Farmacodinâmica: Mecanismos de Ação dos Fármacos

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Filipe Libano – Universidade Nove de Julho 
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Farmacodinâmica 
A maioria dos fármacos exerce seu efeito 
interagindo com receptores de superfície ou 
intracelular. 
Transdução de sinal: ativa o complexo fármaco-
receptor a começar as atividades químicas ou 
molecular. 
 
Fármaco atua como um “sinal” e o receptor como 
“detecto de sinal” – as células têm diversos tipos 
de receptores que produzem uma única resposta. 
EX: membrana das células cardíacas – receptores 
beta que ligam e respondem a epinefrina ou 
norepinefrina, como receptores muscarínicos 
específicos para acetilcolina. 
 
FARMACODINÂMICA 
Estudo dos efeitos dos fármacos no organismo e 
seus mecanismos de ação – alvo do fármaco é 
sempre uma proteína – fármaco se liga ao seu 
receptor e gera efeito farmacológico. 
ALVOS FARMACOLÓGICOS 
Receptores: (ex) para que a adrenalina exerça, ela 
precisa se ligar no seu receptor (metabotrópico) – 
ocorre dentro da célula, gerando o efeito 
terapêutico (mecanismo de ação). Adrenalina se 
liga ao seu receptor alfa-1 – vasoconstrição (efeito 
farmacológico) – Proteína G acoplada ao receptor 
a-1 permite o efeito abrindo os canais de cálcio. 
Enzimas: (ex) advil e paracetamol – fármacos 
analgésico que inibem a COX. 
Moléculas carreadoras: transportes de membrana 
(GLUT, bomba de NA+/K+). Ex - digoxina atua 
bloqueando bomba Na+/K+ no tratamento de ICC. 
Canais iônicos: (ex) anestesia local (xilocaína) – 
bloqueia os canais de Na+ e K+ - impede a 
propagação de potencial de ação/glibenclamida 
(estimula o pâncreas a produzir insulina – atua nos 
canais de Na+). Receptores nicotínicos – canais 
iônios que permite entrada de Na+, gerando 
despolarização e efeito celular. 
 
Nem todo fármaco produz efeito interagindo com 
seus receptores – seu efeito é devido reações 
químicas com pequenas moléculas ou íons do 
organismo. 
Ex – antiácido não interage com receptor, e sim 
com o ácido gástrico – interação química que 
neutraliza quimicamente o excesso de acido. 
 
 
RECEPTORES IONOTRÓPICOS 
Canais iônicos presente na membrana celular, que, 
de modo seletivo permite a passagem de íons – são 
induzidos a abrir ou fechar. 
Ex: benzodiazepínicos, Diazepam, barbitúricos e 
zolpidem – atuam em canais de Cl- (inibindo). 
 
Em geral, o canal fica fechado até que o receptor 
seja ativado por um agonista (abre brevemente). 
Dependendo do íon que entra ou sai desse canal, 
os receptores mediam as funções, incluindo 
neurotransmissão e contração muscular e cardíaca 
EX: estimula o receptor nicotínico pela acetilcolina 
– influxo de sódio e efluxo de potássio – PA no 
neurônio – contração do m. esquelético. 
• Estimulação do receptor ácido y-aminobutírico 
(GABA) pelo agonista, aumento o influxo de 
cloreto e hiperpolariza os neurônios. 
 
• RECEPTORES METABOTRÓPICOS 
Receptores acoplados a proteína G – ligante fica do 
lado externo e estimula a proteína G – ação. 
• Subunidade alfa da proteína G se liga ao canal 
de cálcio – cálcio entra – ação celular. 
TIPOS DE RECEPTORES: receptores adrenérgicos 
(adrenalina, noradrenalina e dopamina), 
receptores colinérgicos muscarínicos (acetilcolina), 
receptores olfativos, rodopsina (proteínas 
fotorreceptoras), receptores para hormônios 
peptídicos (ACTH, prolactina e glucagon), 
receptores para serotonina e receptores para 
adenosina. 
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A resposta desse receptores depende da proteína 
G estimulada. 
Proteína Gs: estimula a adenilato ciclase 
(catalisadora de ATP em AMPc) – aumenta AMPc. 
Proteína Gi: inibe a adenilato ciclase, diminui AMPc 
e tem menos efeito desejado. 
Proteína Gq: estimula a fosfolipase C (participa da 
formação de segundos mensageiros) – sinalizada 
com aumento de IP3 e DAG. 
Ativação delas desencadeia a ação dos segundos 
mensageiros – podem gerar ações como proteínas 
contrateis, canais iônicos, enzimas e proteínas de 
transporte. 
 
• RECEPTORES CATALÍTICOS 
Receptores ligados a quinase – quando ativados, 
eles sofrem alteração conformacional 
(aumentando sua atividade enzimática no citosol). 
Receptor ativado – fosforila resíduos de tirosina 
nele próprio e em proteínas especificas 
(fosforilação cruzada), a qual ativa outras proteínas 
celulares – efeito terapêutico. 
EX: insulina se liga a 2 subunidades receptoras – 
sua atividade tirosinocinase intrínseca causa 
autofosforilação do próprio receptor – receptor 
fosforila outros peptídeos ou proteínas – ativa 
sequência de sinais celulares importante. Essa 
cascata de ativações resulta na multiplicação do 
sinal inicial – semelhante ao receptor 
metabotrópico. 
 
• RECEPTORES NUCLEARES 
Inteiramente intracelular – ligante precisa se 
difundir para dentro da célula para interagir com 
ele, ou seja, tem que ser lipossolúvel para passar a 
membrana. 
Fármacos ligantes: antineoplásico paclitaxel 
(tubulina), antimicrobiano timetropina (di-
hidrofolato redutase – bactéria não consegue 
proliferar) e antimicrobiano eritromicina 
(subunidade 50s do ribossomo bacteriano – sem 
leitura do RNAm, ou seja, sem síntese de proteínas) 
Alvo de receptores nucleares: DNA, RNA, proteínas 
estruturais, enzimas e ribossomos. 
 
• ENZIMAS COMO ALVO PARA FÁRMACOS 
Na maioria das vezes a molécula do fármaco é um 
substrato análogo – age como inibidor competitivo 
da enzima. EX: ECA – converte angiotensina I em II 
– potente vasoconstritor. Fármacos inibidores de 
ECA, impedem essa conversão (captopril e 
enalapril). Outro exemplo é o fármaco inibidor da 
DNA topoisomerase (impede a separação). 
 
• IFINIDADE E EFICÁCIA 
Afinidade: capacidade do fármaco de se ligar ao 
receptor “x”. 
• Grau de afinidade (k) – interação fármaco + 
receptor. 
Atividade intrínseca (alfa): capacidade de ativar o 
receptor depois de ligado (varia de 0-1). 
• Antagonista (fármaco) não desencadeia ação 
farmacológica, pois sua atividade intrínseca é 0. 
Eficácia: capacidade de gerar resposta biológica. 
 
O fármaco “x” é mais eficaz, devido maior resposta, 
com resposta intrínseca quase =1. 
Se a resposta é máxima, é agonista total (a=1), se 
não, é agonista parcial. 
Potência: quantidade de fármaco para gerar tal 
resposta. 
 
Depende da concentração e afinidade do fármaco. 
O “x” é mais potente já que foi necessária menor 
concentração para obter a mesma resposta. 
OBS: a EC50 é a concentração do fármaco para 
obter 50% de uma mesma resposta. 
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Eficácia e potência: A e B são os mais eficazes. 
AB > C – o A é o mais potente, já que precisou de 
uma menor concentração para a mesma resposta 
– C é agonista total. 
No entanto, quando compara com B e C, C foi 
necessária uma menor concentração para gerar 
resposta máxima – mais potente. 
 
• ÍNDICE TERAPÊUTICO 
ED 50: dose efetiva para produzir determinada 
intensidade de efeito em 50% dos indivíduos. 
LD 50: dose letal, quando presente, tem morte de 
50% dos animais em experimento. 
Quanto maior o índice terapêutico de uma droga, 
maior sua margem de segurança, pois o índice 
terapêutico está entre a dose letal e dose efetiva. 
Larga margem: índice terapêutico superior a 1. 
Margem estreita: índice terapêutico próximo a 1 – 
indica que as doses terapêuticas e tóxicas estão 
próximas. 
 
IT=4, ou seja – margem larga (superior a 1), ou seja, 
para o paciente vir a óbito por toxicidade, é difícil. 
• JANELA TERAPÊUTICA 
Entre a concentração mínima geradora de efeito e 
efeito máximo (Cmax tolerada). 
 
• AGONISTA 
Agendes endógenos ou exógenos que possuem 
capacidade de ligação ao receptores, resultando na 
sua ativação e em resposta biológica. 
Ex: NA é agonista endógeno. Fenilefrina é um 
agonista e a prazosina é um antagonista 
Classificação: é classificado de acordo com o efeito 
fisiológico gerado pelo fármaco. 
AGONISTA TOTAL: gera resposta máxima – alta 
resposta da atividade intrínseca. Resposta 
biológica completa é atingida em determinada 
concentração (como um ligante endógeno). 
Estabiliza a forma R* (ativa) e convertem R (inativo) 
em R*. 
AGONISTAPARCIAL: mesmo que todos receptores 
estejam ocupados, não tem efeito máximo – não 
tem resposta plena nem em dose máxima. 
• Pode atuar como antagonista competitivo na 
presença de um agonista total. 
Ex: codeína e morfina – efeito da morfina é 
antagonizado pela codeína – ela não consegue 
exercer seu efeito máxima, já que seus receptores 
estão ligados á codeína e não tem receptores para 
ela se ligar. 
AGONISTA INVERSO: desativa os receptores ativos 
na ausência do agonista – normalmente os 
receptores livres são inativos e precisam de uma 
interação agonista para ativarem – Converte R* em 
R e isso diminui o numero de receptores ativados 
para menos que sem o fármaco. 
 
AGONISTA INDIRETO: age de forma indireta e 
aumenta o efeito biológico do agente fisiológico. 
Aumento da exocitose – anfetamina (tem feito 
rápido de ativar NT, estimula liberação, enquanto a 
metildopa se liga no receptor e inibe a liberação – 
impede a reabsorção de NT em excesso na fenda 
sináptica), redução da metabolização – 
anticolinesterásicos (diminui a degradação de Ach) 
e reduz a receptação – cocaína (diminui a captação 
de NE e DA – potente inibidor). 
• ANTAGONISTA 
Possui capacidade de ligação ao seu receptor 
(afinidade), mas não possui capacidade de ativação 
(não tem eficácia). 
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ANTAGONISTA COMPETITIVO: se liga no sitio do 
agonista de forma reversível, competindo com o 
agonista pelo sitio – ATENOLOL. 
ANTAGONISTA IRREVERSÍVEL: se liga no sitio do 
agonista de forma irreversível, impedindo a ligação 
do agonista – Organofosforados; AAS. 
 
ANTAGONISTAS ALOSTÉRICOS: são moduladores 
alostéricos que se ligam a um sitio alostérico do 
receptor, diferente do local de ligação do agonista. 
• Reduz a ativação do receptor pelo agonista – 
diminui a afinidade – EX: picrotoxina em canais 
de Cl- do GABA> 
 
ANTAGONISTAS QUÍMICOS: interagem com 
substâncias químicas que inativam o fármaco – EX: 
inativação de metais pesados por quelantes cátions 
divalentes com tetraciclina. 
ANTAGONISTAS FISIOLÓGICOS: produzem efeito 
contrario em um mesmo sistema biológico, 
atuando em receptores diferentes – EX: 
tromboxano (receptor TXA2 – promove agregação 
plaquetária) e prostaciclina (receptor PGI2 – inibe 
agregação plaquetária). 
ANTAGONISTAS INDIRETOS: fármacos que podem 
reduzir a exocitose ou aumentar a metabolização 
de outro fármaco – EX: toxina botulínica inibe a 
exocitose de Ach. 
 
 
 
• TAQUIFILAXIA E TOLERÂNCIA 
Diminuição do efeito do fármaco após 
administração repetida (uso a longo prazo) 
TAQUIFILAXIA: desenvolve em poucos minutos. 
TOLERÂNCIA: ocorre de forma gradual. 
Causas: alteração nos receptores, perda de 
receptores (internalização), depleção de 
mediadores (anfetamina depleta aminas), 
aumento na degradação metabólica do fármaco 
(indutor enzimático) e adaptação fisiológica 
(redução de efeitos colaterais)