Doenca Hepatica Gordurosa Nao Alcoolica e Carcinoma Hepatocelular

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21 de dezembro de 2020
Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica e
Carcinoma Hepatocelular.
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DHGNA é um grupo de condições que têm em comum a presença de esteatose hepática
(fígado gorduroso) em indivíduos que não consomem álcool ou o fazem em quantidades
muito pequenas (menos de 20 g de etanol/semana).
A DHGNA inclui esteatose hepática simples, esteatose acompanhada por inflamação
mínima e inespecífica e a esteato-hepatite não alcoólica (EHNA). Esteatose com ou sem
uma inflamação inespecífica geralmente é uma condição estável, sem problemas clínicos
significativos.
Em contraste, a EHNA é uma condição na qual ocorre lesão de hepatócitos, a qual pode
progredir para cirrose em 10% a 20% dos casos.
Os principais componentes da EHNA são tumefação de hepatócitos, inflamação lobular e
esteatose.Fibrose ocorre na doença progressiva.
A EHNA afeta homens e mulheres igualmente, e a condição está fortemente associada a
obesidade e outros componentes da síndrome metabólica, como dislipidemia,
hiperinsulinemia e resistência à insulina. Estima-se que mais de 70% dos indivíduos
obesos apresentem alguma forma de DHGNA. Esta é a causa mais comum da chamada
cirrose criptogênica, ou seja, cirrose de origem “desconhecida”. A DHGNA contribui para
a progressão de outras doenças hepáticas, como a infecção por HCV e CHC.
Patogenia
Os mecanismos precisos da esteatose e da lesão hepatocelular na DHGNA não são
totalmente conhecidos, porém a genética e o ambiente desempenham um papel em sua
patogenia. Um modelo de “dupla agressão” foi proposto para a patogenia, englobando
dois eventos sequenciais: acúmulo de gordura hepática e estresse oxidativo hepático.
O estresse oxidativo age sobre os lípides hepáticos acumulados, resultando em
peroxidação de lípides e liberação de peróxidos lipídicos, que podem produzir espécies
reativas de oxigênio.
Aspectos Clínicos
Os indivíduos com esteatose simples geralmente são assintomáticos. A apresentação
clínica muitas vezes está relacionada com outras perturbações metabólicas, como
obesidade, resistência à insulina e diabetes. Estudos de imagem podem revelar o
acúmulo de gordura no fígado.
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Contudo, a biópsia hepática é a ferramenta diagnóstica mais confiável para EHNA e
ajuda a determinar a extensão da esteatose, a presença de esteato-hepatite e o grau de
fibrose.
AST e ALT estão elevadas no soro em aproximadamente 90% dos pacientes com EHNA.
A razão AST/ALT em geral é menor que 1, em contraste com a esteato-hepatite
alcoólica, na qual a razão geralmente está acima de 2,0 a 2,5.
Apesar das elevações enzimáticas, os pacientes podem ser assintomáticos. Outros
apresentam sintomas gerais, como fadiga e desconforto abdominal do lado direito
causado pela hepatomegalia. Pela associação entre EHNA e a síndrome metabólica, a
doença cardiovascular é uma causa de morte frequente em pacientes com EHNA.
A meta do tratamento para indivíduos com EHNA é reverter a esteatose e prevenir
cirrose. A estratégia terapêutica atual busca corrigir os fatores de risco subjacentes,
como obesidade e hiperlipidemia, e tratar a resistência à insulina.
Morfologia
A esteatose geralmente envolve mais de 5% dos hepatócitos e, às vezes, mais de 90%.
Gotículas grandes (macrovesicular) e pequenas (microvesicular) de gordura,
predominantemente triglicerídeos, são acumuladas nos hepatócitos.
Na extremidade mais clinicamente benigna do espectro, não há inflamação hepática
apreciável, morte de hepatócitos ou cicatrização, apesar da elevação persistente das
enzimas hepáticas no soro.
A esteato-hepatite (EHNA) é caracterizada por esteatose e inflamação parenquimatosa
multifocal, principalmente neutrófilos, corpos de Mallory, destruição de hepatócitos (tanto
degeneração em balão quanto apoptose) e fibrose sinusoidal. Ocorre, também, fibrose
nos tratos portais e ao redor das vênulas hepáticas terminais.
Essas alterações histológicas são semelhantes às da esteato-hepatite alcoólica. Uma
cirrose pode se desenvolver, supostamente como resultado de anos de progressão
subclínica dos processos necroinflamatórios e fibróticos. Quando a cirrose é
estabelecida, a esteatose ou esteato-hepatite tende a ser reduzida e, algumas vezes,
não é identificável.
Uso de Metformina
Não sofre metabolização hepática nem excreção biliar, tendo eliminação renal intacta.
A função hepática comprometida limita, significativamente, a capacidade do fígado de
depurar o lactato. Nessa circunstância, a metformina pode desencadear ou contribuir
para o aparecimento de acidose láctica, complicação metabólica potencialmente fatal.
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A acidose lática relacionada ao uso de metformina é rara e tem sido mencionada, na
maioria das vezes, em indivíduos nos quais o fármaco estaria contraindicado, tais como
doença crônica do fígado com elevação de transaminases duas a três vezes os VMR,
insuficiência cardíaca, respiratória ou renal.
A metformina não é aconselhada aos usuários de álcool.
Carcinoma Hepatocelular
Patogenia:
Foram estabelecidos quatro fatores etiológicos principais associados ao CHC: infecção
viral crônica (HBV, HCV), alcoolismo crônico, esteato-hepatite não alcoólica (EHNA) e
contaminantes alimentares (primariamente afl atoxinas).
Outras condições incluem tirosinemia, doenças de depósito de glicogênio,
hemocromatose hereditária, doença hepática gordurosa não alcoólica e deficiência de
α1-antitripsina. Muitos fatores, incluindo fatores genéticos, idade, gênero, compostos
químicos, hormônios e nutrição, interagem no desenvolvimento do CHC.
A doença que apresenta maior probabilidade de originar CHC é a extremamente rara
tirosinemia hereditária, na qual quase 40% dos pacientes desenvolvem o tumor, apesar
de um controle dietético adequado.
A patogenia do CHC pode ser diferente em populações de alta incidência, com
prevalência de HBV, em comparação com populações ocidentais de baixa incidência,
nas quais outras doenças hepáticas crônicas como alcoolismo, esteato-hepatite não
alcoólica, infecção crônica por HCV e hemocromatose são mais comuns.
Em regiões de alta prevalência, a infecção por HBV começa na infância pela transmissão
vertical do vírus de mães infectadas, o que confere um risco 200 vezes maior de
desenvolvimento de CHC na idade adulta.
A cirrose pode estar ausente em até metade desses pacientes, e o câncer
frequentemente ocorre entre 20 e 40 anos de idade.
A cirrose pode estar ausente em até metade desses pacientes, e o câncer
frequentemente ocorre entre 20 e 40 anos de idade.
Embora os mecanismos precisos de carcinogênese sejam desconhecidos, vários
eventos foram implicados. Ciclos repetidos de morte e regeneração celular, que ocorrem
na hepatite crônica decorrente de qualquer causa, são importantes na patogenia dos
CHCs.
Acredita-se que o acúmulo de mutações durante ciclos contínuos de divisão celular
possa danificar os mecanismos de reparo de DNA e, eventualmente, transformar os
hepatócitos. As alterações pré-neoplásicas podem ser reconhecidas morfologicamente
pela ocorrência de displasia dos hepatócitos. A progressão para o CHC pode resultar de
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mutações pontuais em genes celulares selecionados, como KRAS e p53, e da expressão
constitutiva de c-MYC, c-MET (o receptor para o fator de crescimento de hepatócitos),
TGF-α e o fator de crescimento semelhante à insulina 2.
A análise molecular das células tumorais em indivíduos infectados por HBV mostrou que
a maioria dos nódulos é clonal com relação ao padrão de integração de HBV DNA,
sugerindo que a integração viral preceda ou acompanhe um evento de transformação.
Na carcinogênese induzida por HBV, não apenas a degeneração do genoma celular
causada pela integração viral, mas também o local de integração pode ser importante.
Dependendo do local de integração, a integração do HBV pode ativar proto-oncogenes
que contribuem para a tumorigenicidade. Alternativamente, foiproposto que a proteína
HBV X, um ativador da transcrição de múltiplos genes, possa ser a principal causa da
transformação celular.
O HCV é um vírus RNA que não degenera o DNA e não produzproteínas oncogênicas.
Contudo, existem indicações de que as proteínas do núcleo do HCV e NS5A possam
participar do desenvolvimento do CHC.
Morfologia:
O CHC pode aparecer macroscopicamente como massa unifocal (geralmente grande),
nódulos multifocais de tamanho variável, amplamente distribuídos ou um câncer
difusamente infiltrativo, permeando extensamente e, às vezes, envolvendo todo o fígado.
Todos os três padrões podem causar aumento do fígado, particularmente os padrões
unifocal grande e multinodular. O tumor difusamente infiltrativo pode se misturar de modo
imperceptível a um fígado cirrótico subjacente.
Os CHCs geralmente são mais pálidos que o fígado circundante e algumas vezes
assumem um tom esverdeado, quando compostos por hepatócitos bem diferenciados
capazes de secretar bile. Todos os padrões de CHC apresentam uma forte propensão à
invasão de estruturas vasculares.
Metástases intra-hepáticas extensas ocorrem em seguida, e, ocasionalmente, longas
massas serpiginosas de tumor invadem a veia porta (com oclusão da circulação portal)
ou a veia cava inferior, podendo se estender até mesmo para o lado direito do coração.
O CHC exibe extensa disseminação no fígado por crescimento contíguo óbvio e pelo
desenvolvimento de nódulos satélites, cuja origem do tumor original pode ser
demonstrada por métodos moleculares.
As metástases para fora do fígado ocorrem primariamente por invasão vascular,
especialmente do sistema da veia hepática, porém as metástases hematogênicas,
especialmente para o pulmão, tendem a ocorrer tardiamente na doença. Metástases
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para os linfonodos, envolvendo os linfonodos peri-hilares, peripancreáticos e para-
aórticos acima e abaixo do diafragma, são encontradas em menos da metade dos CHCs
que se disseminam além do fígado.
Os CHCs variam de lesões bem diferenciadas a não diferenciadas e altamente
anaplásicas. Em tumores bem e moderadamente diferenciados, células com origem
reconhecível nos hepatócitos estão dispostas em um padrão trabecular (lembrando as
placas de células hepáticas) ou em um padrão acinar, pseudoglandular. Nas formas
pouco diferenciadas, as células tumorais podem assumir um aspecto pleomórfico, com
numerosas células gigantes anaplásicas, podem ser pequenas e completamente não
diferenciadas ou podem parecer um sarcoma de células fusiformes.
Aspectos Clínicos:
As manifestações clínicas do CHC raramente são características e, na população
ocidental, muitas vezes são mascaradas por aquelas relacionadas com cirrose ou
hepatite crônica subjacente. Em áreas de alta incidência como a África tropical, os
pacientes geralmente não têm história clínica de doença hepática, embora uma cirrose
possa ser detectada na autópsia.
Nas duas populações, a maioria dos pacientes apresenta dor abdominal alta pouco
definida, mal-estar, fadiga, perda de peso e, às vezes, a percepção de massa abdominal
ou plenitude abdominal. Em muitos casos, o fígado aumentado pode ser percebido à
palpação, com irregularidade ou nodularidade suficiente para permitir a diferenciação de
uma cirrose. Icterícia, febre e sangramento gastrointestinal ou de varizes esofágicas são
achados inconstantes.
Níveis elevados de α-fetoproteína sérica são encontrados em 50% das pessoas com
CHC. Contudo, resultados falsos-positivos são encontrados em tumores do saco vitelino
e em muitas condições não neoplásicas, incluindo cirrose, necrose hepática maciça (com
regeneração compensatória das células hepáticas), hepatite crônica (especialmente na
infecção por HCV), gravidez normal, sofrimento ou morte fetal e defeitos do tubo neural
fetal, como anencefalia e espinha bífida.
Recentemente, a coloração para Glipicano-3 tem sido usada para distinguir
precocemente o CHC de nódulos displásicos.
O curso natural do CHC envolve o crescimento progressivo da massa primária até que
esta perturbe seriamente a função hepática ou sofra metástase, geralmente primeiro
para os pulmões e, então, para outros locais.
Em geral, a morte ocorre em decorrência de caquexia, sangramento gastrointestinal ou
de varizes esofágicas,
insuficiência hepática com coma hepático ou, raramente, ruptura do tumor com
hemorragia fatal.
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Tumores pequenos podem ser removidos cirurgicamente com bons resultados
prognósticos. A ablação por radiofrequência é usada para o controle local de grandes
tumores, e a quimioembolização também pode ser usada, de acordo com um algoritmo
clínico amplamente adotado. Descobertas recentes mostram que o inibidor de quinase
sorafenibe pode prolongar a vida de indivíduos com CHC em estágio avançado.
Bibliografia
Bases Patológicas das Doenças, Robbins, 8ª edição.
Giovanna Brito
Estudante de Medicina e Autora do Blog Resumos Medicina
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