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Módulo 02- Problema 03 : Ínguas no corpo
OBJETIVO 1) Descrever a maturação, subpopulações e funções de linfócitos T (CD4, CD8, Treg):
-MATURAÇÃO DOS LINFÓCITOS T: os linfócitos T originam-se na medula óssea, onde atravessam a parede de capilares sanguíneos e, pela circulação sanguínea, chegam ao timo. Nesse órgão eles proliferam e são submetidos a vários processos de seleção. Devido aos processos de seleção, cerca de 95% dos linfócitos T que entram no timo são induzidos à morte celular por apoptose, em virtude desses linfócitos reconhecerem moléculas self e seriam capazes de reconhecer proteínas e células do próprio indivíduo. No timo os linfócitos T passam por processos de diferenciação que resultam no aparecimento de TCRs- os TCRs são responsáveis por reconhecer e se ligar aos antígenos (pequenos fragmentos de proteínas) que são apresentados por células apresentadoras de antígenos (APCs) na superfície das células, quando um TCR se liga a um antígeno específico, isso desencadeia a ativação do linfócito T e o início da resposta imunológica.- e de outras proteínas de superfície, originando subtipos de linfócitos T. Terminada a diferenciação no timo, os linfócitos T são transportados pelo sangue para órgãos linfáticos secundários, onde se estabelecem. 
- Resumo do processo de maturação dos Linfócitos T: 
1) Origem: Os linfócitos T têm origem na medula óssea, onde são produzidos a partir de células-tronco hematopoiéticas.
2) Migração para o Timo: Os linfócitos T imaturos saem da medula óssea e migram para o timo, um órgão linfático central localizado no peito, onde passam por um processo de maturação conhecido como seleção positiva e negativa.
3) Seleção positiva e negativa: Durante a seleção positiva, os linfócitos T que são capazes de reconhecer os antígenos próprios do corpo são selecionados e sobrevivem. Durante a seleção negativa, os linfócitos T que reconhecem os antígenos próprios do corpo em excesso são eliminados. A seleção positiva e negativa é importante para evitar respostas imunes contra as próprias células e tecidos do corpo.
- MHC (COMPLEXO DE HISTOCOMPATIBILIDADE) 
4) Diferenciação em subtipos: Após a seleção positiva e negativa, os linfócitos T se diferenciam em subtipos, como linfócitos T auxiliares (CD4+) e linfócitos T citotóxicos (CD8+), que têm funções diferentes na defesa do organismo.
5) Saída do timo: Os linfócitos T maturados e diferenciados deixam o timo e migram para os órgãos linfoides periféricos, como os gânglios linfáticos e o baço.
6) Ativação: Quando os linfócitos T encontram um antígeno estranho, eles se ativam e se dividem rapidamente em células que podem se infiltrar no tecido afetado pelo agente invasor e combatê-lo diretamente.
- Os linfócitos T executam várias funções na defesa contra infecções causadas por vários tipos de microrganismos, seu principal papel é na imunidade mediada por células, que fornece defesa contra várias infecções causadas por microrganismos intracelulares. Em vários tipos de infecção, microrganismos podem encontram um refúgio no interior das células, de onde têm de ser eliminados por meio das respostas imunes mediadas por células. 
* Observação: O que é imunidade mediada por células? É uma das duas principais formas de resposta imunológica do corpo humano, juntamente com a imunidade humoral. A imunidade mediada por células envolve a ativação de células específicas do sistema imunológico, como linfócitos T, que reconhecem e eliminam células infectadas por vírus, bactérias, fungos e outros patógenos.
- Funções dos linfócitos T: 
1) Imunidade mediada por células;
2) Estimulam a habilidade dos macrófagos para matar os microrganismos ingeridos – ativação dos fagócitos; 
3) Matam as células infectadas, eliminando, portanto, as reservas de infecção; 
4) São importantes na defesa de microrganismos que replicam fora das células, incluindo vários tipos de bactérias, fungos e parasitas helmintos; 
5) Induzem resposta inflamatória rica em leucócitos ativados que são particularmente eficientes em matar microrganismos extracelulares; 
6) Algumas populações de linfócitos T auxiliam os linfócitos B em produzir anticorpos como parte da resposta imune humoral; 
* PAPEL DAS CITOCICNAS 
- A maioria das funções dos linfócitos T requer que interajam com outras células, que podem ser fagócitos, células hospedeiras infectadas ou linfócitos B. A iniciação da resposta da célula T requer que as células reconheçam antígenos apresentados por células dendríticas, que capturam antígenos e os concentram nos órgãos linfáticos. 
- Os linfócitos T imaturos reconhecem antígenos nos órgãos linfoides periféricos (secundário) o que inicia a proliferação das células T e a diferenciação. 
- Os linfócitos T imaturos expressam receptores e correceptores de antígenos que funcionam em reconhecer células com microrganismos, mas estas células são incapazes de realizar as funções efetoras necessárias para eliminar os microrganismos, já as células efetoras diferenciadas são capazes de executar essas funções e as executam em órgãos linfoides e tecidos periféricos não linfoides. 
- SUBPOPULAÇÕES DE LINFÓCITOS T: 
1) TCD4 auxiliares: secretam citocinas que recrutam e ativam outros leucócitos para fagocitar (ingerir) e destruir microrganismos; cooperam na ativação, proliferação e diferenciação de linfócitos T e B, controlando suas atividades efetoras. 
- Podem se diferencias em três principais subgrupos de células efetoras que produzem grupos distintos de citocinas na defesa do hospedeiro: 
a) Células Th1 (para células T auxiliares do tipo 1): o subgrupo é induzido por microrganismos que são ingeridos por macrófagos e ativam essas células de defesa.
b) Células Th2 ( para células T auxiliares do tipo 2): são induzidas em infecções causadas por vermes parasitas e promovem a destruição desses parasitar mediada por IgE, mastócitos e eosinófilos. 
c) Células Th17: se desenvolvem em infecções envolvendo bactérias e fungos e induzem reações inflamatórias que destroem bactérias extracelulares e fungos, e podem contribuir para várias doenças inflamatórias. 
2) Células T citotóxicas CD8: matam qualquer célula infectada contendo proteínas microbianas no citosol, eliminando os reservatórios celulares de infecção, podem erradicar infecções sem um requerimento por fagócitos; produzem perforina e outras proteínas que destroem células estranhas, células infectadas por vírus ou outros microrganismos e algumas células cancerosas.
3) Tregs (linfócitos reguladores): eles ajudam a prevenir a autoimunidade e a manter a tolerância imunológica, bem como a controlar a inflamação; exercem sua função principalmente através da secreção de moléculas supressoras, como interleucina-10 (IL-10) e fator de crescimento transformador beta (TGF-beta), que inibem a atividade de outras células do sistema imunológico. Eles também podem interagir diretamente com outras células imunes, como as células T efetoras, e impedir sua proliferação e função. Desempenham um papel crítico em muitas doenças autoimunes e inflamatórias, e a regulação inadequada dessas células pode contribuir para o desenvolvimento de doenças como diabetes tipo 1, artrite reumatoide e lúpus. Por outro lado, o aumento da atividade dos Tregs pode ser uma estratégia promissora para o tratamento dessas doenças.
OBJETIVO 2) Descrever a maturação, subpopulação e funções do linfócito B: 
- Apresentam receptores na membrana representados por moléculas de IgM e de outras classes de anticorpos. O tipo de anticorpo de superfície e o secretado podem se modificar durante uma reação imunitária. Quando ativada por antígeno específico, a célula prolifera por mitoses e se diferencia em plasmócitos, que secretam grande quantidade de anticorpos.
- Os linfócitos B se desenvolvem dentro da medula óssea, estão envolvidos predominantemente na produção de anticorpos e de memória imunológica, proporcionando a denominada imunidade humoral, em sua superfície possuem um receptor de antígeno que se liga a antígenos específicos. 
- A ativação dos linfócitos B resulta na proliferaçãode células específicas de antígeno, levando à expansão clonal, e na sua diferenciação em células do plasma, que ativamente secretam anticorpos e, portanto, são células efetoras da imunidade humoral. Os linfócitos B imaturos expressam duas classes de anticorpos ligados a membranas, imunoglobulinas M e D (IgM e IgD), que funcionam como receptores para os antígenos. Essas células B imaturas são ativadas por antígenos ligados à membrana Ig e por outros sinais. Nesse sentido, os anticorpos secretados em resposta a um antígeno têm a mesma especificidade que os receptores de superfície em células B imaturas que reconhecem aquele antígeno para iniciar a resposta. Uma célula B ativada pode gerar milhares de células do plasma, cada uma delas produz quantidade abundante de moléculas de anticorpo, atingindo vários milhares por hora. Desta forma, a imunidade humoral pode se manter acompanhando a rápida proliferação de microrganismos. 
- São capazes de apresentar antígenos a outras células do sistema imunológico, como as células T. Eles internalizam o antígeno e o processam em proteínas menores, que são apresentadas na superfície da célula B em conjunto com moléculas do complexo principal de histocompatibilidade (MHC) de classe II. As células T que reconhecem esses antígenos apresentados pelas células B são ativadas e, por sua vez, ajudam a ativar ainda mais as células B.
- FUNÇÕES DOS LINFÓCITOS B: 
1) Produção de anticorpos: os linfócitos B são as principais células responsáveis pela produção de anticorpos, que são proteínas que se ligam a antígenos (moléculas estranhas ao organismo) e ajudam a eliminá-los. Os anticorpos são importantes na defesa do organismo contra infecções, pois neutralizam ou opsonizam (marcam para destruição) os antígenos.
2) Memória imunológica: quando um linfócito B é ativado e produz anticorpos contra um antígeno específico, algumas dessas células se diferenciam em células de memória. Essas células permanecem no organismo por longos períodos e, em uma exposição subsequente ao mesmo antígeno, são capazes de produzir rapidamente anticorpos em grande quantidade, proporcionando uma resposta imune mais rápida e eficaz.
3) Apresentação de antígenos: os linfócitos B são capazes de apresentar antígenos a outras células do sistema imunológico, como as células T. Quando um linfócito B internaliza um antígeno e o processa em proteínas menores, essas proteínas são apresentadas na superfície da célula B em conjunto com moléculas do complexo principal de histocompatibilidade (MHC) de classe II. As células T que reconhecem esses antígenos apresentados pelas células B são ativadas e, por sua vez, ajudam a ativar ainda mais as células B.
4) Regulação da resposta imune: Os linfócitos B também podem desempenhar um papel na regulação da resposta imune. Por exemplo, eles podem produzir moléculas que inibem a resposta imune, como interleucina-10 (IL-10), e interagir com outras células do sistema imunológico para modular a resposta
MATURAÇÃO E SELEÇÃO DOS LINFÓCITOS B: 
- A maturação dos linfócitos B ocorre principalmente na medula óssea. Os progenitores comprometidos com a linhagem de células B proliferam, resultando em muitos precursores de linfócitos B, chamados de células próB. Maturação subsequente envolve expressão e seleção do gene para receptor de antígeno: 
1) Geração dos precursores de linfócitos B: A geração dos precursores de linfócitos B começa na medula óssea, a partir de células-tronco hematopoiéticas pluripotentes. Essas células passam por várias divisões celulares e diferenciação até se tornarem precursores de linfócitos B.
2) Rearranjo dos genes dos receptores de antígeno: Durante a maturação dos precursores de linfócitos B, ocorre o rearranjo dos genes dos receptores de antígeno (BCR). Os genes que codificam as cadeias pesadas do BCR são rearranjados primeiro, seguidos pelos genes que codificam as cadeias leves. O rearranjo dos genes do BCR é um processo aleatório que gera uma grande diversidade de receptores de antígeno em cada linfócito B.
3) Seleção negativa: Durante o processo de maturação, os linfócitos B que produzem receptores de antígeno autoreativos ou que reconhecem antígenos do próprio organismo são eliminados por apoptose. Esse processo é chamado de seleção negativa e é importante para evitar a autoimunidade.
4) Seleção positiva: Os linfócitos B que sobrevivem à seleção negativa migram para a periferia, onde continuam a maturação. Nessa fase, ocorre a seleção positiva, que envolve a interação dos receptores de antígeno dos linfócitos B com antígenos do ambiente. Os linfócitos B que reconhecem antígenos estranhos e se ligam a eles com alta afinidade são ativados e se diferenciam em células plasmáticas que produzem anticorpos.
5) Ativação e diferenciação em células produtoras de anticorpos: Quando um linfócito B é ativado por um antígeno, ele se divide e se diferencia em células produtoras de anticorpos. As células plasmáticas são responsáveis pela produção de grandes quantidades de anticorpos, enquanto as células de memória permanecem no organismo por longos períodos e são capazes de produzir anticorpos em resposta a uma exposição subsequente ao mesmo antígeno.
SUBPOPULAÇÃO DE LINFÓCITOS B: 
- A maioria das células B é chamada de células B foliculares, porque residem e circulam nos folículos dos órgãos linfoides, essas células B foliculares fazem o corpo da dependente de T, mudança de classe e alta afinidade da resposta do anticorpo aos antígenos proteicos, e dão origem às células plasmáticas de vida longa. 
- As células B da zona marginal, localizadas na região periférica da polpa branca esplênica, respondem a antígenos polissacarídicos originados no sangue, e as células B1 respondem a antígenos não proteicos nos tecidos mucosos e no peritônio. A zona marginal B e as células B1 expressam receptores antigênicos de diversidade limitada e fazem predominantemente respostas IgM independentes de T. Anticorpos IgM podem ser produzidos espontaneamente por células B1, sem imunização ostensiva. Tais anticorpos, chamados naturais, ajudam a retirar as células apoptóticas e podem fornecer proteção contra algumas bactérias patogênicas.
1) Linfócitos B ingênuos: são os linfócitos B que ainda não foram ativados por um antígeno específico. Eles circulam na corrente sanguínea e nos tecidos linfoides à espera de encontrar um antígeno que possam reconhecer.
2) Linfócitos B de memória: são células derivadas dos linfócitos B ativados por um antígeno específico que sobrevivem por longos períodos após a resposta imune inicial. Eles são responsáveis por fornecer proteção imunológica duradoura contra futuras exposições ao mesmo antígeno. Linfócitos B que permanecem no organismo após a expansão clonal e a eliminação do antígeno estimulador da resposta imunitária, e que estão preparados para responder mais rapidamente, e com maior especificidade, a uma exposição subsequente ao mesmo antígeno
3) Plasmócitos: São células diferenciadas derivadas dos linfócitos B ativados que secretam anticorpos. Os plasmócitos produzem grandes quantidades de anticorpos para combater um antígeno específico.
4) Células B reguladoras: São células B que atuam para suprimir a resposta imune, ajudando a prevenir respostas imunes excessivas e autoimunes.
5) Células B foliculares: São células encontradas em folículos linfoides e são responsáveis pela produção de anticorpos específicos durante a resposta imune adaptativa.
6) Linfócitos B de zona marginal: São células encontradas nas zonas marginais dos tecidos linfoides, onde respondem rapidamente a patógenos e antígenos sanguíneos.
7) Células B produtoras de IgA: São células B que produzem o anticorpo IgA, que é encontrado principalmente nas mucosas e protege contra infecções na superfície mucosa.
OBJETIVO 3) Caracterizar as imunoglobulinas (conceito, estrutura, classificação e funções). 
- Anticorpos são frequentemente designados como imunoglobulinas, referindose a proteínas que conferem imunidade com características da mobilidade eletroforética lenta das globulinas. Anticorpossecretados reconhecem antígenos microbianos e toxinas por meio de seus domínios variáveis. 
- As regiões constantes de alguns anticorpos secretados têm a capacidade de se ligar a outras moléculas que participam da eliminação de antígenos: essas moléculas incluem receptores em fagócitos e proteínas do sistema complemento. Assim, anticorpos têm diferentes funções em diversos estágios na resposta da imunidade humoral: anticorpos ligados à membrana nas células B reconhecem antígenos e iniciam a resposta, e anticorpos secretados neutralizam e eliminam microrganismos e suas toxinas na fase efetora da imunidade humoral. 
- Uma molécula de anticorpo é composta de quatro cadeias polipeptídicas, sendo duas cadeias pesadas idênticas e duas cadeias leves idênticas, onde cada cadeia contém uma região variável e uma região constante. As quatro cadeias estão agregadas de modo a formar uma molécula em formato de Y. Cada cadeia leve está ligada a uma cadeia pesada, e as duas cadeias pesadas estão ligadas uma à outra, todas ligadas por pontes dissulfeto. Uma cadeia leve é composta por um domínio V e um C, e a cadeia pesada, por um domínio V e três ou quatro domínios C. Cada domínio se dobra em uma forma tridimensional característica, denominada domínio de imunoglobulina (Ig). Um domínio de Ig consiste em duas camadas de folhas β pregueadas e unidas por uma ponte dissulfeto. Os filamentos adjacentes de cada folha β são conectados por circuitos protuberantes curtos; em moléculas de Ig, esses circuitos compõem os três CDR responsáveis pelo reconhecimento do antígeno. Domínios de imunoglobulina estão presentes em muitas outras proteínas do sistema imune, bem como fora do sistema imunológico, e a maioria das proteínas está envolvida na resposta aos estímulos do meio e de outras células. Todas essas proteínas são consideradas membros da superfamília das imunoglobulinas e podem ter se desenvolvido de um gene ancestral comum. 
- Existem cinco classes de anticorpos ou imunoglobulinas, denominadas imunoglobulina G (IgG), IgM, IgA, IgD e IgE. Todas essas classes possuem a estrutura básica de quatro cadeias do anticorpo, porém diferem nas suas cadeias pesadas, denominadas γ, μ, α, δ e ε, respectivamente. As diferenças são mais pronunciadas nas regiões Fc das classes de anticorpos, levando à ativação de diferentes funções efetoras após ligação ao antígeno. 
- As diferenças estruturais também resultam em diferenças no estado de polimerização de cada monômero. Assim, IgG e IgE são geralmente monoméricas, enquanto a IgM ocorre na forma de pentâmero. A IgA é encontrada predominantemente como monômero no soro e como dímero nas secreções seromucosas.
REVISAR ESSE DETALHE 
- As imunoglobulinas, também conhecidas como anticorpos, são proteínas produzidas pelos linfócitos B do sistema imunológico para combater antígenos, que são moléculas estranhas ao organismo.
A estrutura das imunoglobulinas é composta por quatro cadeias polipeptídicas, duas cadeias pesadas e duas cadeias leves, dispostas em forma de Y. Cada cadeia possui uma região variável (Fab) e uma região constante (Fc). A região variável é responsável por se ligar especificamente a um antígeno, enquanto a região constante determina a classe da imunoglobulina.
Existem cinco classes principais de imunoglobulinas, denominadas IgG, IgM, IgA, IgD e IgE, que diferem em sua estrutura e função. A IgG é a mais abundante no plasma sanguíneo e é responsável pela imunidade adaptativa, ajudando a neutralizar antígenos e facilitando sua eliminação pelo sistema imunológico. A IgM é a primeira imunoglobulina a ser produzida em resposta a um antígeno e é importante na defesa contra infecções virais e bacterianas. A IgA é encontrada principalmente nas mucosas e é importante na defesa contra patógenos que entram em contato com o corpo através de superfícies mucosas. A IgD está presente em pequenas quantidades no plasma sanguíneo e sua função ainda é pouco compreendida. A IgE é associada a reações alérgicas e respostas imunológicas a parasitas.
As funções das imunoglobulinas incluem a neutralização de antígenos, opsonização para facilitar a fagocitose pelos leucócitos, ativação do sistema complemento, transporte de anticorpos através da placenta e proteção das mucosas. As imunoglobulinas desempenham um papel crítico na proteção contra infecções e outras doenças, e são frequentemente utilizadas em testes diagnósticos para detectar a presença de antígenos específicos no organismo.
OBJETIVO 4) Diferenciar adenomegalias inflamatórias e neoplásicas:
- As adenomegalias inflamatórias geralmente são causadas por uma resposta inflamatória do sistema imunológico a uma infecção, inflamação ou lesão no tecido adjacente aos linfonodos. Nesse caso, os linfonodos podem aumentar de tamanho, tornarem-se sensíveis e dolorosos, e podem estar associados a outros sintomas, como febre, mal-estar e inflamação local. As causas mais comuns de adenomegalia inflamatória incluem infecções bacterianas, virais e fúngicas, bem como reações alérgicas.
- As adenomegalias neoplásicas podem ser causadas pelo crescimento anormal de células linfáticas ou de células metastáticas de um tumor primário localizado em outra parte do corpo. Nesse caso, os linfonodos podem aumentar de tamanho, mas geralmente são indolores e não estão associados a outros sintomas. As causas mais comuns de adenomegalia neoplásica incluem linfomas e metástases de cânceres de órgãos adjacentes.
- A principal diferença entre as adenomegalias inflamatórias e neoplásicas está na sua etiologia. Enquanto as adenomegalias inflamatórias são causadas por uma resposta inflamatória do sistema imunológico a uma infecção ou inflamação, as adenomegalias neoplásicas são causadas pelo crescimento anormal de células linfáticas ou de células metastáticas de um tumor primário. É importante destacar que nem todas as adenomegalias neoplásicas são malignas, e algumas podem ser benignas, como os linfomas de baixo grau. Por isso, é importante realizar exames complementares para avaliar a etiologia da adenomegalia e determinar o melhor tratamento.