AULA 06-Neoplasias

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Deborah Bernardes- M3
Neoplasias 
· Neoplasia: proliferação local de clones celulares atípicos, sem causa aparente, de crescimento excessivo, progressivo e ilimitado. É um crescimento persistente mesmo após o termino do estimulo inicial. 
· Toda vez que a célula se duplica, ele pode ganhar mais habilidades ou habilidades diferentes (por uma mudança no DNA) complica a cura e o tratamento
· Processo irreversível não entra no modulo de respostas adaptativas 
· Neoplasia é doença de hábitos 
· Tem tendência a perda de diferenciação
· Todos os tumores, sejam benignos e malignos, apresentam dois componentes básicos: 
· Células neoplásicas clonais que constituem seu parênquima (são células que por algum motivo tiveram o seu código genético alterado).
· Estroma reativo feito de tecido conjuntivo, vasos sanguíneos e quantidade variável de macrófagos e linfócitos (Estroma= serve para a sustentação de um órgão; tecido conjuntivo de sustentação)
· Apesar das células neoplásicas determinarem em grande parte o comportamento de um tumor e suas consequências patológicas, seu crescimento e evolução são criticamente dependentes do seu estroma.
· Um suprimento sanguíneo estromal adequado é requisito para as células tumorais viverem e se dividirem.
· Quanto mais rapidamente o tumor crescer e quanto mais anaplásico for, menor a probabilidade de ter atividade funcional especializada e se assemelhar as suas células normais de origem; as células no câncer podem ser menos ou mais diferenciadas, mas algum grau de desordem de diferenciação esta sempre presente. 
· Anaplasia x Diferenciação: o termo diferenciação refere-se à extensão com que as células do parênquima neoplásico lembram as células parenquimatosas normais correspondentes, tanto morfológica quando funcionalmente; a falta de diferenciação é denominada anaplasia”
· Anaplasia: o quanto que ela é indiferenciada em relação a uma célula normal do tecido correspondente. (É mais danosa/ “do mal”)
· Diferenciação: o quanto uma célula tumoral é semelhante a célula do tecido normal correspondente. 
· Células neoplásicas tem tendência a perda de diferenciação
· Metaplasia x Anaplasia:
· A metaplasia é definida como a substituição de um tipo celular por outro tipo célula.
· A metaplasia quase sempre é encontrada em associação com os processos de dano, reparo e regeneração tecidual.
· Displasia: significa crescimento desordenado
· Ocorre frequentemente no epitélio metaplasico 
· Alterações incluem a perda da uniformidade das células individuais, assim como a perda de sua orientação arquitetônica.
· Nomenclatura: depende do tipo de tecido
· Quando for de origem mesenquimal:
· Benigno: sufixo – oma; Ex: lipoma
· Maligno: sufixo – sarcoma; Ex: Leiomiossarcoma
· Quando for origem epitelial: com base em características micro/ macroscópicas 
· Beningo: sufixo – adenoma (neoplasia derivado de tecido glandular), -papiloma (neoplasia epitelial derivado de tecido não glandular), e -cistoadenoma (derivado do adenoma).
· Malignos: sufixo – carcinoma + característica do tipo histológico do tumor; Ex: adenocarcinoma, carcinoma espinocelular
· Quando a origem for linfo-hematopoiético: 
· Linfomas: neoplasia maligna de células linfocitárias 
· Leucemias: neoplasia maligna de células hematopoiéticas 
· Quando a neoplasia tem origem em células totipotentes:
· Teratoma: em células germinativas presentes nas gônadas
- Maduros: mais diferenciado; mais ofensivo 
- Imaturos: maior grau anaplasico; muito pouco diferenciado; mais agressivo
· 3 características principais de uma neoplasia: 
· Autônomo: 
· Progressivo: possibilidade de ganhar mais habilidades 
· Irreversível: ocorre a partir da alteração da molécula de DNA
· Benigno x Maligno 
· Benigno: 
· Menos agressivo
· Bem diferenciado 
· Expansivo (bordas bem delimitadas)
· Não é câncer
· Crescimento de células tumorais localizadas em lugares específicos
· Não se espalham e não causa metástase 
· Fica encapsulado em uma pseudocapsula de colágeno (feita pelo nosso organismo) e a célula neoplásica benigna não tem habilidade de produzir colagenase (quebraria a capsula que fica ao seu redor).
· Não ocorre metástase 
· Células benignas não tem capacidade de influenciar as células vizinhas (estroma).
· Maligna:
· Mais agressivo
· Maior grau anaplasico (muito indiferenciado)
· Pleomorfismo (células com tamanhos e formas diferentes ao normal)
· Invasivo (não tem bordas delimitadas)
· Crescimento mais exagerado
· Capacidade invasivainvadem tecidos vizinhos 
· Células neoplásicas malignas secretam substancias de má qualidade (como por exemplo, colagenase quebrando a pseudocapsula)
· Precisa de vasos sanguíneos ao redor dela influencia as células normais (estroma) para secretarem fator de crescimento endotelial vascular de alta qualidade para angiogenese. 
· Capacidade metastática 
· Etiologia e patogenia: 
· Indução: é um evento que cria uma célula maligna
· Tipos de mutação: substituição, adição ou deleção
· Translocação 
· Modificações epigenéticas
· Micro RNA: pode estimular câncer; hipersecreção de proteínas oncogênicas 
· Promoção: é uma qualidade do ambiente que encoraja seu crescimento a um estagio clinico detectável. 
· Imunossupressão 
· Idade 
· Nutrição 
· Indutores de neoplasia:
· Hidrocarbonetos policíclicos aromáticos: mais potentes
· Nitrosaminas
· Alatoxina: produzida por algumas cepas do fungo Aspergillus flavus
· Características diferenciais entre neoplasias benignas e malignas
Carcinogênese
· Bases moleculares da carcinogênese em múltiplas etapas: 
· Esquema geral dos eventos da carcinogênese química: 
· Um tumor é formado pela expansão clonal de uma única célula precursora que sofreu lesão genética (tumores são monoclonais)
· Início monoclonal:
· Processo de carcinogênese: decorre por alterações que interferem no material genético. (Alterações como mutações, translocações, epigenética etc.) 
· Etapas:
1. Estimulo carcinogênico inicial levou a uma alteração do DNA células não percebem a mutação 
2. Alterações primarias
3. Multiplicação 
4. Alterações secundarias houve acúmulo de alterações de material genético 
5. Tumor 
· Progressão tumoral: uma célula normal se torna uma célula neoplásica e essa célula vai adquirindo novas habilidades. 
· Principais alvos genéticos de neoplasias: 
· Genes proto-oncogenes: gene que codifica proteínas que estimulam proliferação e diferenciação em células normais quando há uma alteração no DNA genético para o proto-oncogene, vira um oncogene.
· Genes supressores de tumores: bloqueia a proliferação celular causando apoptose. Ex: p53 e gene RB (gene mutado no retinoblastoma)
· Genes de reparo do DNA
· Genes de apoptose 
· Alterações carióticas nos tumores:
· Aneuploidia: alteração do número de cromossomos por erros de mitose
· Translocações equilibrada: formação de proteínas alteradas; superexpressão de proto-oncogenes por removê-lo de seus reguladores normais produção de proteínas alteradas. 
· Deleção cromossômicas: perda de gênes supressores de tumor
· Amplificação de gene: proto-oncogene em oncogene aumento de expressão de proteínas. 
· Cromossomo Filadelfia: o proto-oncogene situado no cromossomo 9 é transferido para o cromossomo 22.
· Leucemia mieloide crônica: formação de proteína hibrida que causa leucemia
· Modificações epigenéticas e câncer: 
· Alterações reversíveis hereditárias na expressão genética que ocorrem sem mutação.
· Modificação no posicionamento de histonas e metilação do DNA
· Na carcinogênese: 
· Hipometilação geral
· Hipermetilaçao local seletiva 
· Habilidades do câncer: 
· Autossuficiência nos sinais de crescimento:
· Proto-oncogenes e oncogenes:
· Instabilidade aos sinais inibidores do crescimento no RB:
· RB tem efeito antiproliferativo e é um gene supressor de tumor
· Quando há a presença de células cancerígenas, ele perde a sua função 
· Quando o RB éhipofosforilado, não há câncer porque tem o bloqueio da transcrição
· Quando o RB é hiperfosforilado, liverando o E2F que ativa a transcrição e consequentemente causa câncer. 
· Instabilidade aos sinais inibidores do crescimento no TP53 (Guardião do genoma):
· O gene que mais sofre mutação em canceres humanos é o TP53produz a P53 (proteína que faz a checagem no ciclo celular no G1)
· TP53 controla a formação de células neoplásicas e ativa a apoptose
· Instabilidade aos sinais inibidores do crescimento de contato:
· A perda de contato entre as células, como em uma ferida, interrompe a interação entre a Ecaderina e B-catenina causando a migração da B-catenina para o núcleo onde estimula-se a proliferação celular.
· Sem a atuação das proteínas caderinas câncer
· Função das caderinas: formar o cinturão de adesão ou zônula de vedação
· Alteração do metabolismo enérgico: uso da glicólise anaeróbica para utilizar a glicose como fonte de moléculas de carbono, mesmo em presença de oxigênio abundante. Objetivo: crescimento rápido
· Evasão da morte celular: 
· Potencial ilimitado de replicação:
· Células cancerígenas: sintetizam telomerase e mantem o tamanho dos telômeros para a capacidade replicativa ilimitada.
· Desenvolvimento de angiogênese sustentável: 
· Metastase:
· Disseminação para formação de colônias distantes que duplicam todos os efeitos destrutivos na neoplasia primaria. 
· Tem duas vias de disseminação:
· Linfática
· Hematogênica 
· Invasão: 
· Desagregação das células (diminuição da E-caderina) sendo resistentes a morte. 
· Desagregação da matriz extracelular e liberação de fatores de crescimento estocados na MEC. 
· Migração das células (invasão da membrana basal)
· Inflamação crônica como possibilidade de malignidade:
· Menor antigenicidade: 
· Fatores carcinogenênicos:
· Hereditarios/ Familiares
· Físicos: radiação ou traumas recorrentes 
· Químicos: tabaco, asbesto, álcool
· Infecciosos: vírus, bactérias 
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