Resumo prova - Genotoxicidade

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GENOTOXICOLOGIA E MUTAGÊNESE AMBIENTAL 
 
A genotoxicologia estuda os efeitos de substâncias químicas, físicas e biológicas no 
material genético (DNA) dos organismos vivos. A mutagênese, por sua vez, refere-se 
especificamente aos processos que levam a alterações no DNA, como mutações 
pontuais, deleções, inserções, entre outras. 
 
A sensibilidade celular à exposição a agentes genotóxicos depende da população celular 
afetada e de sua cinética de divisão. Células em divisão rápida e indiferenciadas são mais 
sensíveis à exposição, enquanto células diferenciadas e pós-mitóticas são mais 
resistentes. 
 
Células em divisão e indiferenciadas (jovens) são mais sensíveis 
G2 ou M: Mais sensíveis 
G1: Pouco sensíveis 
S: Mais resistentes 
 
Mais sensíveis: 
1) Células intermitóticas vegetativas (CIV): Células em divisão rápida, indiferenciadas, 
com tempo de vida curto. São as células mais sensíveis do organismo. 
Ex: Linfócitos maduros, eritroblastos, espermatogônias 
 
2) Células intermitóticas em diferenciação (CID): Resultam da divisão das CIV e são 
mitoticamente ativas. 
Ex: Mielócitos, células das criptas intestinais, células basais da epiderme 
 
Teratogênese: processo que resulta na formação de um defeito congênito em um feto 
em desenvolvimento. 
Regra dos 10 dias: Mulheres na idade fértil só devem efetuar RX de rotina nos 10 
primeiros dias do ciclo menstrual 
 
Aberrações cromossômicas são anomalias na estrutura ou número dos cromossomos 
de uma célula. Essas anomalias podem ocorrer devido a erros durante a divisão celular, 
exposição a agentes mutagênicos, hereditariedade ou outras causas. 
 
As aberrações cromossômicas podem ser de dois tipos: numéricas e estruturais. 
Aberrações numéricas ocorrem quando há uma variação no número total de 
cromossomos em uma célula. Por exemplo, a síndrome de Down é causada por uma 
trissomia do cromossomo 21, ou seja, a pessoa possui três cópias desse cromossomo 
em vez de duas. 
 
Já as aberrações estruturais envolvem mudanças na estrutura dos cromossomos, que 
podem incluir deleções (perda de um segmento de um cromossomo), duplicações 
(presença de um segmento extra), inversões (quebra e inversão de um segmento de um 
cromossomo) e translocações (troca de segmentos entre dois cromossomos diferentes). 
 
As aberrações cromossômicas podem causar uma variedade de condições e doenças, 
desde abortos espontâneos até síndromes genéticas como a síndrome de Turner, a 
síndrome de Klinefelter e a síndrome de cri-du-chat. Alguns tipos de aberrações 
cromossômicas também estão associados a um maior risco de câncer. 
 
O teste do micronúcleo e o teste cometa são métodos de análise de danos no DNA de 
células expostas a agentes genotóxicos, como produtos químicos e radiações ionizantes. 
 
O teste do micronúcleo é um ensaio citogenético que detecta a presença de fragmentos 
de cromossomos ou cromossomos inteiros que não foram incorporados ao núcleo 
durante a divisão celular. Esses fragmentos formam estruturas chamadas micronúcleos, 
que podem ser contados em células específicas. A presença de micronúcleos é um 
indicador de dano no DNA. 
 
Já o teste cometa é um método mais sensível de avaliar danos no DNA. Ele envolve a 
eletroforese de células individuais em uma camada de gel, que permite a visualização 
de fragmentos de DNA que se movem para fora do núcleo, formando uma "cauda" no 
gel. O comprimento da cauda é proporcional à quantidade de danos no DNA, permitindo 
a quantificação do dano em cada célula individual. 
 
Ambos os testes são amplamente utilizados em estudos de genotoxicidade e podem ser 
aplicados em uma variedade de tecidos e espécies, incluindo humanos. Eles são 
importantes ferramentas para avaliar a segurança de novos produtos químicos e 
tecnologias, bem como para monitorar exposições ambientais e ocupacionais a agentes 
genotóxicos. 
 
Modificações permanentes no material genético e que são passíveis de serem herdadas 
pelas células filhas ou pelos descendentes são denominadas mutações 
 
Nem todas as mutações resultam em alteração no fenótipo das células afetadas, pois 
pequenas alterações no genoma pode não modificar a fisiologia celular. 
 
Mesmo sendo potencialmente prejudiciais, as mutações são a fonteprimária de toda a 
variação genética encontrada dentro das espécies 
 
Devido ao Metabolismo celular, Radiação Ultravioleta, Ionizante, Exposição Química, 
Erros de Replicação pode ocorrer dano no DNA, tendo alterações nos pontos de 
checagem do Ciclo Celular, Alterações nos Transcritos, Alterações nos complexos 
enzimáticos relacionados com o sistema de reparo, Indução de Morte Celular 
(Apoptose) 
 
Célula saudável - Taxa de dano do DNA = Taxa de reparo 
Célula danificada – Taxa de dano do DNA > Taxa de reparo 
 
Mutação - Mudança súbita e hereditária no material genético (DNA) 
Mutante - Célula ou organismo que exibe a forma (fenótipo) alterada como resultado 
de uma mutação 
Uma mutação nova que não foi herdada de nenhum dos pais é chamada mutação de 
novo 
 
Agentes naturais e artificias podem ocasionar mudanças em um gene ocasionando em 
um cópia mutante levando a uma proteína variante, pode ser que ela tenha então 
propriedades distintas que causará um efeito fenotípico ou tenha suas propriedades 
mantidas com fenótipo mantido também (Mutação em região não-crítica, sem 
modificação da estrutura primária) 
 
As mutações: 
 Podem ter consequências deletérias ou vantajosas para os organismos ou seus 
descendentes 
 Permite compreender os processos biológicos (Evolutivos) 
 São o maior componente da variabilidade genética, correspondendo ao 
combustível da evolução 
 
Organismos multicelulares 
Mutações germinativas - ocorrem nas células germinativas (óvulos e espermatozoides) 
e podem ser transmitidas aos descendentes. Essas mutações afetam todas as células do 
organismo em desenvolvimento e, portanto, são mutações genômicas/cromossômicas. 
Mutações somáticas - ocorrem em células não germinativas, ou seja, em qualquer célula 
do corpo que não seja uma célula germinativa. Essas mutações não podem ser 
transmitidas aos descendentes e afetam apenas as células em que ocorrem, não 
afetando todo o organismo. As mutações somáticas podem ser mutações genéticas 
(alterações no DNA de um único gene) ou mutações cromossômicas/genômicas 
(alterações em um ou mais cromossomos ou em todo o conjunto de cromossomos). 
 
Mutação genômica/cromossômica é uma alteração no número ou estrutura dos 
cromossomos, enquanto mutação gênica é uma mudança na sequência de bases 
nitrogenadas do DNA de um gene específico. A mutação genômica/cromossômica pode 
afetar vários genes, enquanto a mutação gênica afeta apenas um gene específico. 
 
Bases nitrogenadas: 
Adenina (A), citosina (C), guanina (G) e timina (T). 
A - T 
C - G 
 
1:10 chance do indivíduo receber uma mutação nova de um dos genitores 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Proto-oncogenes são genes presentes no genoma de células normais que regulam o 
crescimento celular e a divisão celular, bem como a apoptose (morte celular 
programada). Esses genes possuem a capacidade de se tornarem oncogenes, que são 
genes que foram ativados e promovem o crescimento descontrolado e a divisão celular, 
levando à formação de tumores. 
 
Existem dois tipos principais de eventos que podem levar à ativação de um proto-
oncogene e à sua transformação em um oncogene: eventos submicroscópicos e eventos 
citogeneticamente observáveis. 
 
Os eventos submicroscópicos incluem mutações pontuais, pequenas deleções e 
inserções que ocorrem dentro do próprio gene proto-oncogene, alterando a sequência 
de bases nitrogenadas no DNA e, portanto, a sequência de aminoácidos na proteína 
codificada pelo gene. Essas alterações podem resultar em uma proteína alterada ou 
hiperativa, que pode levar à ativação do gene. 
 
Os eventos citogeneticamente observáveis
incluem translocações e inversões que 
ocorrem entre dois cromossomos diferentes, ou dentro do mesmo cromossomo, 
resultando em uma fusão de genes. Esse tipo de evento pode colocar um gene proto-
oncogene sob o controle de um promotor ativo em outro gene, levando à sua ativação 
descontrolada e transformação em um oncogene. 
 
Em ambos os casos, a ativação de um proto-oncogene para um oncogene pode levar à 
regulação inadequada do crescimento celular e da divisão celular, o que pode contribuir 
para a formação de tumores. 
 
Os genes supressores de tumor (GSTs) são genes que normalmente inibem o 
crescimento celular e previnem a formação de tumores. Quando esses genes sofrem 
inativação ou perdem a sua função, pode ocorrer a proliferação descontrolada das 
células e o desenvolvimento de câncer. 
 
Assim como nos proto-oncogenes, a inativação dos GSTs pode ocorrer por eventos 
submicroscópicos, como mutações pontuais, pequenas deleções e inserções que afetam 
diretamente o gene. Além disso, também podem ocorrer eventos citogeneticamente 
observáveis, como translocações e inversões que afetam a região do cromossomo onde 
o gene está localizado. 
 
 
 
Xenobiótico se refere a qualquer substância estranha a um organismo, como 
medicamentos, poluentes ou aditivos alimentares. 
 
A biotransformação é o processo pelo qual os xenobióticos são modificados 
quimicamente no corpo, geralmente por enzimas, para torná-los mais facilmente 
excretados. Isso pode tornar o xenobiótico menos prejudicial ou mais prejudicial, 
dependendo das alterações químicas específicas que ocorrem. 
 
A biodegradação é a decomposição de xenobióticos por microrganismos no meio 
ambiente. Esse processo também pode tornar o xenobiótico menos prejudicial ou mais 
prejudicial, dependendo dos produtos de degradação específicos que são formados. 
 
A bioativação é o processo pelo qual um xenobiótico é convertido em uma forma mais 
tóxica no corpo. Isso pode acontecer por meio de biotransformação ou outras reações 
químicas. 
 
Nucleofílico se refere a uma molécula ou íon que é atraído por regiões de carga positiva 
em outras moléculas. Isso é relevante no contexto dos xenobióticos porque muitos 
efeitos tóxicos são causados pelo ataque nucleofílico a biomoléculas importantes, como 
DNA ou proteínas. 
 
Eletrofílico se refere a um tipo de reação química em que uma molécula com deficiência 
de elétrons, chamada eletrófilo, reage com uma molécula rica em elétrons, chamada 
nucleófilo. No contexto do artigo, xenobióticos eletrofílicos (substâncias estranhas) 
podem reagir com biomoléculas nucleofílicas, como ácidos nucléicos (DNA e RNA) no 
corpo. Isso pode causar danos aos ácidos nucléicos, que podem ter efeitos nocivos no 
corpo, como mutações ou morte celular. 
 
Agentes genotóxicos, que são substâncias ou fatores que podem causar danos ao 
material genético (DNA) de células vivas. Esses agentes podem agir diretamente no DNA 
ou indiretamente por meio de outros mecanismos que, em última análise, levam a danos 
ao DNA. 
 
Existem dois tipos de agentes genotóxicos: diretos e indiretos. Agentes genotóxicos 
diretos interagem diretamente com a molécula de DNA, causando modificações 
químicas ou danos físicos que podem levar a mutações ou outras alterações genéticas. 
Os agentes genotóxicos indiretos, por outro lado, não interagem diretamente com o 
DNA, mas ainda podem causar danos ao gerar moléculas reativas ou interferir nos 
processos celulares essenciais para a integridade do DNA. 
 
 
 
 
 
 
 
Tipos de Mutações Pontuais 
 Substituição de base 
 Adição de base 
 Deleção de base 
 
Os tripletos são sequências de três nucleotídeos (as unidades que compõem o DNA) que 
codificam para um aminoácido específico na síntese de proteínas. Existem 64 possíveis 
combinações de tripletos, mas apenas 20 aminoácidos diferentes. Portanto, vários 
tripletos codificam para o mesmo aminoácido, enquanto outros tripletos codificam para 
sinais de parada ou início da síntese de proteínas. As mutações de repetição de tripletos 
ocorrem quando uma sequência de três nucleotídeos é repetida em excesso em uma 
região do DNA, podendo causar uma variedade de doenças genéticas. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Indutores de Mutação 
Radiação Ionizante (Danos diretos e Indiretos) 
 
Radiação ionizante é um tipo de radiação que possui energia suficiente para remover 
elétrons dos átomos, criando íons e radicais livres. Esses íons e radicais livres podem 
interagir com moléculas biológicas, causando danos ao DNA e outras estruturas 
celulares. 
 
Os danos diretos ocorrem quando a radiação ionizante interage diretamente com o 
DNA, causando quebras nas hélices da molécula. Já os danos indiretos ocorrem quando 
a radiação ionizante interage com outras moléculas no ambiente celular, criando 
espécies reativas de oxigênio que podem causar danos ao DNA e outras estruturas 
celulares, quando uma radiação ionizante penetra em uma célula, ela pode interagir 
com a água presente nas células, ionizando suas moléculas e produzindo radicais livres 
altamente reativos. Esses radicais livres podem reagir com outras moléculas biológicas 
importantes, como proteínas, lipídios e ácidos nucleicos, causando danos moleculares 
significativos. 
 
Esses danos podem levar a mutações, morte celular ou atraso no ciclo celular. Além 
disso, a exposição à radiação ionizante pode aumentar o risco de desenvolver câncer e 
outras doenças 
 Aumenta a frequência de quebras cromossômicas 
 Letalidade em células que estão em mitose 
 Células tumorais estão mais frequentemente em mitose em relação aos tecidos 
normais 
 
Radiação não-ionizante 
Radiação não-ionizante é a radiação eletromagnética que não possui energia suficiente 
para remover elétrons de átomos ou moléculas, ao contrário da radiação ionizante. Essa 
radiação inclui ondas de rádio, micro-ondas, luz visível, infravermelho, ultravioleta, raios 
X de baixa energia e campos elétricos e magnéticos de frequência extremamente baixa 
(ELF). 
A radiação não-ionizante pode ter efeitos biológicos em níveis mais elevados de 
exposição, como aquecimento de tecidos, queimaduras, efeitos na visão, danos ao DNA 
e, potencialmente, aumentar o risco de câncer. No entanto, a intensidade e a duração 
da exposição são fatores importantes na determinação do nível de risco para a saúde. 
 
Radiação Ultravioleta - radiação não-ionizante 
 
 natureza eletromagnética 
 comprimento de onda menor que a da luz visível e maior que a dos raios X 
 
UVC (curta) e parte da UVB (média) são absorvidas na atmosfera. Mais perigosa para 
os organismos vivos 
UVB causa muitos danos à pele e aos olhos (queimaduras e indução de câncer de pele) 
UVA (longa) causa menos danos do que UVB, mas exposição crônica pode ser danosa. 
 
UVC  Germicida 
 
Penetração da radiação UV na pele saudável 
 UVB afeta a epiderme 
 UVA penetra até a derme 
 
UV é mutagênica  desalinhamento da estrutura do DNA 
A UV induz a formação do dímero de Timina. 
Interfere com a replicação, transcrição e reparo 
 
Não há “threshold” (limite) ou dose “segura” de exposição à radiação. 
Qualquer dose de radiação é significante. 
Experimentos de “split” (fracionada) dose mostram que os efeitos genéticos da 
radiação são cumulativos.