamentos
semelhantes ao autismo.
Os sintomas do autismo foram
relatados como tendo
melhorado significativamente
desde o final do tratamento.
A maioria das crianças teve redução
substancial de seus sintomas
gastrointestinais e de TEA, e essas
melhorias permaneceram no
acompanhamento.
ALAMRI,
2020
Arábia Saudita
Estudo Clínico Evidências reunidas sobre
o papel da dieta sem
glúten e sem caseína.
Embora alguns estudos tenham
mostrado progresso em certos
traços relacionados ao TEA
após uma dieta sem glúten e
sem caseína, os dados
permanecem inconsistentes e
insuficientes em termos de
quantidade e qualidade.
É difícil treinar um ensaio dietético de
GFCF bem controlador;
No entanto, estes são cruciais para as
decisões de tratamento clínico.
MORADI et al.,
2020
Irã
Estudo Clínico Examinar os efeitos
combinados de exercícios
perceptivo-motores e
suplementação de
vitamina D3 na redução
do comportamento
estereotipado em crianças
com transtorno do
A combinação de exercícios
perceptivo-motores e
suplementação de vitamina D3
em crianças com TEA leva a
uma redução significativa em
seus comportamentos
estereotipados.
Vitamina D3 podem melhorar a síntese e o
metabolismo de neurotransmissores-chave
do cérebro.
20
espectro do autismo.
ISMAIL et al.,
2020
Malásia
Estudo Clínico Explorar a compreensão
da nutrição saudável entre
autistas e cuidadores
O resultado sugeriu que os
participantes tinham
conhecimento limitado em
relação às necessidades
alimentares e nutricionais
adequadas das crianças.
Pais de crianças com TEA concordaram
que ter um módulo de nutrição os
beneficiaria principalmente no auxílio ao
planejamento das refeições e provisão de
alimentos para seu filho.
SARUMAN et
al., 2020
EUA
Estudo Clínico Investigar problemas
gastrointestinais e o eixo
microbioma
intestinal-cérebro no TEA.
As terapias mediadas por
microrganismos,
especificamente probióticos e
transplantes de microbiota
fecal, mostraram-se
promissoras no tratamento de
sintomas gastrointestinais no
TEA, com potencial benefício
para os principais sintomas.
Inflamação e disfunção no sistema
imunológico mediada pela composição da
microbiota são elementos-chave no
desenvolvimento de problemas
gastrointestinais e outras doenças
extra-intestinais, como TEA.
ZOU et al., 2020
China
Estudo Clínico Alterações na microbiota
intestinal podem
influenciar a disbiose
gastrointestinal (GI)
frequentemente relatada
em indivíduos com
transtorno do espectro do
autismo (TEA).
Crianças com TEA podem ter
aumento de anticorpos
celulares e aumento do
metabolismo do triptofano.
O metabolismo de aminoácidos
cetogênicos é reduzido em crianças
autistas, comparado a grupos de pessoas
atípicas.
AYÇA et al.,
2021
Turquia
Estudo Clínico O objetivo foi investigar o
impacto de intervenções
nutricionais em crianças
Desnutrição e distúrbios
nutricionais são evitáveis
complicações com o manejo
Descobrimos que as crianças do grupo de
intervenção tiveram mais problemas
relacionados à alimentação/nutrição.
21
com transtornos do
neurodesenvolvimento em
TEA.
multidisciplinar em crianças
com transtornos do
neurodesenvolvimento.
LOMBARDI,
TROISI, 2021
Itália
Estudo Clínico Discutir como as
diferenças metodológicas
podem ter levado a
resultados inconclusivos
ou contraditórios,
desproporção entre
bactérias nocivas e
benéficas no autismo.
Tanto os comportamentos
relacionados ao TEA quanto os
sintomas gastrointestinais,
especialmente dor abdominal,
indigestão, diarreia e
constipação, melhoraram
significativamente no final do
tratamento.
Níveis diminuídos de Bifidobacterium,
que podem ter efeitos benéficos por meio
de suas propriedades anti-inflamatórias,
têm sido frequentemente relatados no
TEA.
MOLINA LÓPEZ
et al., 2021
Espanha
Estudo Clínico Avaliar a composição
corporal, o estado
nutricional por meio da
seletividade alimentar e o
grau de inadequação da
ingestão e do
comportamento alimentar
em crianças com TEA.
As crianças com TEA
apresentaram composição
corporal desequilibrada tanto
para baixo peso quanto para
obesidade, maior grau de
inadequação da ingestão, alta
seletividade alimentar e
comportamento alimentar mais
perturbado.
Maior risco de insuficiência nutricional de
crianças com TEA
YAP et al., 2021
EUA
Estudo Clínico Análise do potencial
contribuição do
microbioma intestinal para
o TEA.
As diferenças do microbioma
no TEA podem refletir as
preferências alimentares
relacionadas aos recursos de
diagnóstico, e alertamos contra
alegações de que o microbioma
desempenha um papel
determinante no TEA.
Os interesses restritos relacionados ao
TEA estão associados a uma dieta menos
diversificada e, por sua vez, reduz a
diversidade taxonômica microbiana e a
consistência das fezes mais soltas.
22
Legenda: GFCF, sem glúten sem caseína; MTHFR, metileno tetrahidrofolato redutase; SM, síndrome metabólica; ASD, desordens do espectro
autista; eQTLs,Loci de traços quantitativos de expressão; GWAS, estudos de associação genômica ampla; BIA, bioimpedância; DRD2, receptor
D2 de dopamina.
23
Tabela 3. Síntese dos estudos de revisão sistemática selecionados para composição do espaço amostral da pesquisa.
Autor/Ano/
País
Tipo de
Estudo
Medidas de Intervenção Resultados Descobertas
VARIAÇÕES GENÉTICAS
SZLACHTA et
al., 2015
Polônia
Revisão
sistemática
Investigar distúrbiosgastrointestinais no autismo.
Crianças com TEA apresentam
sintomas do trato
gastrointestinal, como
produção excessiva de gases
intestinais, distensão
abdominal, dor abdominal,
diarreia, arrotos, sintomas
gastroesofágicos refluxo ou
obstruções.
As partículas semelhantes a opioides
levam a sintomas de medo, fome e
mudanças de temperatura. Essa influência
no desenvolvimento e funcionamento do
cérebro contribui para os comportamentos
do TEA.
LÁZARO et al.,
2016
Brasil
Revisão
sistemática
Analisar os distúrbios,
fenótipo heterogêneo e
sintomas em relação à
gravidade.
A literatura atual não suporta a
teoria do excesso de opioides,
uma vez que níveis anormais
de peptídeos opioides nunca
foram encontrados no SNC de
indivíduos com TEA.
O estresse oxidativo em indivíduos com
TEA pode ser consequência de deficiência
metabólica de enxofre.
ROBINSON et
al., 2016
Columbia
Revisão
sistemática
Avaliar se o gene PCSK6
está associado ao autismo.
locus microssatélite PCSK6
rs1053972 na lateralidade e,
portanto, ainda mais para este
gene estabelecido como um
candidato primário mediação
deste humano o fenótipo
fundamental.
O autismo tem sido associado a alterações
na lateralização do cérebro e padrões
atípicos de lateralidade.
24
YUEN et al.,
2017
Canadá
Revisão
sistemática
Escanear o genoma em sua
totalidade usando
sequenciamento de genoma
inteiro.
O TEA está fortemente
associado a fatores genéticos.
80% dos 61 genes de risco de TEA em
nossa lista refinada estão conectados em
redes que representam alvos potenciais
para intervenção farmacológica.
ZHU et al., 2017
China
Revisão
sistemática
Avaliação das propriedades
gerais de genomas de
tripletos ASD usando dados
de genoma completo
publicados anteriormente
para SNPs comuns.
Neste estudo, encontramos
semelhanças genéticas mais
próximas entre um par
conjugal com TEA crianças do
que entre homens e mulheres
pareados aleatoriamente.
Nenhuma diferença na quantidade de
homozigotos SNPs entre pais e filhos foi
encontrada.
VICARI S et al.,
2019
Itália
Revisão
sistemática
Avaliar a variação genômica
estrutural que contribui para
a patogênese do TEA.
A análise de polimorfismo de
nucleotídeo único de alta
resolução permitiu a
identificação de um número
crescente de loci de
suscetibilidade ao TEA.
variantes comuns contribuem
significativamente para o risco de autismo
e podem ser responsáveis por cerca de
50% da hereditariedade do TEA.
LOIACONO et
al., 2020
Argentina
Revisão
sistemática
Avaliar as condições
gastrointestinais no TEA.
Os profissionais de saúde
devem considerar a disfunção
gastrointestinal (e outras
condições médicas
coexistentes no diagnóstico de
TEA) em todos os pacientes
com TEA, mas
especificamente naqueles com
movimentos ou posturas
estranhas, distúrbios do sono,
déficit de atenção, e outros.
Os genes associados ao TEA podem
aumentar a suscetibilidade de desenvolver
condições médicas coexistentes
extra-cerebrais no diagnóstico de TEA.
25
SCHINDLER et
al., 2020
Austrália
Revisão
sistemática
Avaliar a associação de
TEA e disfunção
gastrointestinal.
Este trabalho revelou a
viabilidade do uso de
biomarcadores genéticos para
melhorar o diagnóstico e a
disfunção GI em pacientes com
TEA.
genótipos de alto risco de treze SNPs
foram fortemente aumentados ou
diminuídos nos indivíduos com TEA.
CHERONI et al.,
2020
Itália
Revisão
sistemática
Integrativa
A sobreposição nas vias
regulatórias perturbadas por
mutações genéticas e fatores
ambientais no TEA.
Os distúrbios do
neurodesenvolvimento são os
resultados da contribuição e
interação entre a composição
individual e o ambiente em que
o organismo se desenvolve e
cresce.
Abordagens experimentais, como
organóides, ômica de célula única e
genoma com grande promessa de nossa
compreensão moleculares que ligam
causalmente vulnerabilidades e
experiências ambientais.
RAZI et al.,
2020
Irã
Revisão
sistemática
Encontrar uma resposta
persuasiva para uma
possível associação ou falta
de associação entre o
polimorfismo do gene
MTHFR e o risco de TEA.
O mecanismo exato do
envolvimento do alelo MTHFR
no risco de TEA não foi
totalmente compreendido.
Mas, de acordo com as
evidências e dados publicados,
em pacientes com TEA o nível
de metilação do DNA e reparo
do DNA são alterados.
O polimorfismo C677T estava associado
ao TEA apenas em crianças de países sem
fortificação de alimentos.
SHINDLER et
al.,
2020
Austrália
Revisão
sistemática
investigar biomarcadores
genéticos para sintomas de
disfunção gastrointestinal, a
fim de fornecer mais
informações sobre o risco
genético de disfunção GI
A frequência de sintomas de
disfunção GI experimentada
pelos participantes do TEA foi
maior quando comparados aos
controles típicos.
O potencial para os SNPs IL-10, PRL,
CD38 e OXTR serem utilizados como
biomarcadores de disfunção GI.
26
associada ao autismo.
YANG, WU,
2020
China
Revisão
sistemática
Metanálise sistemática para
explorar a relação entre
polimorfismos do gene
VDR e autismo.
Qualquer alteração nos genes
envolvidos no transporte ou
ligação da vitamina D pode ser
um fator de risco subjacente
para o autismo.
o alelo “C” de rs731236 foi
significativamente
associado a um risco aumentado de
autismo, enquanto o alelo “G” de
rs7975232 2 pode ser um fator de
proteção contra o desenvolvimento do
autismo.
WEI et al., 2021
Áustria
Revisão
sistemática
Genes relacionados ao
autismo em estudos
publicados de acordo com a
ordem dos cromossomos e,
com base nos resultados de
uma metanálise.
Fatores ambientais podem
alterar a expressão de genes e o
potencial papel dos
mecanismos epigenéticos no
desenvolvimento do TEA.
Evidências mostram que também existem
genes candidatos para TEA no
cromossomo Y.
MPOULIMARI,
ZINTZARAS,
2022
EUA
Revisão
sistemática
Metanálise de todos os
estudos de associação
genéticas disponíveis.
No total, 28 polimorfismos
genéticos demonstraram estar
associados a ASDs, que são
abrigados em 19 genes
Esses achados significativos fornecem
mais evidências para a implicação de
fatores genéticos nos TEA.
IMPLICAÇÕES NUTRICIONAIS
WHITELEY et
al., 2012
EUA
Revisão
sistemática
Examinar evidências
sugestivas de que uma dieta
sem glúten, sem caseína ou
sem glúten e combinada
com caseína pode melhorar
os sintomas centrais e
periféricos e melhorar o
O uso de uma dieta GFCF
combinatória para ASCs
sugeriu uma melhora dos
sintomas e melhor resultado de
desenvolvimento para pelo
menos uma proporção de
pessoas no espectro autista.
As crianças que seguem uma dieta GFCF
são mais propensas a seguir outras
abordagens complementares e
medicamentosas.
27
resultado do
desenvolvimento.
PEDERSEN et
al., 2014
Inglaterra
Revisão
sistemática
Determinar os fatores
potenciais relevantes para a
resposta à intervenção
dietética.
A idade cronológica foi
considerada o mais forte
preditor de resposta, com
participantes com idade entre 7
e 9 anos, parecendo obter mais
benefícios da intervenção
dietética.
A dieta GFCF teve um efeito positivo,
onde se veria uma melhora artificial nas
pontuações de TDAH das crianças após a
dieta.
RANJAN,
NASSER, 2015
EUA
Revisão
sistemática
Resumo a pesquisa, focando
o estado nutricional de
indivíduos com TEA com
base em suas medidas
antropométricas,
biomarcadores e avaliações
dietéticas.
As avaliações dietéticas devem
ser corroboradas com dados
antropométricos e laboratoriais
para se obter uma imagem real
do estado nutricional da
criança com TEA.
Embora as crianças com TEA comam
uma variedade consideravelmente menor
de alimentos, pessoas com ASDs
crescendo, a pesquisa precisa ser focada
em populações adultas. Embora o estado
nutricional de indivíduos com TEA tenha
sido amplamente estudado, existem
autores que não relatam diferenças gerais
em suas calorias totais
VISSOKER et
al.,
2015
Israel
Revisão
sistemática
Destacar a literatura sobre
alimentação/problemas
alimentares em crianças
com TEA, bem como os
fatores contribuintes para os
problemas alimentares e
suas implicaçõesnutricionais nessa
população.
A alta prevalência de
problemas alimentares e GID
em crianças com TEA torna
pertinente explorar mais sua
etiologia e relacionamento e
desenvolver intervenções para
sintomas centrais e
comórbidos.
As crianças com autismo de alto
funcionamento apresentaram maior
probabilidade de problemas de
comportamento alimentar frequentes
(mais de 50% do tempo) e GID.
28
KOUFARISI,
SISMANI, 2015
Suíça
Revisão
sistemática
Avaliar fatores de risco
ambientais interagem com
fatores genéticos no TEA.
Fatores ambientais implicados
no TEA podem modular o
genoma e o epigenoma de
indivíduos geneticamente
suscetíveis.
A microbiota intestinal alterada que
perturba o sistema imunológico também
pode contribuir para a geração de um
estado de estresse oxidativo, no TEA.
BERDING,
DONOVAN,
2016
EUA
Revisão
sistemática
Avaliação do Microbioma e
Nutrição no TEA.
Evidências acumuladas
demonstram fortes associações
entre a microbiota intestinal e
os sintomas do TEA.
A disbiose microbiana contribui para o
desenvolvimento de sintomas de TEA ou
é causada por dieta e medicação que
permanece desconhecida.
NAVARRO et al.,
2016
EUA
Revisão
sistemática
Como os probióticos podem
beneficiar o autismo.
Os probióticos têm a hipótese
de impactar positivamente as
comunidades microbianas
intestinais e alterar os níveis de
metabólitos potencialmente
prejudiciais específicos em
crianças com TEA.
Em crianças e adultos com doenças
gastrointestinais graves, como Clostridium
difficile (C. difficile), colite associada ou
doença inflamatória intestinal, o
transplante de microbiota fecal (TMF)
tinha potencial para efeitos mais
significativos.
SANTHE et al.,
2017
EUA
Revisão
sistemática
Avaliação da eficácia e
segurança de intervenções
dietéticas ou suplementos
nutricionais no TEA.
Os estudos de suplementos
nutricionais ou dietas
especializadas
foram pequenos e pequenos de
curto prazo (<6 meses) e
forneceram riscos de risco
sobre os riscos.
Há pouca evidência para apoiar o uso de
suplementos nutricionais ou terapias
dietéticas para crianças com TEA.
LÁZARO et al.,
2017
Brasil
Revisão
sistemática
Avaliar os probióticos e seus
benefícios nas
manifestações dos
transtornos do espectro do
Os probióticos podem ser úteis
para restaurar o equilíbrio
microbiano, aliviar problemas
gastrointestinais e minimizar
Entre os vários papéis envolvidos pela
microflora hospedeira, seus efeitos diretos
na digestão e metabolismo são os mais
importantes, pois a disponibilidade de
29
autismo. anormalidades imunológicas nutrientes.
DOENYAS, 2018
Turquia
Revisão
sistemática
Avaliação dos efeitos nos
genes de suscetibilidade ao
TEA, no
neurodesenvolvimento e na
integridade da barreira
intestinal e
hematoencefálica.
Perspectiva diferente e
mecanismos comuns de ação
para a microbiota intestinal e
inflamação na base neural do
TEA.
Os probióticos auxiliam nas intervenções
e prevenções.
ROMAN et al.,
2018
Espanha
Revisão
sistemática
O papel do eixo
intestino-cérebro no TEA e,
especificamente, seu papel
nas funções executivas.
Os probióticos entre outras
intervenções na microbiota
podem melhorar os sintomas
do TEA, incluindo sintomas
executivos.
A manipulação da microbiota pode ser
uma intervenção positiva para melhorar os
sintomas do TEA
AZHARI,
AZIZA,
ESPOSITO, 2019
Singapura
Revisão
sistemática
Sintetize das vias
gastrintestinais e
imuno-inflamatórias em
profundidade, explorando as
relações entre a composição
microbiana, metabólitos
bacterianos, mucosa
intestinal e constituintes do
sistema imunológico.
Fases pré-natal e pós-natal
foram ainda mais elucidadas,
onde o primeiro focou na
ativação imune materna (MIA)
e no desenvolvimento fetal,
enquanto o último abordou o
papel da desregulação imune
na contribuição
para atipia.
A neuroinflamação leva a fenótipos
comportamentais autistas,
Estudos têm citado esse fenômeno como
um fator etiológico numerosos.
MIERAU,
NEUMEYER,
2019
Inglaterra
Revisão
sistemática
Examinar possíveis papéis
diretos e indiretos para o
metabolismo dos principais
sintomas do TEA.
A comparação da
N-acetilcisteína em crianças
com TEA com e sem
tratamento concomitante com
o antipsicótico risperidona
Meninos adolescentes com TEA
apresentaram menor ingestão de proteínas
e cálcio, o que correspondeu a menores
escores de densidade mineral óssea.
30
relatou melhora leve na
irritabilidade.
CÉKICI,
SANGLIER,
2019
Turquia
Revisão
sistemática
Avaliar, com comprovação
científica e concreta, as
atuais intervenções
nutricionais no TEA, como
as terapias médicas
existentes foram abordadas
e seus efeitos sobre os
sintomas do TEA.
O valor de identificar
abordagens nutricionais atuais
específicas para indivíduos
com TEA e integrar seus
efeitos sobre os sintomas na
conversa.
Devido à sua composição única, o leite de
camelo demonstrou causar melhorias em
crianças com TEA.
RISTORI et al.,
2019
Itália
Revisão
sistemática
Avaliar a microbiota
intestinal no TEA.
As crianças com TEA são
caracterizadas por uma forte
seletividade alimentar que,
consequentemente, influencia
profundamente a composição
da microbiota intestinal. De
fato, um aumento de SCFA e
bactérias produtoras de 50 -HT
foi observado em vários
estudos.
O TEA foi incluído entre as condições
psiquiátricas relacionadas à deficiência
nutricional, por causa da seletividade
alimentar, porém, a literatura ainda
apresenta resultados conflitantes quanto
ao risco de déficit em crianças com TEA.
SRIKANTHA et
al., 2019
Suíça
Revisão
sistemática
Avaliar as alterações
específicas da microbiota
intestinal observadas
principalmente em pacientes
autistas.
A relação causa-efeito entre
TEA e microbiota intestinal
ainda não esteja bem
estabelecida, o consumo de
probióticos específicos pode
representar uma ferramenta
livre de efeitos colaterais.
O TEA está associado a uma microbiota
intestinal desequilibrada (disbiose).
31
FETISSOV et al.,
2019
Rússia
Revisão
sistemática
Investigar o eixo
microbiota-cérebro e o
comportamento alimentar
no TEA.
As interações entre os sistemas
α-MSH e oxitocina no cérebro
podem fornecer pistas para
uma melhor compreensão dos
mecanismos aos
comportamentos alimentar no
TEA e que a origem de tais
alterações podem estar ligada à
microbiota intestinal.
Assim, o déficit nutricional em alimentos
ricos em fibras em pacientes com TEA,
pode contribuir para a produção
insuficiente de GLP-1 e PYY.
RISTORI et al.,
2019
Itália
Revisão
sistemática
Avaliação dos distúrbios
gastrointestinais no TEA.
Crianças com TEA são
caracterizadas por uma forte
seletividade alimentar que,
consequentemente, influencia
profundamente na composição
da microbiota intestinal.
Há uma conexão entre a produção de
serotonina entérica e a disbiose. Por outro
lado, a disbiose pode diminuir o número
de
aminoácidos que são absorvidos da dieta e
reduzem a disponibilidade de triptofano.
NG et al.,
2019
Singapura
Revisão
sistemática
Investigação de probióticos
e sintomas gastrointestinais,
bem como melhorar
problemas comportamentais
em crianças com TEA
Probióticos demonstraram
eficácia global limitada no
manejo de sintomas
gastrointestinais.
Os metabólitos podem ser subprodutos
microbianos que podem influenciar uma
alteração genética, neuroquímica ou
outras perturbações bioquímicas
no autismo.
PERETTI et al.,
2019
Itália
Revisão
sistemática
Avaliar a relação entre
estado nutricional e autismo.
Portanto, desaconselhamos o
recurso a dietas de eliminação
(como GFCF ou dieta
cetogênica, pré/probiótica) na
tentativa de tratar o autismo, e
recomendamos futuras
pesquisas neste campo.
De fato, uma dieta bem controlada poderia
ter um potencial papel terapêutico,
reduzindo os sintomas típicos desse
distúrbio. No entanto, acreditamos que
novos estudos são necessários.
32
ANDRÉO
MARTINEZ et
al., 2020
Espanha
Revisão
sistemática
Realizar uma revisão
sistemática de artigos dos
últimos 6 anos que analisam
GM em crianças com TEA
em comparação com GM
em grupos controle.Necessidade de iniciar novos
estudos multicêntricos sobre o
impacto dos componentes
bacterianos do GM na
fisiologia gastrintestinal, no
TEA.
Acredita-se que a presença de Prevotella e
outro, Bacteroidetes estão associados à
saúde do cólon, e às manifestações do
TEA podem ter sua origem em uma
disbiose.
IGLESIAS-VÁZ
QUEZ et al.,
2020
Espanha
Revisão
sistemática
Descrever e comparar a
composição da microbiota
intestinal em crianças com e
sem TEA.
Existe uma disbiose em
crianças com TEA que pode
influenciar o desenvolvimento
e a gravidade da
sintomatologia do TEA.
Inflamação e disfunção no sistema
imunológico mediada pela composição da
microbiota são elementos-chave no
desenvolvimento de problemas
gastrointestinais e outras doenças
extra-intestinais, como TEA.
SARCIA et al.,
2020
Columbia
Revisão
sistemática
Detalhar a aplicação dos
princípios básicos da ABA,
reforço, extinção e punição
para tratar as dificuldades
alimentares.
Princípios básicos da ABA,
reforço, extinção e punição
para tratar as dificuldades
alimentares.
O ABA tem sido utilizado para
desenvolver comportamentos como
compartilhar, trocar turnos, solicitar
brincadeiras e também comportamentos
sociais mais complexos
JOHNSON et al.,
2020
Malásia
Revisão
sistemática
Integrar o conhecimento do
microbioma e seu
significado em relação ao
TEA, incluindo a etiologia
hipotética do TEA e suas
comorbidades comumente
associadas.
Destes, dieta e probióticos são
novas intervenções que
parecem promissoras no
contexto do TEA por efeitos
colaterais menos conhecidos,
viabilidade e administração
mais fácil, embora sejam
necessários mais estudos para
verificar a real eficácia clínica
dessas intervenções.
A incorporação do conhecimento
microbiano no contexto clínico do manejo
do TEA fornece uma visão promissora
para definir o transtorno do
neurodesenvolvimento usando potenciais
biomarcadores clínicos.
33
SILVA
MARUTHI et al.,
2020
Tailândia
Revisão
sistemática
Análise da importância da
composição da dieta no
controle ou redução dos
sintomas do TEA.
A suplementação de
probióticos alterou os sintomas
associados ao TEA, mas os
resultados são inconclusivos.
Distúrbios gastrointestinais, como
disfunção intestinal e inflamação do trato
GI, são mais frequentes em casos graves
de TEA.
Hu et al., 2020
China
Revisão
sistemática
A relação definitiva entre o
TEA e microbiota
desequilibrada do trato
gastrointestinal.
Interações específicas na
microbiota GIT são claramente
observadas na maioria das
crianças autistas, e os
mecanismos relacionados e a
conexão entre TEA, microbiota
GIT e estresse oxidativo
também são discutidos.
A relação entre os sintomas do TGI e
ASD via disfunção mitocondrial é
bastante convincente no TEA.
CROALL et al.,
2021
Inglaterra
Revisão
sistemática
Investigar a sensibilidade ao
glúten no TEA.
Comorbidade modesta entre
TEA.
O impacto nutricional de um GCFD na
criança com TEA geralmente parece ser
leve, ou mesmo associado a uma melhor
ingestão. No entanto, alguns estudos que
mostram deficiências de determinados
nutrientes destacam a necessidade de
ainda manter uma dieta equilibrada.
CROAL et al.,
2021
Inglaterra
Revisão
sistemática
Avaliar os efeitos benéficos
da dieta sem glúten (GFD)
na melhora de problemas
comportamentais e
intelectuais associados ao
TEA.
O impacto nutricional de um
GCFD na criança com TEA
geralmente parece ser leve, ou
mesmo associado a uma
melhor ingestão.
As interações patológicas entre o TEA e o
glúten se concentraram na atividade
opioide de produtos de glúten
inadequadamente digeridos, inflamação
causada por estresse oxidativo e/ou
reatividade com anticorpos anti-glúten e
algumas indicações de fatores genéticos.
DING et al., 2021 Revisão Avaliar o desequilíbrio na As crianças com pontuações Os sintomas gastrointestinais incluem
34
China sistemática microbiota intestinal de
crianças autistas
GSI altas tiveram pontuações
ATEC Total muito mais altas
do que aquelas com
pontuações GSI mais baixas.
Os sintomas gastrointestinais
foram fortemente associados
aos sintomas de TEA.
irritabilidade, flatulência, dor e
sensibilidade abdominal, insônia.
DING et al., 2021
EUA
Revisão
sistemática
Avaliar o desequilíbrio na
microbiota intestinal de
crianças autistas.
Este estudo mostra a relação
entre as manifestações clínicas
dos sintomas autistas e os
sintomas gastrointestinais.
Pacientes com TEA
apresentam disbiose da
microbiota intestinal, o que
pode estar relacionado ao
aparecimento de TEA. Esses
achados podem ser benéficos
para o desenvolvimento de
sintomas de TEA, alterando a
microbiota intestinal.
A microbiota intestinal pode afetar o
sistema nervoso central (SNC) através do
eixo intestino-cérebro, que é uma ligação
bidirecional entre as funções cognitivas e
emocionais do SNC e a função intestinal
periférica.
PERALTA-MAR
ZAL et al.; 2021
Holanda
Revisão
sistemática
Avaliação nas alterações da
função metabólica da
microbiota intestinal no
TEA.
Até o momento, não há
tratamento específico para
TEA e a fisiopatologia ainda
não está clara. As evidências
atuais indicam que o
microbioma intestinal pode
desencadear a doença através
da produção de metabólitos
bacterianos.
Estudos recentes usando transplante de
microbiota fecal ou intervenções dietéticas
para tratamento de TEA mostraram
resultados promissores.
35
NOGAY,
NAHIAN
NELMS, 2021
EUA
Revisão
sistemática
Investigação do papel da
microbiota intestinal em
problemas gastrointestinais
(GI) e comportamentais
observados em crianças com
autismo e discutir o efeito
potencial da dieta na
microbiota intestinal na
redução desses problemas.
Problemas gastrointestinais e
comportamentais à microbiota
intestinal no autismo são muito
limitados e contraditórios.
Os processados, e baixo teor de fibra
alimentar que são comumente contratados
por biota com desconto gastrointestinal.
SETTANNI et al.,
2021
Itália
Revisão
sistemática
Avaliação do envolvimento
e modulação da microbiota
intestinal em distúrbios
gastrointestinais de
pacientes com TEA.
A modulação da microbiota
intestinal em indivíduos com
TEA com distúrbios
gastrointestinais é um alvo
promissor para o futuro da
medicina.
O trato GI e o SNC, conhecido como 'eixo
microbiota intestinal-cérebro', ajudou a
explorar os complexos mecanismos por
trás da patogênese do TEA.
TKACHUK et
al.,
2021
Rússia
Revisão
sistemática
Analisar os hábitos
alimentares de crianças com
transtornos do espectro do
autismo.
Os ajustes nutricionais em
crianças com TEA podem
levar a uma melhora no QI não
verbal e a uma diminuição nas
manifestações clínicas do
autismo.
A falta de vitaminas leva a distúrbios
metabólicos, atraso no desenvolvimento
físico e mental, fadiga, disfunção do
sistema endócrino e exacerbação dos
sintomas do TEA.
ZAFAR, HABIB,
2021
Paquistão
Revisão
sistemática
Relação entre a microbiota
intestinal e a fisiopatologia
A composição da microbiota
intestinal afeta as
manifestações do transtorno do
espectro do autismo. A quebra
de comensais intestinais pode
levar a transtornos de humor,
depressão e outros sintomas.
Bifidobacterium tem propriedades
anti-inflamatórias e, portanto, um papel
protetor no autismo, também diminui o
autismo.
36
ZHANG et al.,
2021
China
Revisão
sistemática
Evidenciar fatores genéticos
e o desenvolvimento de
TEA.
Compreender a genética e
genômica do TEA é importante
para o diagnóstico genético e
intervenção para esta condição.
A desregulação na sinaptogênese e a
transmissão sináptica têm efeitos no TEA.
ANDREO
MARTINEZ et
al., 2022
Espanha
Revisão
sistemática
Realizar uma meta-análise
de estudos que analisam
GM em crianças com TEA.
A administração de probióticos
pode melhorar alguns sintomas
comportamentais associados ao
TEA, pois podem estabilizar a
barreira mucosa.
Os gêneros bacterianos que parecem estar
mais envolvidos na disbiose do GM em
crianças com TEA são Streptococcus e
Bifidobacterium.
SONG et al.,
2022
China
Revisão
sistemática
Os prebióticos podem
melhorara gravidade geral
dos sintomas do TEA em
crianças, a gravidade dos
problemas gastrointestinais
(GI) e a psicopatologia
comórbida no TEA.
Os probióticos e prebióticos
não melhoraram
significativamente a gravidade
dos pacientes com TEA,
problemas gastrointestinais e
psicopatologia comórbida no
TEA.
Os resultados deste estudo ainda não
foram verificados na clínica. No futuro,
mais ensaios clínicos randomizados, mais
populações de pesquisa e o uso de mais
profissionais clínicos podem fornecer
resultados de pesquisa mais robustos.
VAN DER
WURFF et al.,
2022
Holanda
Revisão
sistemática
Relação entre nutrição e
sintomas do transtorno do
espectro autista infantil
(TEA) e formular diretrizes
dietéticas práticas.
O TEA é um heterogêneo em
sua representação clínica,
gravidade e provavelmente,
também em sua representação.
Além disso, comorbidades
psicopatológicas como
ansiedade, depressão, e
deficiência intelectual.
A prevalência relativamente alta e os altos
custos sociais e pessoais associados ao
TEA na infância justificam mais pesquisas
sobre a potencial relação entre nutrição e
sintomas de TEA na infância.
KUSHAKI,
SENGUPTA et
al., 2022
Revisão
sistemática
Avaliação do microbioma e
epigenômica em indivíduos
autistas.
Existe um equilíbrio entre a
microbiota e o hospedeiro,
sugerindo que existe uma
Estudos mostraram que a suplementação
de mulheres grávidas com folato e
vitamina B12 reduz o risco de TEA.
37
EUA interação entre o hospedeiro e
a população bacteriana. No
entanto, em algumas pessoas
com ASD parece haver a
disbiose bacteriana.
Legenda: MIA, ativação imune materna; SNC, sistema nervoso central; TDAH, transtorno do déficit de atenção com hiperatividade; ABA,
análise do comportamento aplicada; ASC, condição do espectro autista; TMF, transplante de microbiota fecal; GM, microbiota intestinal; GSI,
índice de gravidade gastrointestinal.
38
5 DISCUSSÃO
5.1 VARIAÇÕES GENÉTICAS NO TRANSTORNO DO ESPECTRO AUTISTA
O transtorno do espectro autista (TEA) é uma doença multifatorial, do
neurodesenvolvimento e, com dificuldades que afetam a interação social, comunicação verbal
e não verbal e alimentação (KHANZADA et al.,2017). Por ser considerada uma doença
multifatorial, o TEA pode estar associado a fatores genéticos e ambientais. Dessa forma, um
dos possíveis mecanismos envolvidos na etiologia do autismo é a associação de genes
polimórficos e estas desencadearem possíveis alterações no mecanismo neuronal. Os estudos
em busca da compreensão das causas do autismo têm identificado o componente genético
como contribuinte da doença. Ainda, o estudo do genoma humano e as novas ferramentas de
busca de diagnóstico mais específicos apontam alterações no genoma humano que
possivelmente possam contribuir para a variação do TEA.
Existem três termos muito utilizados na genética: variação, mutação e polimorfismo. A
variação genética refere-se às diferenças na sequência de DNA no ser humano (STEWART
,CRAMER, 2017). A mutação e polimorfismo são causas de variações genéticas, a mutação é
responsável por produzir variação genética (FARHADIFAR et al, 2016), com frequência
alélica menos de 1%, já o polimorfismo são variações que ocorrem com frequência alélica
maior que 1 %, afetando os sistemas biológicos no ser humano (STEWART, CRAMER,
2017).
O termo polimorfismo vem do latim “polymorphism”, que significa muitas (“poly”)
formas (morph), ou seja, inúmeras formas de uma parte (HAMEED, 2014), mais
precisamente partes do gene. Os polimorfismos apresentam um caráter imprescindível, visto
que todos as pessoas apresentam pelo menos uma diferenciação genética, e essas variações
podem ocorrer ao longo de toda a sequência do genoma humano (BARBOSA, 2018), além
disso, os polimorfismos podem desencadear fenótipos graves em algumas doenças, em
virtudes de alterações nos genes, ou seja, um alelo que apresente sequências de nucleotídeos
que se repitam mais que o padrão de número de repetições considerados normais na
população, causando alterações patogênicas em um indivíduo (EDUCACIÓN; SALUD,
2021). O polimorfismo tem a capacidade de diferenciar os indivíduos, por meio de
marcadores genéticos, como por exemplo os minissatélites (EDUCACIÓN; SALUD, 2021).
Dessa forma, polimorfismos genéticos parecem contribuir para o espectro autista
conforme as descrições de trocas únicas ou alterações de bases nos genes RELN, MTHFR
https://www.sinonimos.com.br/imprescindivel/
39
C677T, SLC25A12, e 5- HTTP. O gene RELN, localizado no 7q22.1 em seres humanos, efetua
um papel importante no desenvolvimento neural ao regular a migração neuronal, tecidos,
neurotransmissão e árvores dendríticas, o RELN codifica um grande integrador de
glicoproteína secretora que se desenvolve durante a localização neuronal e estimula a função
sináptica depois do nascimento (DING et al.,2021). Vários estudos relataram mutações
heterozigóticas no autismo (LAMMERT; HOWELL, 2016; SENKOV et al.,2014). Wang e
colaboradores, realizaram uma metanálise com 10 estudos e descobriram que o RELN
rs362691, em vez de rs736707 ou variante de repetição GGC, pode contribuir fortemente para
o risco de TEA (WANG et al., 2014).
O gene THFR C677T está localizado no cromossomo 1 no 1p36.22 tendo 11 éxons
com a extensão de 2,2 kb (ABEDIN ZADEH et al,2015). A enzima produzida pelo gene
MTHFR C677T é limitante da taxa que condiz com o fluxo de folato para a síntese do DNA,
adequando os níveis de e 5, 10-metileno tetrahidrofolato e 5-metil tetrahidrofolato (SHAIK
MOHAMMAD et al., 2016). O polimorfismo C677T da MTHFR foi considerado de alto risco
em predisposição ao autismo na população geral, bem como caucasianas e asiáticas
(RAI,2016). Estudos de meta análises realizadas em países com alimentos fortificados com
ácido fólico comparados com países sem fortificação, mostraram que o polimorfismo C677T
estava relacionado ao autismo em crianças de países sem fortificação alimentar (PU et al.,
2013). Os níveis de ácido fólico detectados na mãe durante a gravidez, nas crianças, em
diferentes faixas etárias (idade) e raça, são influenciados por fatores ambientais e contribuem
para o fenótipo do TEA, sendo o ácido fólico participante do envolvimento com o transtorno
(CASTRO et al., 2016).
O gene SLC25A12 está localizado no cromossomo 2q31.1 e codifica a proteína
mitocondrial ácido aspártico-glutâmico transportador 1 (AGC1), a qual realiza um papel
importante na função mitocondrial e na síntese de ATP. O SLC25A1 foi considerado um gene
candidato do autismo (ANITHA et al; 2012; LIU et al.,2015) contudo, os SNPs rs2056202 e
rs2292813 desse gene foram relacionados a um risco mínimo de autismo (LIU et al., 2015).
Assim, devido à inconsistência dessa associação demonstrada por metanálise, se faz
necessário a realização de estudos mais aprofundados (WARRIER et al., 2015). O gene
5-HTT, que codifica o transportador de serotonina, também possui relação com o autismo.
Autores demonstraram que boa parte da população autista tem níveis elevados de serotonina
no sangue total, o que pode ser causado pela absorção elevada de serotonina pelas plaquetas
(GABRIELE et al., 2014). Entretanto, em um estudo de metanálise composto por 22 estudos,
40
não foi observado nenhuma associação significativa entre 5-HTTLPR e o TEA (YANG et al.,
2017).
Os polimorfismos do tipo SNPS nos genes CHD8, SHANK3 e ADNP continuam em
estudo para identificar suas possíveis associações também com o transtorno. O CHD8 possui
uma quantidade significativa de mutações em pessoas com autismo, e consequentemente
possui uma forte associação com o risco de desenvolvimento do TEA. O seu locus gênico se
encontra no 14q11.2, e codifica proteínas remodeladoras de cromatina que se ligam as
histonas (COTNEY et al., 2015), processo importante para o controle da transcrição gênica. O
CHD8 regula grupos alvos de neurodesenvolvimento humanos durante o período de
desenvolvimento. A perda do efeito regulatório mediado por ele afeta a proliferação e
diferenciaçãonormal de progenitores neurais, por causa das funções dos genes afetados pela
falta do CHD8 nas células tronco neurais em indivíduos com TEA (COTNEY et al.,2015).
Também foi observado que existe um grau impressionante de convergência entre a ligação de
CHD8 e o risco do transtorno do espectro autista, tanto em relação ao número de genes de
riscos conhecidos, quanto a desregulação desproporcional dos genes por causa do knockdown
de CHD8, assim, alto número de neurônios e do crescimento de partes do cérebro estão
interligados com o autismo, porém a sua relação entre essas anormalidades e algumas
características comportamentais do distúrbio, ainda é uma incógnita (COURTNEY et
al.,2015).
O gene SHANK3 fica localizado no cromossomo 22q13.3 e foi uma das primeiras
mutações a serem identificadas estabelecendo uma melhor relação da família SHANK com o
transtorno do espectro autista (EHLERS, 2013). As moléculas proteicas sintetizadas por estes
grupos de genes fazem parte de um complexo de sinalização ligado ao citoesqueleto da
densidade pós-sináptica da maior parte das sinapses glutamatérgicas excitatórias nos
encéfalos humanos (COUTINHO; BOSO, 2015). Como consequência, os principais
parâmetros clínicos relacionados são, atraso na comunicação e linguagem, retardo no
desenvolvimento, distúrbios intelectuais e comportamentos (JIANG; EHLERS,2013).
O gene ADNP é essencial para o desenvolvimento cerebral e função mental dos
indivíduos, a proteína sintetizada exerce um efeito de neuroproteção dependente de atividade,
que tem como função guiar a produção de proteína que controla a expressão de outros genes
pela remodelação da cromatina. Essa remodelação é um dos meios que a expressão gênica é
regulada durante o desenvolvimento, quanto mais condensada menor será a expressão
(GHR,2018). A ADNP se liga ao DNA e participa juntamente com os complexos proteicos
SWI/SNF, direcionando as mudanças estruturais da cromatina, processo identificado em
41
pacientes autistas que possuem deficiência intelectual branda e severa por apresentarem as
mesmas mutações no gene ADNP (GHR, 2018).
Assim, com base nesses exemplos genéticos, a descrição de alterações em vários
genes, além da contribuição de fatores ambientais, o padrão de herança a herança poligênica e
multifatorial parece realmente descrever a característica de modelo de herança do TEA.
Ainda, firmando a importância da contribuição genética para o TEA, estudos realizados nos
últimos anos revelaram um número considerável de mutações raras, não transmissíveis, em
pessoas autistas, como sendo uma das causas dos prejuízos do desenvolvimento neural
(BERNIER et al.,2014).
Muito embora variantes genéticas comuns possam cooperar em grande parte do risco
do autismo, elas são difíceis de serem identificadas, uma vez que estão associadas a efeitos
sutis e boa parte são desconhecidas (ANNEY et al., 2012). Por isso, muitos dos
conhecimentos sobre os genes relacionados ao transtorno são oriundos de estudos e pesquisas
que identificaram variantes com riscos de moderado a alto, (RONEMUS et al.,2014). Existem
mais de 400 genes de variantes com várias variantes de números de cópias (CNVs), eventos
de deleções e duplicações em estudos e que possivelmente podem estar associadas ao TEA
(SANDERS et al.,2015).
Dessa forma, em virtude de uma parcela genética contribuindo para o
desenvolvimento do TEA, torna-se importante o aconselhamento genético para o autismo que
visa explicar os aspectos genéticos da doença aos pais, a avaliação clínica do paciente além da
avaliação do histórico familiar. Tais condutas tornam-se importantes para discutir sobre as
opções de testes genéticos, interpretar os resultados, relatar sobre tratamentos médicos e
prognósticos e os riscos de recorrência aos pais dos pacientes autistas (GRIESI - OLIVEIRA;
SERTIÉ,2017). Na maior parte dos casos de TEA, não existem sinais clínicos que demostrem
precisamente a associação com uma alteração genética específica, porém, indivíduos autistas
podem apresentar sintomas de alguns distúrbios metabólicos e monogênicos, sendo
importante então uma avaliação clínica criteriosa do paciente e histórico familiar GRIESI -
OLIVEIRA; SERTIÉ,2017).
Atualmente é indicado que todos os pacientes autistas sejam rastreados para CNV por
meio da análise de microarranjo cromossômico, já que cerca de 10 % dos pacientes têm CNV
clinicamente justificada (SCHAEFER et al.,2013). Outros fatores relevantes que precisam ser
investigados são às avaliações clínicas relacionados ao histórico familiar, às características
dismórficas, malformações congênitas, algum familiar com distúrbios neurológicos ou
psiquiátricos é através da análise cromossômica por microarray, herança ligada ao
42
cromossomo X e insuficiência ovariana é pelo teste do X frágil, às meninas com deficiência
intelectual é pelo rastreamento de mutações MECP2, alterações metabólicas e casamento
consanguíneo pelo rastreamento de erros inatos, já os sinais clínicos indicativos é realizado
pelo teste molecular para distúrbios monogênicos, padrões de herança ligada ao cromossomo
X é pelos painéis de rastreamento de genes ligados ao cromossomo e o aborto de repetição é
pelo cariótipo (OLIVEIRA, SERTIÉ, 2017).
Contudo, o teste citogenético vem sendo indicado apenas quando existe suspeita de
aneuploidia ou história de abortos repetidos sugestivos de rearranjos cromossômicos
(OLIVEIRA, SERTIÉ, 2017).
Entre as síndromes monogênicas que apresentam sintomatologia semelhante ao
autismo, três merecem atenção importante por causa da grande prevalência entre às pessoas
com autismo (ANNEY et al., 2012), o teste molecular para a síndrome do X frágil deve ser
feito em pacientes do sexo masculino, mesmo que haja ausência de qualquer quadro clínico da
síndrome do X fágil, já para autistas do sexo feminino só é recomendado caso haja herança
ligada ao X deficiência intelectual não diagnosticada, ou histórico familiar da síndrome do X
frágil (SCHAEFER et al.,2013).
Além disso, meninas com distúrbio intelectual, precisam ser testadas para a mutação
em MECP2 gene, esse que é responsável pela síndrome de Rett, já que estudos estimam 4 %
das mulheres com TEA com distúrbio intelectual grave possuem mutações com danos graves
(SCHAEFER et al.,2013). E por último, a mutação no gene PTEN, que está interligado a
síndromes tumorais de harmatona, doença que causa macrocefalia e riscos para tumorigênese,
precisam ser rastreados nos casos de autismo com macrocefalia (SCHAEFER et al., 2013).
Os distúrbios metabólicos são encontrados em uma pequena proporção de casos,
apesar desses distúrbios estarem associados aos padrões de herança recessiva como em caso
de casamento consanguíneo e terem características clínicas raras como, regressão neurológica
e convulsões. Nestes casos, tem sido aconselhado que a triagem de erros metabólitos inatos
precisam ser realizados em pacientes com autismo (SCHAEFER et al., 2013)
Atualmente, o sequenciamento do exoma e do genoma completo tornou- se possível e
começou a ser utilizado em práticas clínicas (OLIVEIRA, SERTIÉ, 2017). Infelizmente para a
maioria dos casos de autismo, não existe um prognóstico ou tratamento médico totalmente
específico baseado em alterações genéticas, mas a importância de um diagnóstico específico e
precoce pode proporcionar um tratamento ou prevenção de problemas de saúde mais
antecipadamente (OLIVEIRA, SERTIÉ, 2017).
43
Sendo assim, sem dúvida, os mais beneficiados com o diagnóstico genético precoce
são as crianças. O diagnóstico baseia-se em sinais precoces de desenvolvimento, muito
embora desafiador, mas auxilia na intervenção comportamental precoce (ANAGNOSTOU et
al., 2014). Para tanto, é preciso reconhecer a necessidade de escanear o genoma em sua
totalidade utilizando o sequenciamento de genoma inteiro em milhares de amostras (JIANG
YH et al., 2013).
Apesar do aumento de pesquisas pelas origens genéticas, não existe nenhum marcador
individual associado ao TEA até o momento,porém, várias tentativas de estudos continuam
sendo realizadas a fim de identificar novos alvos genéticos que influenciam no
desenvolvimento do autismo (JOHNSON et al., 2020).
Os avanços da tecnologia e sua aplicabilidade nos testes genômicos vem contribuindo
com o diagnóstico do autismo (CHEN et al., 2015).Contudo, devido ao alto custo desses
testes, o acesso a eles ainda é limitado, sobretudo para populações menos favorecidas. Diante
disso, seria relevante a criação de programas e políticas públicas, vinculadas ao Ministério da
Saúde, que viabilizassem o acesso aos testes genômicos em grupos que atendessem os
critérios de necessidade diagnóstica e vulnerabilidade socioeconômica.
5.2 RISCOS NUTRICIONAIS RELACIONADOS AO TEA
Os riscos nutricionais associados ao TEA podem ser ocasionados por uma série de
efeitos na dieta, podendo afetar profundamente o comportamento e a qualidade de vida de
pessoas com autismo. As dietas restritas são comuns no TEA e, na maioria das vezes, ocorrem
devido a sensibilidade sensorial (SHARP et al., 2013). A escolha dos alimentos nesse grupo
de pessoas é frequentemente influenciada pelas características de textura, cor e cheiro. Além
disso, há preferência por alimentos mais calóricos, contendo açúcares, gorduras, sódio e
aditivos . Paralelamente há redução do consumo de frutas e verduras, com consequente baixa
ingestão de fibras, vitaminas e minerais (LOUZADA et al., 2015; BIELEMANN et al., 2015).
O consumo alimentar inadequado e fatores comportamentais relacionados à
alimentação podem alterar o estado nutricional de crianças e adolescentes com TEA (SHARP
et al., 2013). Consequentemente, o excesso de peso é comum em crianças autistas (SOUZA et
al., 2012). O aumento precoce da adiposidade corporal representa um fator de risco para
obesidade na vida adulta e outras doenças crônicas (OMS, 2012), o qual é intensificado por
uma alimentação hiperenergética, rica em alimentos industrializados, como doces e
salgadinhos (BERRY et al., 2015). Outro fato importante é que pessoas com TEA possuem
44
maior predisposição a alergias alimentares (alergia à proteína do leite de vaca, nozes e frutas)
(LYALL et al., 2015) e distúrbios gastrointestinais (refluxo gastroesofágico, diarreia,
constipação e dor abdominal) (PENZOL et al., 2019).
Ainda, vários eventos microbianos têm sido relacionados aos distúrbios funcionais
gastrointestinais, como a produção de toxinas bacterianas, sinalização necroinflamatória, má
absorção de carboidratos e atividade enzimática reduzida. Essa má absorção seria um risco
nutricional porque estaria prejudicando a absorção de nutrientes e gerando deficiências no
organismo (SETANNI et al., 2021). Assim, fica evidente que a suplementação de nutrientes
deve ser implementada para correção das deficiências nutricionais (ÂNGELO et al., 2021)
nesse grupo de pacientes. No entanto, esta deve ser gradativa e associada a uma alimentação
adequada, orientada por nutricionista.
É importante mencionar que alguns alimentos podem causar danos e destruições nas
vilosidades da membrana intestinal ou não realizar uma absorção adequada, prejudicando a
capacidade de cada suplemento nutricional funcionar de forma correta (Barbosa & Figueiró,
2021).
Os riscos nutricionais podem ser detectados também através da antropometria e
exames físicos (MELO; TIRAPEGUI, 2018). Alguns pesquisadores observaram que o grupo
de crianças com autismo entre 6 e 9 anos de idade eram mais baixas e leves, apresentando um
menor índice de massa corpórea em relação às crianças sem o TEA (MARÍ-BAUSET et al.,
2015). Em contrapartida, outros pesquisadores observaram um alto índice de sobrepeso e
obesidade vinculado à baixa ingestão de vitaminas e minerais (CAETANO; GURGEL, 2018).
Portanto, orientações alimentares e/ou suplementação nutricional para pessoas com autismo
devem ser traçadas de forma individual e personalizada para que possam contribuir
significativamente na redução ou no controle dos sinais e sintomas relacionados ao TEA
(ÂNGELO et al., 2021).
5.3 ALTERAÇÕES DA MICROBIOTA INTESTINAL EM PESSOAS COM TEA
A relação da microbiota intestinal com o autismo tem sido bastante investigada
ultimamente com crescimento no número de estudos publicados nos últimos anos (CANI,
2018). O intestino é o maior reservatório de bactérias do corpo humano, sendo o intestino
essencial nas funções digestivas, atividades endócrinas e neurológicas, imunidade e
fisiológicas no metabolismo humano (KRAJMALNIK et al., 2019). A microbiota intestinal se
comunica com diferentes células, tecidos e órgãos, e uma condição de disbiose afeta
45
importantes processos fisiológicos do hospedeiro (UMBRELLO et al., 2016). A disbiose está
associada à quebra de barreira da mucosa intestinal ocasionando aumento da permeabilidade
intestinal, translocação de patógenos, bactérias e toxinas para corrente sanguínea (ANGELIS
et al., 2015) e intensa produção de citocinas inflamatórias (NAVARRO et al., 2016). Além
disso, não somente as espécies bacterianas estão envolvidas na disbiose intestinal, mas
também outros microrganismos, como a levedura Candida albicans, a qual é duas vezes mais
abundante em crianças com autismo do que indivíduos sem o transtorno (KANTARCIOGLU,
2016). Esta levedura pode excretar amônia e outras toxinas, estimulando comportamentos
autistas (IOVENE et al., 2017; STRATI et al., 2017), como a ansiedade, auto-agressão e
transtornos no sono (FULCERI et al., 2016).
Ainda, a disbiose intestinal pode intervir no sistema nervoso central e modular
emoções, ansiedade e comportamento. Essa comunicação bidirecional entre o intestino e o
cérebro (eixo intestino-cérebro) ocorre por meio das vias do sistema neuro-imuno-endócrino
(FATTORUSSO et al., 2019). O microbioma intestinal modula as funções cerebrais mediante
produção de neurotransmissores como serotonina, ácido gama aminobutírico (GABA) e o
fator neurotrófico, além de ácidos graxos de cadeia curta, metabólitos do triptofano, cetonas e
ácidos (HSUCHOL et al., 2013).
A sinapse Gabaérgica influencia a sinalização do neurotransmissor inibitório GABA, o
qual atua na sinalização de diferentes regiões cerebrais. A epilepsia. às vezes ocorrentes em
pessoas com autismo, pode decorrer da redução do GABA e de perturbações em alvos
moleculares relacionados à ação desse neurotransmissor (YANG et al., 2017).
A microbiota intestinal além de facilitar a coleta de nutrientes e energia de alimentos
digeridos, produz vários metabólitos que sinalizam por meio de seus receptores cognatos para
equilibrar o metabolismo do hospedeiro. Uma dessas classes de metabólitos são os ácidos
biliares que é originado no fígado pelo colesterol e em seguida metabolizado no intestino pela
microbiota intestinal, essas bioconversões modulam às sinalizações dos ácidos biliares por
meio do receptor farneosóide (FXR) e do receptor de ácido biliar acoplado à proteína G
(TGR5) nas células enteroendócrinas (EEC), causando o fator de crescimento de fibroblastos
(FGF 19), que passa pela barreira hematoencefálica, regulando a secreção de neuropeptídeo Y
no hipotálamo, adequando o metabolismo da glicose através da liberação de peptídeos GLP-1
(WAHLSTROM et al., 2016). A serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT) é um
neurotransmissor envolvido no desenvolvimento do sistema nervoso central e sistema nervoso
enteral, possuindo um elo para o eixo intestino-cérebro no TEA (ISRAELYAN; MARGOLIS,
46
2018). Os altos níveis de serotonina em crianças autistas podem ser ocasionados por uma
hipersecreção gastrointestinal de 5-HT (ISRAELYAN; MARGOLIS, 2018).
A simbiose entre os microrganismos e o hospedeiro é fundamental para a saúde e
sobrevivência de ambos, dessa forma, a microbiota possui uma barreira contra avanço de
organismos patogênicos e tem o papel de metabolizar toxinas e compostos dietéticos gerando
nutrientes essenciais (UMBRELLO; ESPOSITO, 2016). A microbiota intestinal de uma
pessoa saudável é constituída por 4 filos principais, Bacteroidetes(Gram negativos, como os
gêneros Bacteroides e Prevotella), Firmicutes (Bactérias aeróbicas e anaeróbicas Gram
positivas, como Lactobacillus, Clostridium e Ruminococcus), Proteobacteria e
Actinobacteria, representando mais de 90% da população bacteriana (PRINCIPI; ESPOSITO,
2016). Crianças com autismo possuem maior diversidade de Bacteroidetes, Firmicutes e
Proteobacteria do que crianças sem autismo, (Vázquez et al., 2020) e menor abundância de
Actinobacteria (ROMAN et al., 2018).
O filo Bacteroidetes é responsável pela produção de fermentação de carboidratos com
a finalidade de gerar ácidos graxos de cadeia curta, que atuam como metabólitos funcionais
(VENEGAS et al., 2019). Por meio do sequenciamento de rRNA 16S e da análise das vias
KEGG (Enciclopédia de Genes e Genoma de Kyoto), Zhang e colaboradores verificaram altas
concentrações do filo Bacteroidetes em indivíduos autistas (ZHANG et al., 2018). A espécie
Bacteroides fragilis tem a capacidade de produzir neurotoxinas, enterotoxinas e
lipopolissacarídeos, podendo prejudicar a barreira gastrointestinal, a barreira
hematoencefálica e o sistema neuro-imune, podendo desencadear doenças neurológicas e
inflamatórias (ZHAO et al., 2018). Além disso, o filo Bacteroidetes está envolvido na
produção de quinurenina que segundo pesquisadores, pode interferir na produção da
serotonina reduzindo seus níveis no organismo (KAUR et al., 2019). Assim, altos níveis de
Bacteroidetes podem gerar alterações nos níveis da serotonina, desencadeando sintomas do
autismo, tendo em vista a presença da redução da ligação dos transportadores de serotonina no
cérebro dos autistas (OBLAK et al., 2013). Já o gênero Prevotella, do mesmo filo
Bacteroidetes, é um biomarcador de intestino saudável e é encontrado em níveis baixos em
pessoas com autismo. Uma de suas funções é a produção de vitamina B1, conhecido por
aliviar alguns sintomas do TEA (KRAJAMLNIK et al., 2019).
Bactérias do gênero Lactobacillus, que fazem parte do filo Firmicutes, têm a função de
produzir GABA, a partir do L-glutamato, como proteção ao pH ácido, a produção de GABA
também influencia no mecanismo da comunicação com às células imunes e células neuronais
do intestino exercendo a função anti-inflamatória por meio da inibição do NFkB. O excesso
47
de Lactobacillus em indivíduos autistas pode causar desequilíbrio no sistema imune
(MAQSOOD; STONE, 2016). O Clostridium perfringens e botulinum, são altamente
resistentes ao Glifosato (GLY), ao contrário das bactérias benéficas, os níveis de GLY podem
afetar negativamente o eixo intestino-cérebro e consequentemente, contribuindo na
patogênese do espectro autista por meio das alterações do microbioma intestinal e da
produção de toxinas (FATTORUSSO et al., 2019). Strait e colaboradores, observaram
aumento de bactérias do gênero Clostridium em indivíduos com TEA obstipados em relação
aos não obstipados (STRAIT F et al., 2017).
O Ruminococus é um gênero de bactérias pertencente ao filo Firmicutes, uma bactéria
mucolítica que está associada aos distúrbios gastrointestinais em crianças com autismo.
Muitas delas possuem altos níveis de Ruminococcus nas amostras de fezes quando são
analisadas em âmbito clínico (WANG L et al., 2013). O filo Proteobacteria tem a função de
modular o metabolismo do triptofano (KAUR H et al., 2019), porém níveis altos podem
prejudicar a microbiota, afetando os indivíduos autistas negativamente (PETRA I et al.,
2015). Já o filo Actinobacteria, possui níveis reduzidos em indivíduos autistas,a presença de
estresses recorrentes no período gestacional e pré-natal pode ocasionar redução dos níveis da
Actinobacteria, podendo impactar na diversidade microbiana e alterar o microflora intestinal
(ZIJLMANS et al., 2015).
Enquanto às crianças autistas possuem alterações na microbiota interferindo no
comportamento e na qualidade de vida, às crianças sem TEA possui uma microbiota mais
equilibrada e saudável, os filos predominantes são os Firmicutes e Bacteroidetes onde
habitam no intestino grosso (Tremaroli; Backhed, 2012) responsável por trazer equilíbrio no
microbioma. Apesar de serem indivíduos saudáveis existe uma variabilidade significativa
entre as bactérias de pessoa para pessoa (JANDHYALA et al., 2015).
A microbiota pode sofrer alterações antes mesmo do bebê nascer, muitos dos
distúrbios do TEA podem ser resultado de alterações durante o desenvolvimento neurológico
pré ou até pós-natal (DSM,2013). Tais características comportamentais estão relacionadas a
padrões atípicos de conectividade funcional, em comparação com indivíduos sem TEA
(NOMI; UDDIN, 2015) (UDDIN et al., 2013). Essas anormalidades no
neurodesenvolvimento, causam comprometimento da criança se relacionar com as outras
desde os primeiros anos de vida (RISTORI et al., 2019). Estudos ao longo dos anos revelaram
que uma dieta rica em gordura durante a gravidez modifica a microbiota em recém-nascidos e
pode estar relacionada ao autismo (CONNOLLY et al., 2016). O aleitamento materno sendo
realizado até os 6 meses de vida do bebê está associado a um menor risco de TEA, enquanto
48
os bebês que são alimentados por fórmula, apresentam uma maior quantidade de Clostridium
difficile no intestino (SCHULTZ et al., 2016; AZAD et al., 2013).
Apesar dessas alterações influenciadas pelas bactérias, existem os fatores específicos
mencionados anteriormente, que podem interagir com a microbiota intestinal, fatores como
genéticos e ambientais, possivelmente suspeitos de prejudicar o fenótipo do autismo,
envolvendo a poluição do ar, exposição a pesticidas, condições inflamatórias, infecções
maternas, consumo de antibióticos durante a fase gestacional e dietéticos (RISTORI et
al.,2019). Os riscos ambientais não são muito compreendidos, porém alguns estudos indicam
que o uso de anticonvulsivantes e estabilizantes de humor, como o ácido valpróico na
gestação, pode afetar o desenvolvimento intra-uterino e ser um predispor do autismo (SANDI
et al., 2014; MODABBERNIA et al., 2017).
Outro fator importante sobre a microbiota são os estudos acerca do transplante
microbiano fecal, uma terapia inovadora e bem atual, que vem trazendo pontos positivos no
alívio de sintomas comportamentais de pessoas com autismo (MEYYAPPAN, 2020). Um
ensaio clínico não cego e não randomizado, contendo 18 crianças diagnosticadas com
autismo, com problemas gastrointestinais, foram submetidas ao tratamento com antibióticos,
limpeza intestinal, supressor de ácido estomacal e um transplante de microbiota fecal, trouxe
uma melhora significativa nos sintomas gastrointestinais (KANG et al., 2017).
Sendo assim, a microbiota de um modo geral vem sendo fortemente estudado e,
associado aos diferentes tipos de fenótipos, como às alterações gastrointestinais,
comportamentos, seletividade alimentar, ingestão dos alimentos, sistema nervoso central e
outros vem colaborando e interagindo no transtorno do espectro autista, por isso, é necessário
um acompanhamento e cuidados adequados para reduzir os riscos nutricionais, e proporcionar
uma melhor qualidade de vida.
5.4 IMPACTOS DA NUTRIGENÔMICA NO TEA
A nutrigenômica é uma disciplina emergente que estuda a interação genótipo-
micronutriente, e vem se tornando uma abordagem útil para adaptar intervenções
personalizadas de baixo risco por meio de dieta e suplementação de micronutrientes
(JAUREGUIBERRY, 2020). A deficiência de micronutrientes, é proveniente da seletividade
alimentar, distúrbios e alergias alimentares sendo bem comum em indivíduos autistas,
conforme mencionado anteriormente (JAUREGUIBERRY, 2020). Assim, exposições a
49
estressores ambientais ou déficits nutricionais podem ocasionar mudanças negativas no
neurodesenvolvimento ligadas às variações genéticas (GROVE et al., 2019).
O estresse oxidativo é uma condição biológica onde ocorre um desequilíbrio entre a
produção de espécies reativas de oxigênio e nitrogênio, que modificam o DNA, proteínas e
lipídios, atingindo a sinalização celular, expressãogênica, o metabolismo e a viabilidade
celular (MONICZEWSKI et al., 2015).
A modulação epigenética, caracterizada pela metilação do DNA e a acetilação das
histonas são mecanismos essenciais na modulação e expressão dos nossos genes.
(MBADIWE T, MILLS RM, 2013). Assim, o início dos sintomas do autismo pode ser
relacionado também ao déficit redox/metilação (DETH, 2013; NARDONE et al., 2017). Outra
questão importante são os intermediários do ciclo da metionina, o SAM/SAH, eles são
responsáveis por influenciar no processo da metilação do DNA (TRIVEDI, 2012). A presença
do alelo G para o polimorfismo rs1805087 do gene MS foi associada ao risco aumentado para
o autismo. Em adição, níveis reduzidos de mRNA de MS foram encontrados no córtex
cerebral de indivíduos autistas (MURATORE et al., 2013; HAGHIRI et al., 2016).
Milhares de substâncias químicas são encontradas em produtos alimentícios
consumidos e produtos ambientais, como os metais pesados e pesticidas, que são capazes de
modificar a estrutura da cromatina e afetar a metilação do DNA, em indivíduos autistas
(BENNETT et al., 2016). Assim, é evidente que existe uma forte relação entre a genética e a
epigenética no autismo (JAUREGUIBERRY, 2020).
Nos últimos anos, os hábitos alimentares sofreram várias mudanças, como o alto
consumo de alimentos processados e ultraprocessados. A dieta ocidental é rica em
carboidratos refinados, colesterol e gorduras trans. O excesso desses compostos prejudica o
fornecimento de micronutrientes, como vitaminas e minerais, fundamentais para o
metabolismo e saúde ( HUBBARD et al., 2014; BANDINI et al., 2019)
As hipovotaminoses são inevitáveis no autismo, como a vitamina A, B9, B12 e D,
além disso o ácido graxo ômega 3, possui índices baixos. A vitamina A é lipossolúvel e
possui isoformas ativas de retinol, retinal e ácido retinóico, sendo esse último um importante
regulador da transcrição gênica, a vitamina A possui ações de defesa antioxidante como
eliminador de radicais livre, função imunológica e diferenciação celular (LARANGE, 2016;
Al TANOURY et al., 2013). Sendo fortemente essencial na dieta do autista. A vitamina B9, é
proveniente de uma família derivada de ácido fólico, ele não existe na natureza, porém, é
resultante da oxidação do folato, em forma sintética apresenta na maioria dos suplementos
dietéticos e alimentos fortificados, o tetraidrofolato (THF) e o 5-metil-tetraidrofolato
50
(5-MTHF) são conhecidas como moléculas biologicamente ativa, a fim de que outros
membros da família necessitam sofrer transformação química pela diidrofolato redutase
(DHFR), no caso do ácido fólico ou o metileno tetraidrofolato redutase (MTHFR) (FRYE et
al., 2017).
A biodisponibilidade do folato pode está relacionado ao transtorno do espectro autista,
o 5-MTHF é responsável por mais de 90% do folato circulante e a ligação das proteínas
transportadoras possibilita que ele atravesse a barreira hematoencefálica , o ÿ-FR possui uma
grande afinidade pelo folato e é o principal mecanismo de transporte através da BBB, já o
RFC , tem uma menor interação e é considerado o principal transportador em neurônios do
sistema nervoso central (SNC) (QUADROS et al., 2018).
A vitamina B12, é uma coenzima envolvida no metabolismo C1e na
metilmalonil-CoA mutase mitocondrial,esta que tem a função de converter metilmalonil-CoA
em succinil-CoA, conectando -se a vitamina B12 à bioenergética (JAUREGUIBERRY,
2020). A deficiência de B12 apresenta manifestações hematológicas e neurológicas em
indivíduos típicos e autistas (JAUREGUIBERRY, 2020).
A vitamina D é lipossolúvel, responsável por homeostase do cálcio e fósforo e na
saúde esquelética, além disso a vitamina D ao longo dos anos vem sendo estudada acerca do
seu papel influenciador na expressão gênica, depois que 2.000 genes foram encontrados para
compor os elementos de resposta à vitamina D (VDREs) dentro de suas regiões reguladoras
(ALI et al., 2018). Essa vitamina é um neuro esteróide ativo que tem a função neuroprotetora
essencial para o desenvolvimento do cérebro, na proliferação e diferenciação celular,
imunomodulação e regulação de neurotransmissores (WACKE, 2013).
A vitamina K possui um amplo repertório na função epigenética, regulação do
metabolismo do cálcio, coagulação, inflamação, estresse oxidativo e proliferação celular
(JAUREGUIBERRY, 2020). Apesar de várias pesquisas realizadas ao longo dos anos acerca
da interação da vitamina K com o autismo, o potencial terapêutico da vitamina K ainda é
desconhecido (JAUREGUIBERRY, 2020).
O ômega 3 (n-3 PUFA), é encontrado em frutos do mar, como peixes marinhos
oleosos, que infelizmente são uma escolha rara entre os autistas (JAUREGUIBERRY, 2020).
Os PUFA n-3, dão origem aos mediadores pró-resolutivos especializados que são as
lipoxinas, resolvinas, maresinas e protectinas, as quais retornam ao sistema da homeostase
depois de um evento inflamatório (JIA et al., 2015). Caso ocorra algum problema na etapa
final da resposta inflamatória, pode ocorrer uma neuro inflamação crônica, uma condição
bastante comum em indivíduos autistas (MADORE et al., 2016).
51
O PUFA n-3, tem a função de modular a expressão gênica como fatores de transcrição
nuclear, sendo os receptores ativados por proliferadores de peroxissomo (PPAR), expressos
em vários locais do organismo, esses membros de transcrição estão envolvidos no
metabolismo energético, homeostase lipídica (DUBOIS et al., 2017), resposta inflamatória
(KORBECKI et al., 2019) e funções neurológicas, como o comportamento e memória, sendo
todos previamente associados ao TEA (HAJJAR et al., 2012). Os receptores intracelulares de
vitaminas lipossolúveis, o PPAR, precisa de heterodimerização como o RXR, para se conectar
a elementos de resposta no DNA e modular a expressão gênica (JAUREGUIBERRY, 2020).
Sendo assim, o transtorno do espectro autista vai muito além da genética, sendo
altamente multifatorial e heterogêneo, com sintomas que variam conforme o grau do espectro
e de forma individualmente (JAUREGUIBERRY, 2020). A variação vai depender dessa
interação genótipo versus ambiente do indivíduo, causando consequentemente um espectro de
fenótipos (JAUREGUIBERRY, 2020). A nutrigenômica vem sendo estudada cada vez mais,
visto que os efeitos dos nutrientes na expressão dos genes, influência nas carências
nutricionais, e sintomas cognitivos, por isso, é tão importante a suplementação nutricional de
acordo com às necessidades de cada autista e dieta mais personalizada individualmente, para
reduzir e melhorar os déficits e sintomas causados por essas interações (JAUREGUIBERRY,
2020).
5.5 DESAFIOS RELACIONADOS À ALIMENTAÇÃO EM PESSOAS COM TEA
Considera-se que a origem dos distúrbios alimentares em crianças com autismo, seja
causada de forma multifatorial, englobando os fatores comportamentais, cognitivos e
ambientais (VISSOKER et al., 2015). Dentre os fatores comportamentais, destacam-se o
medo do novo e sintomas de irritabilidade e repetitividade (MARGARI et al., 2020). Esses,
geralmente, tornam a hora das refeições um momento cauteloso e desafiador. Um estudo nos
últimos anos, evidenciou que a aparência dos alimentos foi o mais discutido no meio familiar
dos autistas (ROGERS et al., 2012), afirmando que a introdução de novos alimentos é um
desafio. Diante deste cenário, o ideal é identificar precocemente tais demandas para
minimizar os resultados adversos na saúde e tensões entre as refeições (SORRISO et al.,
2020).
Crianças autistas possuem dificuldades em compartilhar sentimentos, interesses e
vontades. Na rotina delas, a seletividade alimentar é comum gerando uma série de restrições
(MAGAGNIN et al., 2019). A seletividade alimentar é caracterizada pelo apetite reduzido e
52
resistência a novos alimentos, causando restrições alimentares e limitações durante as
refeições que podem levar a deficiências nutricionais e consequentes problemas à saúde
(GOMES et al., 2016), porém a seletividade alimentar em pessoas autistas não é umfator
específico do transtorno,mas sim um comportamento presente nesses indivíduos. As crianças
com autismo têm resistência a novos hábitos alimentares, incluindo diferentes texturas,
temperaturas, formatos e aromas. Essas mudanças causam um tipo de bloqueio alimentar,
trazendo desconforto e prejudicando o estado nutricional. Estudo nos EUA, comparando 53
crianças com TEA e 58 sem o transtorno, demonstrou que a seletividade alimentar esteve
presente em 64% e 7% nessas crianças, respectivamente, comprovando a diferença de
sensibilidade sensorial entre os grupos (CHISTOL et al., 2018).
Devido a essa seletividade alimentar, a análise sensorial é muito evidente, sobretudo
quanto a textura e aparência, crianças com TEA possuem maior preferência por carboidratos
simples, alimentos ultraprocessados, amido e gordura (SHARP et al., 2013). Além disso,
essas crianças autistas possuem um baixo consumo de frutas, vegetais, laticínios e peixes
(Sanchez et al,2015). Essa alta adesão por alimentos industrializados está na sua composição,
cheiro, textura, sabor, e compostos viciantes como açúcar, sendo mais estáveis no seu aspecto
devido à industrialização, ou seja, a insistência em certos alimentos se dá pela presença de
padrões específicos da sensibilidade gustativa e neuropsicológicas típicos do transtorno
autista (RICCIO et al., 2018). Enquanto às frutas e verduras por sofrerem alteração na sua
texturas e sabor, são mais resistentes à aceitabilidade.
Deficiências nutricionais são frequentes em crianças autistas. Além disso, elas têm
mais chances de desenvolverem obesidade, quando comparadas a crianças atípicas
(CAETANO; GURGEL, 2018). Apesar da existência de várias intervenções nutricionais para
ajudar no processo da seletividade alimentar, nem todas são eficazes. Segundo Monteiro,
ainda existe uma escassez de evidências científicas sobre a efetividade das intervenções
alimentares nesses indivíduos, afirmando uma urgência de novos estudos para o âmbito da
alimentação em pessoas com autismo (Monteiro, 2020). Por isso, é fundamental a atuação de
uma equipe multiprofissional, composta por nutricionista, no apoio dos pais que lidam com os
desafios alimentares de crianças com TEA.
O comportamento durante as refeições também é outro desafio, os autistas possuem
dificuldades de se manter à mesa durante o momento da refeição, o que acaba afetando o
interesse pelo alimento (CZERMAINSKI et al., 2013). Um estudo realizado através de
pesquisas semiestruturadas e de experiência clínica dos autores no estado da Bahia, abordou
itens sobre o modo de agir dos indivíduos autistas no momento das refeições, como a
53
dificuldade de engolir totalmente os alimentos, a ingestão de uma grande quantidade de
alimentos em curto tempo, rituais durante às refeições, como a posição do prato e dos talheres
na mesa e o uso dos mesmos utensílios (LÁZARO et al., 2019), além disso, os indivíduos
com autismo, possuem previsibilidade no seu dia a dia, quais às atividades terá, refeição ou se
terá algo diferente ao longo do dia.
5.6 TERAPIA NUTRICIONAL NO TEA
A terapia nutricional é um desafio devido à adesão à dieta (às intervenções
nutricionais), sendo prejudicada pela seletividade e restrição alimentar, comum em indivíduos
autistas (SANTOCCHI et al.; 2016; DOENYAS et al.; 2018). Segundo o guia alimentar, uma
alimentação saudável deve ser atrelada a alimentos in natura e minimamente processados,
dando preferência a preparações culinárias, ambientes calmos e com companhia, visto que o
consumo de variedades de verduras, legumes e frutas são a base de uma alimentação nutritiva
e balanceada (BRASIL,2014). Assim, beneficia-se nas funções da microbiota intestinal,
absorção de nutrientes e nos aspectos comportamentais do autismo, além disso, existem dietas
específicas em estudo que vem ajudando no transtorno.
A dieta sem glúten e sem caseína tem sido uma estratégia na intervenção nutricional
de pessoas com TEA. A dieta sem glúten e sem caseína, é uma das mais estudadas, é uma
dieta que exclui alimentos que tem glúten, usando produtos naturalmente como amaranto,
quinoa, trigo sarraceno, e na caseína há retirada da proteína láctea (REDDEL et al., 2019).
Muitos autores relatam que pode diminuir a abundância de microrganismos como Escherichia
coli, Staphylococcus em doenças gastrointestinais, embora exista uma redução de bactérias
potencialmente benéficas como Lactobacillus e Bifidobacterium (REDDEL et al., 2019). A
teoria por trás dessa estratégia, ainda não amplamente aceita, é apoiada no fato de que o TEA
é consequência de um distúrbio metabólico (FATTORUSSO et al., 2019). Uma dieta longa
sem glúten e sem caseína em pacientes com autismo podem reduzir os níveis de peptídeos,
esses peptídeos possuem atividade opioides, derivados de alimentos que passam por meio de
uma membrana intestinal permeável entrando no SNC para causar um efeito na
neurotransmissão e outros sintomas na base fisiológica, assim o seu baixo nível pode trazer
uma melhora significativa no comportamento (SCHMIDT et al.,2015). Porém, às dietas sem
glúten e sem caseína apenas diminuem os níveis de duas toxinas, a gluteomorfinas e
casomorfinas, mas não podem curar a mucosa ou restaurar a composição da microbiota
intestinal (KWON et al., 2013). Muitos estudos sobre a dieta sem glúten e sem caseína ainda
54
são conflitantes (CHAE et al., 2012), já que a sua retirada total pode tornar a refeição ainda
mais restritiva, trazendo consequências como dificuldades de introduzir novos
alimentos,deficiências nutricionais e irritabilidade do indivíduo com autismo, e ônus
econômico para a família (BASPINAR,YARDIMCI,2020). Assim devido a heterogeneidade
entre os autistas é razoável supor que pelo menos algumas crianças com problemas
gastrointestinais possam se beneficiar desse tipo de dieta, resultando em melhorias em
sintomas gastrointestinais.
Outra estratégia nutricional discutida no TEA é a dieta cetogênica. O elevado consumo
de gordura associado ao baixo consumo de carboidrato melhora a função mitocondrial por
uma série de mecanismos que podem atenuar os sintomas e as comorbidades relacionadas ao
TEA.
O aumento na produção de corpos cetônicos diminui o estresse oxidativo e estimula a
biogênese mitocondrial. Além disso, reduz a inflamação e atividade de fatores
pró-apoptóticos, conferindo papéis neuromoduladores e neuroprotetores pleiotrópicos
(CHENG et al., 2017). Apesar dos benefícios da dieta cetogênica, ainda há poucos estudos
clínicos avaliando o efeito da sua implementação em pessoas com TEA. Entretanto, alguns
mostram efeitos positivos da dieta cetogênica no comportamento e na cognição CHENG et
al., 2017). Um fator limitante do uso da dieta cetogênica em pessoas com TEA, seria o desafio
na sua implementação, devido às questões já comentadas relacionadas à seletividade
alimentar. Outro fato é a influência dessa dieta no microbioma intestinal, visto que não está
claro o tempo de duração da dieta cetogênica para alcançar seus efeitos esperados (SHAFFER
et al., 2017), sendo assim, essa dieta cetogênica deve ter um acompanhamento total, pois além
de ter caráter restritivo, é difícil de ser implementada. O nutricionista possui o papel de
mediador e avaliador se realmente vale a pena inserir essa dieta para o seu paciente com
autismo,e ao implementar é essencial o monitoramento ao longo da terapia, se ela é bem
aceita e se está trazendo pontos positivos, caso contrário, o ideal é parar e utilizar outro
método menos restritivo.
Assim, dentre as estratégias nutricionais abordadas, o mais recomendado é a busca de
uma alimentação mais saudável possível, introduzindo aos poucos os alimentos in natura e
minimamente processados, e não restringindo totalmente o glúten e a caseína, mas sim o
consumo moderado, auxiliando na microbiota intestinal e respeitando o emocional e
psicológico das pessoas com autismo.
55
5.7 SUPLEMENTAÇÃO NUTRICIONAL EM PESSOAS COM TEA
Outra estratégia muito utilizada é o uso deprobióticos e prebióticos. às bactérias
produtoras de ácido lático como (lactobacilos, bifidobactérias, saccharomycetes) são
microorganismos não patogênicos identificados no intestino (LIU, et al., 2016). Os
probióticos têm função influenciadora na composição da microbiota e imunidade intestinal,
auxiliando na melhora da digestão dos alimentos e na barreira intestinal (RIEDER et al.,
2017). Estudos têm mostrado que os probióticos dos gêneros Bifidobacterium e Lactobacillus,
são benéficos para ajudar na constipação (SARKAR et al., 2016). Além disso, os probióticos
mostraram efeitos benéficos em relação ao humor, estresse e ansiedade em pessoas com TEA
(BRUCE et al., 2018; DAI, et al., 2013). Grimaldi e colaboradores, em estudo com indivíduos
autistas, analisaram o uso do prebiótico de galacto-oligossacarídeo, que teve como resultado o
aumento do nível de Bifidobacterium na amostra fecal, sendo essencial para a melhora dos
sintomas gastrointestinais do TEA (GRIMALDI et al., 2017). Outras abordagens dietéticas
vêm sendo estudadas e aplicadas. Por exemplo, o uso de suplementos de enzimas digestivas
em pacientes com autismo resultou em melhoras significativas nos sintomas comportamentais
e intestinais (SAAD et al., 2015). Em outro estudo, pacientes autistas receberam uma
suplementação nutricional de vitaminas e minerais, ácidos graxos essenciais, carnitina,
enzimas digestivas, uma dieta saudável sem glúten, sem caseína e sem soja e foram
solicitados a tomar um banho morno por 20 minutos de sais Epsom que é sulfato de
magnésio. Ao final do estudo, os autores observaram melhora significativa nos sintomas de
constipação e diarreia, e um aumento dos níveis de sulfato no plasma, sendo eficaz em
pessoas com autismo, já que geralmente possuem níveis baixos de sulfato (ADAMS et al.,
2018).
A restrição alimentar ou desordens gastrointestinais, podem prejudicar a ingestão de
ácidos graxos essenciais (JAUREGUIBERRY et al., 2020). O ômega 3, é responsável por
influenciar a composição lipídica da membrana plasmática e influenciar a partição das
proteínas da membrana, a sinalização celular e metabolismo celular (WALKER et al., 2015).
A sua deficiência pode ser prejudicial, por isso, é necessário a suplementação, a ingestão
adequada de ômega 3, em vários estudos mostrou benefícios em relação à comunicação
social, comportamentos estereotipados, hiperatividade, irritabilidade e agressividade
(TANNER et al., 2015). Embora as funções e os benefícios do ômega-3 sejam bem
estabelecidos, ainda existem poucos estudos clínicos para investigar a influência da
suplementação desse ácido graxo em pessoas com TEA (JAUREGUIBERRY et al., 2020).
56
A suplementação nutricional é essencial na terapia nutricional de pessoas com TEA,
sobretudo com seletividade e restrição alimentar. A vitamina D e ferro tem se destacado como
micronutrientes potenciais para melhorar os sintomas de TEA (PERETTI et al., 2019). A
vitamina D possui um papel potencial na homeostase e no desenvolvimento no cérebro, como
a neurotransmissão, função sináptica e diferenciação neuronal (PALACIOS; GONZALEZ,
2014). A deficiência dessa vitamina está relacionada às mudanças de comportamento social e
ansiedade (PAN et al., 2014) e o seu baixo nível sérico está envolvido em várias patologias,
incluindo o autismo (WANG et al., 2016). Segundo Moradi, a suplementação de vitamina D3
em crianças autistas leva a uma redução significativa nos comportamentos estereotipados
(MORADI et al., 2020). Sendo assim, a suplementação de vitamina D3 pode ser utilizada para
melhorar os sintomas do TEA, visto que é uma forma confiável e econômica de tratamento,
porém, mais estudos precisam ser realizados (MORADI et al., 2020).
Frequentemente, as crianças autistas apresentam deficiência de ferro pela alteração na
química dos neurotransmissores, na organização das redes neuronais e na mielina, assim essas
modificações podem causar um atraso no desenvolvimento neural e até no comportamento
cognitivo (HERGÜNER et al., 2012). O suplemento de ferro é essencial para repor a falta e
evitar que os sintomas aumentem do transtorno e reduzir a chances de doenças, como a
anemia.
57
6 CONSIDERAÇÕES FINAIS
O transtorno do espectro autista vai muito além dos comportamentos estereotipados,
sociais e dificuldades na alimentação, ele é considerado multifatorial, sendo os fatores
genéticos e ambientais responsáveis pelo TEA.
Na genética foi visto que os polimorfismos são os mais responsáveis para surgimento
do TEA, nas suas alterações comportamentais e do neurodesenvolvimento, sendo os SNPS,
CHD8, SHANK3 e ADNP, os mais estudados.
Na microbiota intestinal foi notado que a disbiose intestinal pode intervir no sistema
nervoso central, modular emoções, ansiedade e comportamento, através da comunicação eixo
intestino-cérebro. Crianças com autismo mostraram maior diversidade de Bacteroidetes,
Firmicutes e Proteobacteria do que crianças sem autismo, interferindo no comportamento e
na qualidade de vida dessas crianças autistas. Por isso, o impacto da nutrigenômica é evidente
nesses indivíduos, já que a interação genótipo - micronutriente, influência nas carências
nutricionais, e sintomas cognitivos.
Em relação à alimentação das pessoas com autismo, verificou-se três fatos importantes
que são a seletividade alimentar, o risco nutricional e a indisciplina que é demonstrada através
dos comportamentos dos indivíduos durante as refeições.
Os estudos apontaram que a terapia nutricional adequada auxilia no desenvolvimento
dos indivíduos com autismo, sendo a dieta sem glúten e sem caseína trazendo uma melhora
significativa no comportamento e composição da microbiota intestinal, o uso de probióticos e
prebióticos, auxiliando na melhora da digestão dos alimentos e na barreira intestinal, o ômega
3, responsável por influenciar a composição lipídica da membrana plasmática e influenciar a
partição das proteínas, a suplementação de micronutrientes como a vitamina D e ferro que
potencializa melhoras no comportamento social e ansiedade e o transplante microbiano fecal
uma terapia recente e inovadora que tem trazido pontos positivos em relação aos sintomas
comportamentais do autismo.
Assim, essa assistência deve ser direcionada aos Nutricionistas, pois eles são os
profissionais mais adequados para direcionar um melhor padrão nutricional, uma vez que com
os pais ou cuidadores proporcionem uma alimentação adequada para esses indivíduos autistas,
reduzindo às consequências do transtorno e trazendo uma melhor qualidade de vida.
58
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