Hipnóticos e sedativos, anticonvulsionantes, antidepressivos, antipsicóticos, doenças neurodegenerativas

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Hipnóticos e Sedativos 
↘ Ansiólise → Sedação → Hipnose 
↘ Efeito contínuo e crescente de depressão do SNC 
↘ Depressão respiratória e morte → Último estágio 
 
→ Transtorno de insônia 
↘ Queixa de insatisfação com a quantidade ou qualidade do 
sono pelo menos três noites na semana por no mínimo três 
meses 
↘ Insônia inicial → Insônia intermediária → Insônia final 
↘ Sono não restaurador 
 
→ Farmacologia 
↘ GABAérgicos 
↘ Fármacos que atuam no sistema melatonina-orexina 
↘ Outros 
 
→ GABA 
↘ Principal neurotransmissor inibitório 
↘ Se liga a receptores GABAA e GABAB 
↘ GABAA → Receptor ionotrópico; entrada de cloreto com 
consequente hiperpolarização 
 ↘ Pentamérico → 2 subunidades α, 2 subunidades β, 1 
subunidade curinga 
 ↘ GABA se liga entre subunidades α e β 
 ↘ Existem 6 tipos de subunidades α (1-6) → α1 é a mais 
importante farmacologicamente para hipnose, sedação 
 
→ Barbitúricos 
↘ Barbital, fenobarbital (anticonvulsionante), tiopental 
(anestésico geral), primidona (anticonvulsionante) 
↘ Em baixas doses → Moduladores alostéricos positivos de 
GABAA (desconhece-se localização do seu sítio de ligação) → 
↑ Afinidade do GABA pelo seu sítio de ligação → ↑ Duração 
da abertura do canal de cloreto → ↑ Ação depressora do 
SNC 
↘ Em altas doses 
 ↘ Age como agonista de receptores GABAA → Ação 
depressora ainda maior 
 ↘ Antagonismo não-competitivo de receptores AMPA e 
NMDA (glutamatérgicos) → Ação depressora ainda maior 
 ↘ Interações com diversos canais iônicos 
 
→ Farmacocinética dos barbitúricos 
↘ Rápida absorção e lenta eliminação 
↘ Bastante lipofílicos 
↘ Potentes indutores enzimáticos 
 
→ RAMs dos barbitúricos 
↘ No momento → ↓ da PA, laringoespasmo, ↓ ritmo 
respiratório 
↘ Após → Sedação, tontura, confusão mental, prejuízo 
motor, insônia rebote 
 
→ Tolerância de dependência de barbitúricos 
↘ Efeitos sedativo e hipnótico >>> Anticonvulsionante e 
letal (encurtamento da janela terapêutica por ↑ dose 
mínima terapêutica sem alteração da dose máxima letal) 
↘ Dependência física e psicológica → Efeito euforizante 
↘ Síndrome de abstinência → Irritabilidade, insônia, 
fonofobia e fotofobia, depressão e (+ grave) convulsões 
 
→ Sobredosagem de barbitúricos 
↘ Depressão intensa do SNC 
↘ Causa de morte → Complicações pulmonares e renais 
↘ Manejo → Medidas de suporte, hidratação, alcalinização 
da urina 
 
→ Interações medicamentosas dos barbitúricos 
↘ Outros depressores do SNC 
↘ Aceleram a eliminação de diversos fármacos 
 
→ Benzodiazepínicos 
↘ Alprazolam, bromazepam, clonazepam, cloxazolam, 
diazepam, estazolam, flunitrazepam, flurazepam, 
midazolam, nitrazepam, temazepam 
↘ Sítio de ligação, diferente dos barbitúricos, é conhecido → 
Entre subunidades α e γ 
↘ Modulação alostérica positiva de receptores GABAA → ↑ 
Frequência de abertura do canal de cloreto na presença de 
GABA → Ação depressora do SNC 
 
→ Farmacocinética de benzodiazepínicos 
↘ ↑ Lipofilia → SNC rapidamente 
↘ ↑ Absorção no TGI 
↘ Ligação a proteínas plasmáticas (lipofilicidade) 
↘ Substratos dos citocromos P450 → Duração do efeito → 
Metabólitos também ativos 
↘ Sem formação de metabólitos ativos (levando em 
consideração os slides) → Midazolam, brotizolam, 
exazepam, alprazolam, bromazepam, flunitrazepam, 
lorazepam, nitrazepam e clonazepam (sendo estes dois 
últimos ansiolíticos, enquanto o resto é hipnótico) 
↘ Formação de metabólitos ativos → Clobazam, diazepam, 
flurazepam e prazepam 
 
→ RAMs dos benzodiazepínicos 
↘ Sedação, tonturas, confusão mental, amnésia retrógrada, 
náuseas, prejuízo do desempenho motor 
 
→ Tolerância e dependência de benzodiazepínicos 
↘ Risco de dependência física e psicológica 
↘ Síndrome de abstinência → Similar os aos barbitúricos, 
porém menos intensa; surgimento da síndrome também é 
influenciado pela duração do efeito (formação ou não de 
metabólitos ativos) 
 
→ Sobredosagem de benzodiazepínicos 
↘ Casos fatais → Administração em associação a outros 
depressores (álcool) 
↘ Flumazenil → Antagonista de receptores 
benzodiazepínicos 
 
→ Interações medicamentosas dos benzodiazepínicos 
↘ Efeito sinérgico com outros depressores do SNC 
↘ Inibidores da metabolização de benzodiazepínicos → 
Cimetidina, omeprazol, antifúngicos azoicos, 
aminoglicosídeos 
↘ Indutores CYP 3A4 → Aceleram o metabolismo de 
benzodiazepínicos 
 
→ Benzodiazepínicos x Barbitúricos 
↘ Maior índice terapêutico, maior segurança na 
sobredosagem, não provocam indução enzimática, maior 
incidência de tolerância, menor propensão ao abuso 
 
→ Benzodiazepínicos como hipnóticos 
↘ Curta duração → Estazolam 
↘ Longa duração → Flurazepam 
 
→ Uso crônico de benzodiazepínicos 
↘ Tolerância, insônia rebote, piora gradual do padrão de sono, ↑ risco de 
desenvolvimento de prejuízo cognitivo e demência em idosos, ↑ risco de 
quedas, fraturas, acidentes automobilísticos e intoxicações 
↘ Melhora do padrão de sono associado à interrupção da medicação 
 
→ Z drugs 
↘ Ação seletiva sobre receptores benzodiazepínicos que contém a 
subunidade α1 
↘ Efeito mais seletivo → Sedativos e hipnóticos 
↘ Insônia inicial → ↓ t ½ 
↘ Mais seguro para idosos e gestantes 
↘ Tolerância e dependência similares 
↘ Flumazenil → Antagonista 
↘ Zolpidem; zaleplona; zopiclona e eszopiclona 
 
→ Fármacos que atuam no sistema melatonina-orexina 
↘ Ritmo circadiano → ↑ Melatonina em períodos noturnos (diminuição da incidência de luz solar) 
↘ Melatonina 
↘ Agonista de MT1 e MT2 
↘ Não recomendada para o tratamento do transtorno de insônia (Consenso Brasileiro de Insônia, 2013) 
↘ Ramelteona 
 ↘ Insônia crônica (inicial) 
↘ Agonista de MT1 e MT2 
↘ Suvorexant 
 ↘ Antagonista reversível dos receptores de orexina (OX1R e OX2R) 
 
→ Outros fármacos 
 
Anticonvulsionantes (ou 
antiepilépticos) 
↘ Crise convulsiva ≠ Epilepsia 
↘ Crise convulsiva → Alteração transitória do 
comportamento causada pela ativação desordenada, 
sincrônica e ritmada de populações de neurônios cerebrais 
↘ Descargas locais rápidas, excessivas e ocasionais 
 ↘ Perda do mecanismo de controle inibitório 
 ↘ Aumento da excitabilidade neuronal 
↘ Epilepsia → Distúrbio da função cerebral caracterizado 
pela ocorrência periódica e imprevisível de convulsões 
↘ Sinais e sintomas determinados pelo tipo de crise 
↘ Focal OU Generalizado 
↘ Crises focais podem ser perceptivas OU disperceptivas; 
nesta última, ocorre perda de consciência 
↘ Sucessão de ictus convulsivos → Eletroencefalograma 
apresentando ondas de ↑ amplitude e ↑ frequência 
 
→ Convulsões Tônico-Clônicas Generalizadas (TCG) 
↘ Fase tônica 
↘ Fase clônica 
↘ Estupor pós-ictal → Silenciamento das ondas neuronais; 
momento de intervenção 
 
↘ Tratamento das epilepsias é paliativo, porém não curativo 
 
→ Fármacos anticonvulsionantes 
↘ Brometores → Barbitúricos → Benzodiazepínicos → 
Fármacos com eficácia comprovada por testes em animais, 
mas sem mecanismo explicado 
↘ Principais mecanismos de ação 
 ↘ Inativação de canais de Na+ dependentes de 
voltagem 
 ↘ Bloqueio de canais de Ca2+ do tipo T 
 ↘ Potenciação da neurotransmissão de GABA 
 ↘ Inibição da neurotransmissão de Glutamato 
 
→ Inativação de canais de Na+ dependentes de voltagem 
↘ Brivaracetam, carbamazepina, eslicarbazepina, 
felbamato, fenitoína, lacosamida, lamotrigina, 
oxcarbazepina, rufinamida, topiramato, valproato, 
zonisamida 
↘ Fármacos possuem afinidade pela forma inativa dos 
canais de sódio → Se ligam aos canais aumentando o 
período refratário 
↘ Bloqueio uso-dependente → Células mais ativas vão ser 
as primeiras a ser inativadas → A fisiopatologia colabora no 
bloqueio 
 
→ Bloqueio de canais de Ca2+ do tipo T 
↘ Esses canais são expressos especialmente no tálamo; pós-
sinápticos 
↘ Responsáveis por correntes de cálcio persistentes 
↘ Ictus ponta-onda lenta → Crises de ausência 
 
→ Potenciação GABAérgica 
↘ Fenobarbital e primidona; benzodiazepínicos; felbamato, 
topiramatoe zonizamida; estiropentol 
↘ Mecanismos → ↑ GABA → ↑ Influxo de cloreto → Ação 
depressora 
 ↘ (‒) Recaptação de GABA → Tiagabina 
 ↘ (‒) Degradação do GABA → Valproato e vigabatrina 
 ↘ ↑ Síntese de GABA → Valproato 
 
→ Inibição Glutamatérgica 
↘ Pós-sináptica 
 ↘ Antagonistas AMPA → Perampanel, fenobarbital e 
primidona, topiramato 
 ↘ Antagonistas NMDA → Felbamato e valproato (?) 
↘ Pré-sináptica 
 ↘ Canais de cálcio do tipo L → Auxiliam na liberação de 
glutamato 
↘ ↓ Influxo de cálcio → Pregabalina e gabapentina 
↘ Modulação dos canais (não específico) → 
Lamotrigina e topiramato 
 ↘ Interação com complexo proteico SNARE → Realiza 
fusão de vesículas com a membrana 
 ↘ Bloqueio da proteína SV2A → Levetiracetam e 
brivaracetam 
 
→ Abertura de canais de K+ (KCNQ) 
↘ Manutenção do estado de repouso 
↘ Retilgabina → Se liga ao canal facilitando a saída de 
potássio → Hiperpolarização 
 
→ Farmacocinética 
↘ Maioria → Boa absorção por via oral (80-100%) 
↘ Maioria → Biotransformação hepática 
↘ Alteração dos níveis de proteínas plasmáticas → 
Individualização da dose 
 
→ Fenitoína 
↘ Extremamente lipofílico; ↓ solubilidade em água 
↘ Farmacocinética influenciada pela alimentação → 
Individualização da dose 
↘ Requer monitoramento 
↘ Início de ação lento → Necessária dose de ataque 
↘ Metabolização saturável 
↘ Auto indutor enzimático 
↘ ↑ Ligação a proteínas plasmáticas 
 
→ Carbamazepina 
↘ Administração duas vezes por dia → Aumento da dose a 
cada duas semanas 
↘ Uso com alimentos ↑ biodisponibilidade → Lipofilicidade 
↘ Altamente metabolizada; porém auto indutor enzimático 
↘ Início de ação lento → Necessária dose de ataque 
 
→ Oxcarbazepina 
↘ Menos potente, porém melhor tolerado que a 
carbamazepina 
↘ Menor indução de enzimas hepáticas 
 
→ Acetato de Eslicarbazepina 
↘ Pró-fármaco → Metabolização do grupamento éster 
↘ Administração em dose única diária 
↘ Menor número de estudos clínicos 
↘ Dose única diária → ↑ Adesão 
 
→ Interações medicamentosas 
↘ Anticonvulsionantes de 1ª geração → Indutores das CYP e 
UGT 
↘ Influência na biodisponibilidade de outros fármacos 
↘ Mulheres em idade reprodutiva → Anticoncepcionais 
são metabolizados pelas CYP3A4 → Uso de métodos de 
barreira como alternativa 
↘ Valproato e topiramato → Necessária orientação acerca 
da dose; inibe UGT e é metabolizado pela UGT, 
respectivamente; rash cutâneo como reação adversa 
↘ Gabapentina e levetiracetam → Ausência de 
metabolização; observar se haverá dano renal 
 
→ Recomendações ILAE (maiores níveis de evidência clínica) 
↘ Adultos com epilepsia focal → Carbamazepina, fenitoína, 
levetiracetam, zonisamida 
↘ Crianças com epilepsia focal → Oxcarbazepina 
↘ Idosos com epilepsia focal → Lamotrigina e gabapentina 
→ RAMs dos fármacos para adultos não são recomendadas 
para idosos 
↘ Adultos com epilepsia TCG → Valproato, carbamazepina, 
lamotrigina, oxcarbazepina, fenobarbital e topiramato 
↘ Crianças com epilepsia TCG → Valproato, carbamazepina, 
fenobarbital e topiramato 
 
→ Mioclonia juvenil 
↘ Primeira escolha → Valproato e topiramato 
↘ Fármacos alternativos → Clonazepam 
↘ Fármacos adjuvantes → Levetiracetam e zonisamida 
 
→ Ausência 
↘ Primeira escolha → Etossuximida e valproato 
↘ Fármacos alternativos → Lamotrigina, clobazam e 
clonazepam 
↘ Fármacos adjuvantes → Topiramato 
↘ Contraindicados → Carbamazepina, gabapentina, 
fenobarbital, fenitoína, tiagabina e vigabatrina 
 
→ RAMs 
↘ Sedação e/ou sonolência → BZD, gabapentina, 
lamotrigina, levetiracetam, fenobarbital, vigabatrina, 
zonisamida 
↘ Tontura → Gabapentina, levetiracetam, zonisamida 
↘ Ataxia e tremores → Carbamazepina, oxcarbazepina, 
lamotrigina, fenitoína 
↘ Desconforto do TGI → Etossuximida e valproato 
↘ Risco de demência (idosos) → Fenobarbital, topiramato e 
zonisamida 
 
→ RAMs (principais fármacos) 
↘ Fenitoína (uso crônico) → Hiperplasia gengival, 
hirsutismo, acne, anemia, osteomalácia 
↘ Carbamazepina → Hiponatremia (idosos), discrasias 
sanguíneas 
↘ Valproato → Ganho de peso, déficit de atenção (crianças), 
hepatotoxicidade, nefrotoxicidade 
↘ Lamotrigina → Rash, síndrome de Stevens-Johnson 
↘ Etossuximida → Letargia, dores de cabeça 
 
→ Contraindicação gravidez e lactação, respectivamente 
↘ Valproato, carbamazepina, fenitoína, topiramato 
↘ Primidona, levetiracetam, gabapentina, topiramato, 
vigabatrina 
 ↘ Fármacos com alta ligação a proteínas plasmáticas são 
mais seguros → Valproato, fenobarbital, fenitoína e 
carbamazepina 
 
→ Resultados terapêuticos 
↘ Individualização da dose 
↘ Monitoramento crônico → Controle das crises, RAM, 
ajuste social, interações medicamentosas, adesão ao 
tratamento, surgimento de outros distúrbios 
neuropsiquiátricos 
↘ Retirada da medicação (sempre gradual) 
 ↘ 2 a 4 anos sem crise 
 ↘ Eletroencefalograma e exame neurológico normais 
 ↘ Controle completo das crises no primeiro ano de 
tratamento 
 ↘ Início das crises entre 2 e 35 anos 
 
→ Emergências convulsivas 
↘ BZD → Diazepam i.v. bolus 
↘ Ausência de mudança no estado em 10 minutos → BZD 
em infusão contínua (lenta para prevenir repressão 
respiratória) 
↘ Ausência de mudança no estado em 10 minutos → 
Fenitoína, fenobarbital, valproato ou levetiracetam 
↘ Ausência de mudança no estado → Anestesia, intubação, 
ventilação forçada, tiopental, midazolam, propofol 
 
Antidepressivos 
→ Depressão 
↘ Se enquadra como um distúrbio afetivo ou transtorno de humor 
(transtornos depressivos OU bipolares; foco do estudo nos 
transtornos depressivos) 
↘ Episódio depressivo → Cinco ou mais diferentes sintomas de 
frequência diária, com duração mínima de duas semanas 
 
↘ Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais 5ª ed. 
(2013) 
 ↘ Transtorno depressivo maior 
 ↘ Transtorno depressivo persistente (por 2 anos) 
 ↘ Transtorno perturbador de humor (entre 12 e 18 anos) 
 ↘ Transtorno disfórico pré-menstrual 
↘ Causada por efeitos multifatoriais → Genética e ambiente 
 
→ Teoria monoaminérgica da depressão (anos 60) 
↘ Resultado de uma deficiência na neurotransmissão monoaminérgica (especialmente NA e 5-HT) em regiões corticais e límbicas 
 
→ Sinapse serotoninérgica 
↘ Serotonina tem o triptofano como seu precursor 
↘ Sinapse serotoninérgica possui autorreceptores e transportadores de 5-HT (SERT) 
↘ Receptores 
 ↘ 5-HT1 (A, B e D) → Gs → Pré-sináptico 
↘ 5-HT2 (A, B e C) → Gq → Pós-sináptico 
 
→ Relação estresse-depressão (anos 70) 
↘ Eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA) 
↘ CRH → (+) ACTH → (+) Cortisol → (‒) CRH e ACTH (feedback negativo) 
↘ Quando existe uma desregulação do eixo HPA (principalmente pela 
falha do sistema de feedback negativo) ↑ [cortisol] → ↑ tamanho da 
hipófise e da glândula adrenal → ↑ resposta do cortisol ao ACTH 
 
→ Hipótese neurotrófica da depressão (anos 90) 
↘ Animais sob estresse crônico → ↓ produção de fatores neurotróficos 
(↓ BDNF) → Atrofia neuronal (perda dendrítica; ↓ nº de sinapses, o que 
inclui o mecanismo de feedback negativo do cortisol) 
 
→ Tratamento farmacológico da depressão maior 
↘ Paliativo; para pacientes que não responderam à psicoterapia e graus 
mais intensos da doença 
↘ TODOS os fármacos atuam via potencialização da neurotransmissão 
 ↘ Serotoninérgica 
 ↘ Noradrenérgica 
 ↘ Dopaminérgica 
↘ Por ordem cronológica 
 ↘ Inibidores da MAO 
 ↘ Tricíclicos 
 ↘ Inibidores Seletivos da Recaptação de 5-HT (ISRS) 
 ↘ Inibidores da Recaptação de 5-HT e NA (IRNS ou IRSN) 
 ↘ Inibidores Seletivos da Recaptação de NA (ISRN) 
 ↘ Ligantes de receptores 5-HT 
 ↘ Antidepressivos atípicos 
 ↘ Antidepressivos de ação rápida 
 
→ Inibidores da MAO 
↘ Grande número de RAMs e interações medicamentosas 
↘ Uso reservado para casos resistentes a fármacos + 
seguros 
↘ Alta latência até início de ação 
↘ Atuam inibindo a MAO, permitindo a revesiculação das 
monoaminas que foram recaptadas 
↘ MAO A (NA, 5-HT, DA) e MAO B (DA, 5-HT,His) 
↘ Inibidores 
 ↘ Seletivos ou não seletivos 
 ↘ Reversíveis ou irreversíveis 
↘ Principais fármacos 
 ↘ Tranilpromina → Irreversível não-seletivo; maiores 
RAMs 
 ↘ Moclobemida → Reversível seletivo MAO A 
↘ RAMs → Excesso de monoaminas 
 ↘ Agitação, insônia, convulsões, alucinações, náuseas, 
cefaleia, tremores, frio, vertigem, hipotensão ortostática, 
hipertensão, xerostomia, turvação visual, disúria, 
constipação, ganho de peso, distúrbios sexuais 
↘ Interação com alimentos ricos em tiramina 
 ↘ A tiramina é uma monoamina presente em alimentos 
 ↘ Durante uso das MAOI, pode ocorrer excesso de 
tiramina na corrente sanguínea devido à falta de 
metabolização 
 ↘ Competição com a NA → Síndrome noradrenérgica → 
Efeito anfetamina-like 
↘ Interação com outros antidepressivos (especialmente 
ISRS) → Síndrome serotoninérgica 
 
→ Tricíclicos (IRNS off-target) 
↘ Nome devido estrutura química 
↘ Mecanismo de ação similar entre si 
↘ Também possuem alta latência 
↘ Inibição da recaptação de 5-HT (bloqueio do SERT) e NA 
(bloqueio do NET) → ↑ [5-HT] e [NA] 
↘ Principais fármacos 
 ↘ Aminas terciárias → SERT (e NET também) → 
Imipramina, amitriptilina, clomipramina 
 ↘ Aminas secundárias → NET (apenas) → Desipramina, 
nortriptilina 
↘ Possuem muitas ações off-target 
↘ Bloqueio de receptores α1 adrenérgicos → Pode 
causar hipotensão ortostática → Contraindicado para 
pacientes idosos (risco de queda) 
↘ Bloqueio de H1 → Sedação, ↑ apetite levando a ganho 
de peso 
↘ Bloqueio de M → Xerostomia, constipação, visão 
borrada, sedação 
↘ Sobredosagem pode ser fatal → Alteração na PA, 
arritmias (bloqueio de canais de sódio), agitação, episódios 
de mania, delírios, alucinações, convulsões (diminuição do 
limiar), depressão respiratória/bloqueio cardíaco 
progressivo 
↘ Interações medicamentosas → Anticolinérgicos, anti-
histamínicos, anti-hipertensivos, MAOI 
↘ Interrupção do tratamento deve ser gradual para evitar 
um rebote colinérgico 
 
→ ISRS e IRNS 
↘ Mecanismo de ação mais seletivo → Menor indução de 
RAMs 
↘ Início da resposta de 3 a 8 semanas 
↘ Remissão completa dos sintomas é mais frequente do que 
com tricíclicos 
 
→ ISRS 
↘ Inibição da recaptação de 5-HT → Bloqueio da SERT 
↘ Principais fármacos → Fluoxetina, paroxetina, citalopram, 
escitalopram e sertralina 
↘ Náuseas e ansiedade como RAMs iniciais → Necessidade 
de orientação médica sobre piora inicial (evitar abandono no 
início do tratamento) 
↘ RAMs → Anorexia, hiponatremia em idosos; náuseas, 
ansiedade, sedação, insônia, disfunção sexual (principal 
motivo de abandono por homens) 
↘ Interações medicamentosas → Inibem a metabolização 
de outros fármacos (CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9, CYP1A2 e 
CYP3A4) e interação com IMAO 
↘ Síndrome da retirada → Fraca, mas ocorre; alguns efeitos 
semelhantes aos da depressão (insônia, náuseas, tonturas, 
alterações táteis, aumento da ansiedade, agitação, sintomas 
do tipo resfriado) → Cuidados necessários para não 
confundir a retirada do fármaco com a volta da depressão 
 
 
→ IRNS 
↘ Inibição da recaptação de 5-HT e NA → Bloqueio da SERT 
(maior afinidade) e NET 
↘ Principais fármacos → Duloxetina, venlafaxina, 
desvenlafaxina, milnaciprana, levomilnaciprana 
↘ RAMs → Taquicardia, ↑ PA e aumento do intervalo QT 
(venlafaxina); as outras RAMs são iguais aos ISRS; atenção 
para pacientes com miocardiopatias 
↘ Interações medicamentosas → Inibem a metabolização 
de outros fármacos (CYP2D6 e CYP3A4) e interação com 
IMAO 
↘ Síndrome de retirada 
 
→ ISRN 
↘ Principais fármacos → Maprotilina e reboxetina 
↘ ↓ Afinidade por receptores M1, α1 e H1 
↘ RAMs → Xerostomia, constipação, sudorese, insônia, 
hesitação urinária, impotência sexual, taquicardia e 
vertigem 
 
→ Ligantes de receptores 5-HT 
↘ Antagonistas 5-HT2A/C → 5-HT vai atuar 
preferencialmente, portanto, em receptores 5-HT1 
↘ O aumento da dose desses fármacos pode promover sua 
ligação também a receptores α1 adrenérgicos 
↘ Fármacos 
 ↘ Nefazodona → Associada à hepatotoxicidade 
 ↘ Trazodona → Potente bloqueador α1 → Sedativo, 
hipotensor e ocorrência de priapismo associada 
 
↘ Vortioxetina 
 ↘ Mecanismo → Agonista 5-HT1A, agonista parcial 5-
HT1B, antagonista 5-HT3, 5-HT7, 5-HT1D, inibidor da 
recaptação de 5-HT 
 ↘ Metabolizada pela CYP2D6 
 ↘ Síndrome serotoninérgica possível 
 ↘ RAMs → Náuseas, diarreia, disfunções sexuais 
↘ Vilazodona 
 ↘ Mecanismo → Agonista parcial 5-HT1A e inibidor da 
recaptação de serotonina 
 ↘ Efeito após 7 dias de uso já detectado 
 ↘ Menor causa de disfunção sexual em comparação a 
outros antidepressivos 
 ↘ RAMs → Diarreia, náuseas, cefaleia, vômitos, 
xerostomia, tonturas, insônia 
 
→ Antidepressivos atípicos → A maioria possui falta de 
estudos quanto ao uso na gravidez, lactação e extremos de 
idade 
↘ Bupropiona → Inibição da recaptação de NA e DA; 
modulador alostérico (-) de receptores nicotínicos 
 ↘ Indicação para pacientes que não respondem bem aos 
fármacos serotoninérgicos 
 ↘ Não está associado a disfunções sexuais nem sedação 
 ↘ RAMs → Agitação, insônia, perda de peso, xerostomia, 
constipação, cefaleia e tremor. A liberação imediata pode 
produzir convulsões 
↘ Mirtazapina/Mianserina → Bloqueio dos autorreceptores 
(e heterorreceptores) α2 
 ↘ Potencialização da neurotransmissão noradrenérgica 
e serotoninérgica (esta, em vias específicas do SNC) 
 ↘ Bloqueio de receptores serotoninérgicos (5-HT3) 
 ↘ Ação anti-histamínica → Sedação e aumento do 
apetite 
 ↘ Não causa disfunções sexuais 
↘ Agomelatina → Agonista MT1 e MT2 (receptores de 
melatonina) e antagonista de 5-HT2C 
 ↘ Normalização do ciclo circadiano 
 ↘ Efeito detectado em 7 dias 
 ↘ Ausência de síndrome serotoninérgica, efeitos 
cardiovasculares, ganho de peso e disfunção sexual 
 ↘ RAMs → Tonturas, cefaleia, náuseas, xerostomia, 
diarreia, sonolência 
↘ Fitoterápico → Hypericum perforatum 
 ↘ Único com evidências clínicas suficientes 
 ↘ Constituição → Naftodiantronas, xantonas, 
floroglucinois e flavonoides 
 ↘ Inibição da MAO, inibição da COMT, inibição da 
recaptação de 5-HT, NA, DA e GABA, inibição da liberação de 
IL-6 
 ↘ Indicação → Depressões leves a moderadas e 
depressões sazonais 
 ↘ RAMs → Sintomas no TGI, fotossensibilização, 
alergias, fadiga, síndrome serotoninérgica, efeitos cardíacos 
discretos 
 ↘ Potente indutor de CYP3A4 
 ↘ Não recomendado para lactantes e gestantes 
 
→ Plasticidade neuronal → Principal hipótese para a alta 
latência de antidepressivos 
↘ Suprarregulação de autorreceptores → Paciente com 
TDM teria isso 
 ↘ Fármaco ↑ [5-HT] → Ligação aos autorreceptores 
(explicação para a piora inicial) 
 ↘ Consequente infrarregulação dos autorreceptores → 
Normalização 
↘ ↑ Síntese de BDNF → ↑ Tamanho das células → ↓ 
Quadro depressivo 
 
→ Antidepressivos de ação rápida 
↘ Antagonistas de receptores NMDA presentes em 
neurônios GABAérgicos → (–) da (+) dos neurônios 
GABAérgicos → ↓ GABA → Desinibição dos neurônios 
glutamatérgicos → ↑ liberação de glutamato → 
Deslocalização e mobilização rápida dos estoques de 
BDNF/VEGF (fatores neurotróficos). 
↘ Antidepressivos que não são de ação rápida vão ↑ síntese 
de BDNF a longo prazo, antidepressivos de ação rápida vão 
↑ liberação de BDNF a curto prazo 
↘ Cetamina i.v. 
↘ Efeito detectado 4h após a administração 
↘ Dura até 72h após dose única 
↘ Eficaz na resolução de pensamentos suicidas 
↘ RAMs → Náuseas, tonturas, perda da coordenação 
motora, visão borrada, efeitos dissociativos e 
psicotomiméticos 
↘ Escetamina 
 ↘ Duas vezes por semana, intranasal 
 ↘ RAMs → Efeito dissociativo, náuseas, tonturas, gosto 
desagradável, prejuízo motor, cefaleia 
↘ Atuação por bloqueio de NMDA presente em neurônios 
GABAérgicos → Excitação paradoxal 
 
→ Depressão refratária 
↘ Substituição do antidepressivo 
↘ Aumento do esquema terapêutico 
↘ Associação com outro antidepressivo → Classes distintas 
para evitar síndrome serotoninérgica 
↘ Escetaminai.n. 
↘ Eletroconvulsoterapia → Última alternativa 
 
Antipsicóticos (e estabilizadores de 
humor) 
→ Psicose 
↘ Estado no qual o indivíduo perde ou distorce seu senso de 
realidade 
↘ Delírios, alucinações, pensamentos desorganizados, 
comportamento grosseiramente desorganizado e alterações 
motoras 
↘ Perda da eficácia do filtro sensorial → Saliência aberrante 
↘ Esquizofrenia → Forma mais grave da psicose e que exige 
tratamento farmacológico por mais tempo 
 ↘ Positiva (+) → Delírios, alucinações, fala 
desorganizada, agitação motora 
 ↘ Negativa (–) → Embotamento afetivo, falta de 
iniciativa, anedonia, isolamento social 
 ↘ Prejuízos cognitivos → Déficit de atenção, problemas 
de memória, fluência verbal comprometida 
 ↘ Possui um espectro de níveis 
↘ Associação entre fatores genéticos e ambientais → 
Principal diferença da depressão nesse sentido → 
Relacionado também com o neurodesenvolvimento 
 ↘ Infecção materna durante gestação, hipóxia durante o 
parto, uso de drogas durante adolescência, estresse 
↘ Desregulação neuroquímica 
↘ Deficiência na expressão gênica → Mudanças 
neuroquímicas e metabólicas → Conectividade alterada → 
Deficiência no processamento de informações → Alteração 
no comportamento, na cognição e nas emoções 
↘ Crescente de alterações no SNC que culminam no 
primeiro episódio psicótico, com a cronificação da 
esquizofrenia 
↘ Tratamento paliativo 
↘ Histórico → Transição do não tratamento da doença 
(manicômios, camisa de força, etc.) para tratamentos 
farmacológicos e reintrodução dos pacientes na sociedade 
 
→ Hipótese dopaminérgica 
↘ Receptores dopaminérgicos 
 ↘ D1-like → D1 e D5 → Acoplados a Gs 
 ↘ D2-like → D2, D3 e D4 → Acoplados a Gi/o 
↘ Vias dopaminérgicas centrais → Neurônios 
dopaminérgicos possuem distribuição restrita no SNC, assim 
como os neurônios de NA 
↘ São 4 vias dopaminérgicas centrais 
 ↘ Via mesolímbica → Área tegumentar vegetal > sistema 
límbico; comportamento de motivação, busca de atividades, 
de iniciativa; também faz parte da via de recompensa que 
está envolvida no vício e abuso 
 ↘ Via mesocortical → Área tegumentar vegetal > córtex 
pré-frontal; modulação de processos cognitivos, como 
memória e atenção 
 ↘ Via nigroestriatal → Substância nigra > diferentes 
porções do estriado (núcleo caudado e núcleo cutâneo); 
funcionalmente dividida em nigroestriatal I e II 
 ↘ Via nigroestriatal I → Parte mais ventral do 
estriado; modulação da saliência: o quanto um estímulo é 
importante ou não; sistema associativo 
 ↘ Via nigroestriatal II → Parte mais dorsal do 
estriado; papel importante na coordenação motora para 
movimentos finos; sistema motor 
 ↘ Via tuberoinfundibular → Dentro do hipotálamo; 
controle hormonal 
 
↘ Hipótese dopaminérgica 
 ↘ Sintomas (+) da esquizofrenia → Seria por um ↑↑↑ 
de dopamina na via mesolímbica (via de 
motivação/recompensa) 
 ↘ Sintomas (–) da esquizofrenia → Seria por uma ↓↓↓ 
de dopamina no córtex pré-frontal (↓ cognição) 
↘ 2010 → Avanço dos estudos de neuroimagem 
 ↘ Observação que o excesso de dopamina se dá 
principalmente no estriado associativo (via nigroestriatal I) 
→ Saliência dos estímulos; saliência aberrante 
 ↘ Observação também de ↑ DA no estriado motor (via 
nigroestriatal II) → Pode estar associado a agitação motora 
 
↘ Atualização da hipótese dopaminérgica (atual) 
↘ Sintomas (+) → ↑↑↑ DA no estriado associativo (via 
nigroestriatal I); e não na via mesolímbica como se pensava 
antes 
↘ Sintomas (–) → ↓↓↓ DA no córtex pré-frontal (↓ 
cognição); teoria se mantém 
↘ Hipótese mais aceita 
 
↘ Disfunções do neurodesenvolvimento → Desequilíbrio no 
balanço excitatório/inibitório → O que culminaria nas 
alterações dopaminérgicas 
 
→ Fármacos antipsicóticos 
↘ Modulação da neurotransmissão dopaminérgica 
↘ Divididos em dois grandes grupos (classificação caindo em 
desuso devido à grande heterogeneidade dos fármacos) 
 ↘ 1ª geração (típicos ou neurolépticos) → 
Fenotiazínicos, tioxantênicos, butirofenonas 
 ↘ 2ª geração (atípicos) → Clozapina, amissulpirida, 
aripiprazol, asenapina, bexpripazol, lurasidona, olanzapina, 
perospirona, paliperidona, quetiapina, risperidona, 
sertindol, sulpirida, ziprazidona, zotepina 
 
→ 1ª Geração 
↘ Classificação 
 ↘ Fenotiazínicos → Similaridade estrutural aos 
antidepressivos tricíclicos; reações adversas semelhantes 
 ↘ Tioxantênicos → Derivados de tioxanteno; menos 
utilizados hoje em dia 
 ↘ Butirofenona → Haloperidol é o único ainda prescrito 
↘ Mecanismo → Antagonismo de D2; fortalecimento da 
hipótese dopaminérgica 
↘ Quanto ↓ dose → ↑ Afinidade pelo receptor 
↘ Com pouquíssimas exceções, todos os antipsicóticos são 
antagonistas D2 hoje em dia 
 
↘ Ótimo controle dos sintomas (+) da esquizofrenia → 
Bloqueio de D2 no estriado associativo 
↘ Contudo, 
↘ Bloqueio de D2 no córtex pré-frontal (via mesocortical; 
cognitivo) → Vão ser ineficazes ou vão agravar sintomas (–) 
 ↘ Bloqueio de D2 no nucleus accumbens (via 
mesolímbica; motivação e recompensa) → Os sintomas de 
anedonia não vão ser tratados e podem ser agravados 
 
→ RAMs → Relacionadas ao bloqueio de receptores D2 
↘ Efeitos extrapiramidais (principal RAM) → Alterações 
motoras (bloqueio de D2 no estriado motor → Ocupação 
massiva dos receptores (> 80%) causa alterações nos 
parâmetros motores: distonia, acatisia, Parkinson 
farmacológico e discinesia tardia 
 ↘ Distonia aguda (24h a 1 semana) → Movimentos 
involuntários que afetam pequenos grupos musculares. Em 
casos graves, grandes músculos 
 ↘ Acatisia (1 a 2 semanas) → Sensação de inquietude; 
dose dependente 
 ↘ Parkinson farmacológico (1 semana) → Dificuldade de 
movimentação (bradicinesia, rigidez muscular, ausência de 
expressão facial, tremor em repouso); manifestação dose 
dependente, porém nem todo paciente vai deixar de ter o 
sintoma com diminuição da dose (nesses casos, recomenda-
se a substituição do fármaco) 
 ↘ Discinesia tardia (3 meses a anos) → Similar à distonia 
aguda, está relacionado não ao bloqueio agudo de D2, mas 
às consequências plásticas da presença de antipsicóticos ali; 
não é dose dependente; pode requerer prescrição de outros 
fármacos 
 
↘ Prolactina → Síntese e liberação 
 ↘ DA causa inibição tônica da produção e liberação de 
prolactina (fármaco vai impedir essa inibição) 
 ↘ Hiperprolactinemia → Galactorreia, amenorreia, 
ginecomastia, perda de libido 
 
→ 2ª Geração 
↘ Classe bastante heterogênea 
↘ Alguns fármacos importantes 
 ↘ Pinas → Clozapina, quetiapina e olanzapina (análogos 
tricíclicos com estruturas diversas) 
 ↘ Risperidona, ziprasidona e aripiprazol (tem nada a ver 
estruturalmente) 
↘ Principal característica em comum desses fármacos → 
Ausência de efeitos extrapiramidais em doses terapêuticas 
(↓ ocupação de receptores estriatais, hipótese) 
↘ O único fármaco que realmente apresenta uma 
superioridade para sintomas não-positivos é a clozapina → 
Todos os outros ficam numa tangência de eficácia limitada 
ou ausência de ação nos sintomas negativos 
↘ Menor alteração dos níveis de prolactina 
↘ Multirreceptores, podendo agir também como 
antagonistas de 5-HT2A e 5-HT2C. Podem atuar também 
como agonistas parciais de 5-HT1A, mas esse perfil varia de 
fármaco para fármaco 
 
→ Diferença de eficácia entre fármacos de 1ª e 2ª geração 
↘ Todos eles apresentam mais ou menos o mesmo perfil de 
eficácia 
↘ Clozapina é um destaque no manejo dos sintomas (+) de 
esquizofrenia 
↘ As RAMs vão acabar por definir a escolha do fármaco ideal 
 
↘ Existe uma carência de fármacos para tratar os sintomas 
(–) da esquizofrenia 
 
→ Mecanismos propostos para menor ocupação de 
receptores dopaminérgicos estriatais 
↘ Principal distinção entre fármacos de 1ª e 2ª geração → 
Incidência de efeitos extrapiramidais 
 ↘ Isso estaria associado a uma menor ocupação de 
receptores estriatais 
↘ Mecanismos propostos 
 ↘ Alta afinidade e antagonismo 5-HT2A 
 ↘ Dissociação rápida do receptor (fast-off) 
 ↘ Agonismoparcial D2 (aripiprazol) 
 
↘ Alta afinidade e antagonismo 5-HT2A 
 ↘ 5-HT tem ação de controle tônico dos níveis de DA em 
alguma região do estriado (presente no estriado motor, mas 
não no estriado associativo e no nucleus accumbens) 
 ↘ Ligação da 5-HT aos receptores 5-HT2A GABAérgicos → 
Liberação de GABA → ↓ da liberação de DA 
 ↘ Uso de um fármaco com alta afinidade por esse 
receptor → Bloqueio do interneurônio GABAérgico → 
Neurônio dopaminérgico desinibido → ↑ DA no estriado 
motor → Competição pelo D2 (antipsicótico que bloqueia e 
DA que ativa) → Efeito extrapiramidal é impedido 
↘ Dissociação rápida do receptor 
 ↘ Alguns fármacos de 2ª geração não possuem afinidade 
pelo receptor 5-HT2A 
 ↘ Para estes, a explicação está no fast-off 
 ↘ O fármaco se liga ao receptor D2, mas se dissocia 
rapidamente → Menor ocupação de receptores → Menor 
efeitos extrapiramidais 
↘ Agonismo parcial D2 
 ↘ Mecanismo relacionado aos efeitos do aripiprazol e o 
hexpiprazol → Agonistas parciais 
 ↘ Como a resposta é mais fraca, é como se fosse um 
antagonismo competitivo (pseudoantagonismo), porém 
com efeitos mais brandos que um haloperidol, por exemplo 
→ Menor efeitos extrapiramidais 
 ↘ Resultados melhores para pacientes com sintomas (–) 
 ↘ Estudos clínicos não comprovam 100% da teoria, 
porém muitos pacientes respondem bem ao aripiprazol, 
enquanto outros não → Menor propensão a efeitos 
extrapiramidais é observado de qualquer forma 
 
→ Antipsicóticos x Síndrome metabólica 
↘ ↑ Apetite → ↑ Peso → ↑ Triglicerídeos → Resistência à 
insulina → Hiperinsulinemia → Pré-diabetes → Diabetes → 
Eventos cardiovasculares → Morte prematura 
↘ Os mecanismos potencialmente envolvidos são → 
Bloqueio de H1, bloqueio de 5-HT2C e bloqueio de M3 
 
→ RAMs 
↘ Síndrome Neuroléptica Maligna → Prejuízo na regulação 
térmica devido ao bloqueio de receptores dopaminérgicos 
no hipotálamo 
 ↘ Costuma ser mais comum com os fármacos que têm 
uma alta afinidade e seletividade para receptores D2 
(haloperidol, por exemplo) 
 ↘ Hipertermia, associada a rigidez muscular intensa, 
coreoatetose (movimentos involuntários), tremores 
musculares 
 ↘ Casos mais graves → Alteração do estado mental, 
disfunções autonômicas (sudorese, pressão lábil, alterações 
da PA e disritmia, arritmias cardíacas) 
 ↘ Emergência → Pronto-atendimento 
 ↘ Manejo → Resfriamento e hidratação; em caso de 
convulsões, administrar BZD; bromocriptina (agonista D2) 
pode ajudar na reversão do quadro; dantroleno vai atuar na 
rigidez muscular 
 
↘ Fármacos de 1ª geração possuem similaridade com 
tricíclicos → Efeitos off-target 
 ↘ α1 → Tontura, hipotensão ortostática 
 ↘ H1 → Sedação e ↑ peso 
 ↘ M → Xerostomia, constipação, visão borrada e 
sedação 
 ↘ 5-HT2 → Risco de síndrome metabólica e ↑ peso 
 
→ Farmacocinética → Varia muito, abaixo características 
gerais com exceções 
↘ Absorção rápida e incompleta 
↘ ↑ Ligação a proteínas plasmáticas e passagem pela BHE 
↘ ↑ t ½ 
↘ Metabolismo hepático e excreção por via renal 
 
→ Interações medicamentosas 
↘ Depressores do SNC → Efeito sinérgico 
↘ Antidepressivos → Potencialização de efeitos antimuscarínicos, inibição metabólica 
↘ Antiparkinsonianos → Antagonismo de efeitos 
↘ Lítio → Síndrome neuroléptica maligna 
↘ Indutores CYP450 3A4 
↘ Antiácidos e cimetidina → ↓ Absorção 
Doenças Neurodegenerativas 
→ Doenças neurodegenerativas 
↘ Classificadas como transtornos neurológicos, e não 
neuropsiquiátricos 
↘ Caracterizadas pela perda neuronal; dano neuronal 
↘ Caráter progressivo 
↘ Tipo de deficiência vai estar relacionada com a área do 
cérebro afetada → Grupo diverso de doenças 
↘ Tratamentos paliativos 
 
→ Doença de Parkinson 
↘ Paralisia agitante 
↘ Dificuldade de iniciar movimentos voluntários 
↘ Em grande maioria → Associada ao envelhecimento 
↘ Sintomas motores 
 ↘ Não são os primeiros sintomas a surgirem, tornando 
difícil o tratamento da doença nas fases iniciais 
 ↘ Tremor em repouso → Dificuldade da manutenção do 
tônus muscular (≠ de discinesias) 
 ↘ Bradicinesia → Lentificação dos movimentos 
 ↘ Rigidez muscular progressiva → Necessidade de maior 
esforço para iniciar o movimento 
 ↘ Distúrbios da marcha → Marcha arrastada 
↘ Sintomas não-motores 
 ↘ Podem surgir anos antes dos primeiros sintomas 
motores 
 ↘ Constipação e anosmia (perda de olfato) → Mais 
prematuros 
 ↘ Depressão, distúrbios do sono REM, alterações 
sensoriais, declínio cognitivo 
 ↘ Constipação → Teoria do envolvimento do eixo entre 
o sistema nervoso mesentérico e o SNC 
↘ A evolução da doença pode também levar a sintomas 
psicóticos, os quais podem estar relacionados ao próprio 
curso da doença ou ao uso dos fármacos antiparkinsonianos 
 
→ Fisiopatologia 
↘ As alterações motoras, a bradicinesia e a progressiva 
rigidez muscular estão relacionadas a um processo 
neurodegenerativo intenso que acontece na substância 
nigra 
↘ Neurônios compactos da substância nigra → Estriado 
motor 
↘ Morte progressiva de neurônios dopaminérgicos → ↓ 
Liberação de DA no estriado motor 
↘ Formação intensa de agregados proteicos chamados de 
corpúsculos de Lewy 
 ↘ α-sinucleína → Mal enovelamento dessa proteína 
levaria à formação dos corpúsculos 
 ↘ Contribui na morte neuronal 
↘ Fatores genéticos e ambientais envolvidos 
 ↘ Ambientais → Toxinas, o que pode incluir drogas de 
abuso, como a 6-hidroxidopamina 
 ↘ Genéticos → Morte dos neurônios dopaminérgicos → 
Por que esses neurônios? 
 ↘ Hipótese do Metabolismo Oxidativo da DA → A 
oxidação da DA gera DOPAC, amônia e peróxido de 
hidrogênio (espécie reativa) → O H2O2 é convertido pela 
enzima catalase, a qual não está presente em altas 
concentrações no SNC, tornando o processo saturável → O 
acúmulo de H2O2 levaria então à oxidação de Fe2+ a Fe3+ e o 
radical livre OH* 
 
→ Sistema Extrapiramidal 
↘ Diversas estruturas, o que é importante saber → loop córtico-talâmico-estriado 
↘ Via direta → Facilita movimentos; desinibição do tálamo → Estimulação do córtex 
 
 
↘ Via indireta → Dificulta movimentos; inibição do tálamo → Desestimulação do córtex 
 
 
↘ Equilíbrio entre as duas vias possibilita movimentos finos 
↘ A DA regula as duas vias: a direta (estimula movimentos) e a indireta (desestimula movimentos) 
 
↘ Regulação 
 ↘ Receptores D1 → Gs → Estimulação da Vd → Facilita movimentos 
 ↘ Receptores D2 → Gi → Inibição da Vi → Facilita movimentos 
 ↘ Receptores M1 → Gq → Estimulação da Vi → Dificulta movimentos 
 ↘ Receptores D2 também estão presentes nos interneurônios colinérgicos (inibição da ação da ACh, facilitando a 
movimentação) 
↘ Sem essa regulação, a via indireta se torna mais estimulada, enquanto que a via direta é desestimulada → Córtex extremamente 
desestimulado → Dificuldade de movimento 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Excesso de DA → Movimentos 
involuntários 
→ Tratamentos farmacológicos 
↘ Dessa forma, compreende-se que existe um desbalanço 
dopaminérgico 
↘ Portanto, as terapias farmacológicas estarão focadas em 
efeitos dopaminérgicos e/ou anticolinérgicos → ↑ DA ou ↓ 
ACh 
↘ Tratamentos 
 ↘ Levodopa 
 ↘ Inibidores da dopa-descarboxilase 
 ↘ Inibidores da COMT 
 ↘ Inibidores da MAO-B 
 ↘ Agonistas dopaminérgicos 
 ↘ Terapia anticolinérgica 
↘ Antagonistas colinérgicos de ação central 
 ↘ Amantadina (ausência de mecanismo, mas parece 
funcionar) 
 
→ Levodopa 
↘ A levodopa é o precursor endógeno da DA 
↘ Por que usá-la como fármaco: 
 ↘ É um aminoácido, então consegue atravessar a BHE, 
para lá ser metabolizada em DA 
 ↘ Administração da própria DA não é possível pois esta 
não atravessa a BHE 
↘ Não é uma monoamina (não é metabolizada pela MAO), 
porém possui grupo catecol (pode ser metabolizada pela 
COMT) → ↓ Biodisponibilidade 
↘ A levodopa também pode ser convertida a DA nos tecidos 
periféricos → Nova conversão à NA → RAMs diversas 
↘ Aminoácido → Administração não pode ser feita junto de 
dieta proteica 
↘ ↓ t ½ → Administração 3-4vezes por dia 
 
→ Inibidores da dopa-descarboxilase 
↘ Carbidopa e benserazida 
↘ Por todos esses motivos, a levodopa não é mais utilizada 
em monoterapia, mas em associação a inibidores da dopa-
descarboxilase 
↘ Inibição do mecanismo: Levodopa → DA 
↘ ↓ Metabolização nos tecidos periféricos (esses fármacos 
não atravessam a BHE, então efeito de inibição ocorre só em 
tecidos periféricos) 
↘ ↑ Quantidade de levodopa que chega ao cérebro 
↘ Administração 3-4 vezes por dia se mantém devido 
metabolização por COMT 
↘ RAMs 
 ↘ Menos RAMs associadas ao excesso de NA (derivada 
da metabolização da levodopa nos tecidos periféricos) 
 ↘ Psicose → Estimulação do estriado motor e 
associativo → Sintomas (+) da psicose 
↘ Contraindicações 
 ↘ Pacientes que já apresentam algum transtorno 
psicótico (+) 
 ↘ Pacientes de glaucoma de ângulo fechado → ↑ 
Pressão intraocular, devido: levodopa → DA → NA 
 
→ Janela Terapêutica da Levodopa 
↘ Associado ao uso prolongado 
 
↘ Diminuição da janela terapêutica → Explicação para as 
discinesias de pico de dose; duração da resposta após 
administração do fármaco diminui após cada dose 
↘ Provoca o fenômeno wearing off → Períodos sem 
cobertura terapêutica; deterioração de final de dose 
 ↘ Manejo é feito pelo ↑ da frequência de 
administração, ao invés do ↑ da dose 
↘ Vai levar a interrupções súbitas da atividade terapêutica 
→ Fenômeno on/off 
↘ Explicação → O curso natural da doença/contínua 
administração de levodopa (em discussão) levaria a: 
 ↘ Cada vez menos DA sendo produzida → Explica a 
necessidade de ↑ dose de levodopa 
 ↘ Cada vez menos recaptação de DA → Explica a 
discinesia de pico de dose pelo excesso 
↘ Duas linhas de recomendação médica: 
 ↘ Retardar o uso da levodopa, pois ela seria a 
responsável pelo encurtamento da janela terapêutica 
 ↘ Uso imediato da levodopa, evitando desenvolvimento 
da doença que causaria encurtamento da janela 
terapêutica 
 
→ Terapias complementares 
↘ Com o avanço da doença, as politerapias levodopa-
carbidopa passam a ser menos eficazes 
↘ Uso de terapias complementares com o objetivo de 
fortalecer resposta 
↘ Estratégias 
 ↘ Inibidores da COMT 
 ↘ Inibidores da MAOB 
 ↘ Agonistas dopaminérgicos 
 
↘ Inibidores da COMT → Tolcapona (cruza BHE; > duração 
de ação) e entocapona (não cruza BHE; < duração de ação) 
 ↘ Utilizados apenas dentro da associação levodopa-
carbidopa 
 ↘ Prolongamento do efeito da levodopa (↑ duração do 
período on) 
 ↘ Inibição da metabolização periférica da levodopa 
 ↘ RAMs → Similares as da levodopa 
 ↘ Tolcapona → Hepatotoxicidade 
↘ Inibidores da MAO-B → Selegilina e rasagilina 
↘ Utilizados dentro da associação levodopa-carbidopa 
→ Monoterapia nos estágios iniciais é possível 
↘ Prolongamento do efeito da levodopa (↑ duração do 
período on) 
 ↘ MAO-B é predominante no estriado → Degradação da 
DA vai ser impedida majoritariamente no cérebro, e não nos 
tecidos periféricos 
 ↘ Ação central 
 ↘ Podem potenciar discinesias 
 ↘ Selegilina → Metabolizada a anfetamina 
↘ Agonistas dopaminérgicos 
 ↘ Não dependem da capacidade funcional dos 
neurônios 
 ↘ ↓ Metabolismo oxidativo da DA 
 ↘ ↑ t ½ 
 ↘ ↓ Incidência de flutuações de respostas e de 
discinesias (comparado à levodopa) 
 ↘ Monoterapias ou em associação com levodopa-
carbidopa 
 ↘ RAMs → Similares as da levodopa, porém mais leves 
 ↘ Contraindicações → Desordens psicóticas, IAM 
recente ou úlceras pépticas ativas 
 ↘ Bromocriptina, pramipexol, rotigotina, pergolida, 
ronipirol 
 
→ Antagonistas muscarínicos de ação central 
↘ Biperideno e triexifenidil 
↘ Principal eficácia → Redução dos tremores e da rigidez 
muscular 
↘ Eficácia limitada → Bradicinesia 
↘ Aumento gradual da dose → Relação benefício x RAMs 
↘ Associação com levodopa é possível 
↘ RAMs (associadas ao bloqueio parassimpático) → 
Xerostomia, constipação, visão turva, retenção urinária, 
sedação, depressão, ansiedade → Pouco tolerados por 
pacientes idosos 
↘ Retirada da medicação deve ser gradual 
 
→ Amantadina 
↘ Mecanismo não completamente elucidado → ↑ 
Liberação de DA no estriado; ação antimuscarínica; 
antagonismo NMDA 
↘ Trata todos os sintomas, porém com eficácia limitada 
↘ Duração do efeito → Poucas semanas 
↘ Monoterapia ou associação 
↘ RAMs → Agitação, depressão, irritabilidade, insônia, 
excitação, alucinação, confusões, livedo reticularis 
 
→ Doença de Alzheimer 
↘ Sintomas cognitivos 
↘ Sintomas não-cognitivos → Aparecem mais tardiamente 
↘ Sintomas funcionais → Incapacidade de autocuidado 
 
→ Fisiopatologia 
↘ Atrofia cerebral → Alargamento dos sulcos e 
estreitamento dos giros 
↘ Formação de placas senis (ou placas amiloides) → 
Emaranhados neurofibrilares 
↘ Teoria amiloide 
 ↘ Peptídeo β-amiloide → Formação das placas senis 
 ↘ Origem do peptídeo → Clivagem inadequada da APP 
(proteína precursora de amiloide) 
 ↘ α-secretase → Realiza a clivagem da APP em APP 
solúvel 
 ↘ β e γ-secretases → Clivagem alternativa da APP que 
geraria o peptídeo β-amiloide 
 ↘ Peptídeo β-amiloide → Alta capacidade de agregação 
→ Tanto indivíduos saudáveis quanto indivíduos com 
demência possuem essas enzimas → Alteração no equilíbrio 
dessa clivagem seria a causa, portanto → Maior formação do 
oligômero β-amiloide (Aβo) 
↘ Desregulação da fosforilação da proteína tau 
 ↘ A proteína tau é capaz de estabilizar microtúbulos; 
possui função estrutural e no transporte axonal 
 ↘ A agregação do peptídeo β-amiloide é capaz de 
favorecer a fosforilação da proteína tau 
 ↘ Hiperfosforilação da proteína tau → Agregação em 
emaranhados neurofibrilares → Perda de função de 
transporte → Morte neuronal proporcionando ↑ [Aβo] 
(ciclo vicioso) 
 
→ Excitotoxicidade 
↘ Toxicidade causada por excesso de excitabilidade 
↘ Excesso de glutamato na região extracelular (devido 
morte de um neurônio) → Ativação de receptores NMDA 
(influxo de Na+ e Ca2+) → Influxo em excesso (mitocôndrias 
lidam com o excesso de cálcio nos neurônios) → 
Mitocôndrias não dão conta → Geração de radicais livres 
↘ O resultado é de mais morte celular (ciclo vicioso) 
 
→ Hipótese Colinérgica da Doença de Alzheimer 
↘ Morte de neurônios colinérgicos parece estar associada 
aos sintomas 
↘ ↓ [ACh] → Relacionada a perda de neurônios 
 
→ Tratamento farmacológico da Doença de Alzheimer 
↘ Tratamento paliativo → Minimização dos sintomas e 
retardo da progressão da doença 
 
→ Inibidores da AChase 
↘ Tacrina, donepezila, rivastigmina e galantamina 
↘ Eficácia maior nas fases iniciais 
↘ Efeitos evidentes apenas após 1 mês de uso 
↘ Donepezila → Único indicado para fases tardias 
↘ RAMs → Relacionadas com o excesso de ACh no 
organismo → O escalonamento da dose depende do quanto 
o paciente puder suportar as RAMs 
 
→ Memantina 
↘ Antagonismo NMDA não-competitivo 
↘ Estágio moderado a grave 
↘ Pode ser associado aos inibidores da AChase (usada 
também em associação quando a resposta aos I-AChase 
deixa de ser eficaz) 
↘ RAMs → Constipação, confusão, tonturas, cefaleia, tosse 
e hipertensão 
↘ Útil para evitar a excitotoxicidade 
 
↘ Uso de adesivos → Liberação prolongada