Antivirais: Características e Agentes

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Antivirais 1
Antivirais
Prof. Jucimara
Definição e características dos vírus:
Menores seres infecciosos
Micro-organismos simples que consistem em um DNA ou RNA de filamento 
duplo ou único
DNA ou RNA é circundado por um envoltório proteico, denominado 
CAPSÍDEO
Alguns vírus possuem envelope lipídico, que pode conter na sua superfície 
GLICOPROTEÍNAS ANIGÊNICAS → reconhecimento do vírus
Dependendo do seu material genético eles podem ser classificados como vírus 
de DNA ou vírus de RNA
Vírus de DNA
Herpesvírus (catapora, herpes-zóster, herpes oral e genital);
Adenovírus (conjuntivite, faringite)
Vírus da hepatite B (HBV);
Papilomavírus (verrugas). 
� A maioria dos vírus de DNA penetra no núcleo da 
célula hospedeira → DNA viral é transcrito em mRNA 
pela polimerase da célula hospedeira → o mRNA é 
traduzido em proteínas específicas do virus
Exceção: poxvírus → que conduzem sua própria RNA 
polimerase e replicam-se no citoplasma da célula 
hospedeira
Vírus de RNA
Vírus da rubéola;
Rabdovírus (raiva);
Vírus da hepatite A e hepatite C;
Vírus da influenza.
� Os vírus de RNA se replicam baseado em enzimas no 
virion para para sintetizar mRNA ou o RNA viral passa 
a atuar como o seu próprio mRNA → o RNA é 
traduzido em diversas proteínas virais (incluindo a 
RNA-polimerase) → dirige a síntese de mais mRNA 
viral e RNA genômico
Especificidade viral:
Os vírus só conseguem infectar células que tenham na sua membrana substâncias as quais possam se ligar → glicoproteínas na 
superfície viral 
Os vírus não possuem parede celular e nem sistemas enzimáticos → o que permite que eles sejam suscetíveis à antibióticos
Alvos para terapia antiviral:
Os vúris dependem da célula do hospedeiro para o seu crescimento e para sua replicação
Supressão sa replicação → inibição das partículas virais precisam ser SELETIVA → saber de que forma os fármacos atuam e seus 
alvos
Antivirais 2
Os agentes antivirais eficazes inibem eventos específicos da replicação do vírus ou inibem preferencialmente a síntese de ácidos 
nucleicos ou de proteínas dirigidas pelo vírus, e não pela célula hospedeira, SEM AFETAR O METABOLISMO DAS CÉLULAS DO 
HOSPEDEIRO
Terapia antiviral
➯ Características desejadas:
Amplo espectro;
Inibição completa da replicação viral;
Capacidade de atingir o alvo sem interferir com o sistema imune do 
hospedeiro;
Toxicidade mínima ao organismo;
Atividade frente a mutantes
Agentes Anti-Herpes-Vírus Agentes Anti-influnza
Aciclovir e Valaciclovir; Amantadina e Rimantadina;
Cidofovir; Oseltamivir;
Fanciclovir e Penciclovir; Zanamivir.
Ganciclovir e Valganciclovir;
Foscarnete;
Fomivirseno;
Docosanol.
Agentes Anti-Herpes-Vírus
➯ Os vírus do herpes provocam doenças diferentes, mas todos são agrupados em um grande 
grupo chamado de herpes-vírus (HSV).
HSV-1: comumente doenças da boca, rosto, pele, esôfago ou cérebro
HSV-2: órgãos genitais, reto, pele, mãos ou meninges
Ambos causam infecções graves em recém-nascidos
Varicela Zoster (VZV)
Epstein-Barr
Citomegalovírus (CMV)
� A infecção pelo HSV pode ser:
Primária: um hospedeiro sem infecção viral anterior
Não primária inicial: um hospedeiro previamente infectado por outros vírus
Ativação de uma infecção latente
Agentes Anti-Herpes-Vírus
Aciclovir
Cidofovir
Penciclovir e Fanciclovir
Ganciclovir e Valganciclovir 
Foscarneto
Fomivirseno
Docosanol
Idoxuridina
Trifluridina
Agentes anti-influenza
Adamantanas e Rimantadina
Oseltamivir
Zanamivir
Antivirais 3
Ciclo de reprodução
O ciclo de reprodução do vírus de DNA é diferente do de RNA
O herpes-vírus (vírus de DNA) — modelo para os vírus de DNA
1. liga-se através das suas partículas de superfície ao hospedeiro 
(extremamente impotante para a fixação)
2. o vírus é interiorizado e sofre um processo de desnudamento ou 
transferência do DNA do vírus para o núcleo do hospedeiro
3. no núcleo o DNA viral é transcrito pela DNA polimerase da 
célula hospedeira
4. RNA mensageiro é traduzido normalmente em proteínas 
específicas do vírus 
5. a maior parte dos genes é expressa e codifica proteínas que vão 
ser incorporadas na montagem das novas moléculas do vírus, o 
VÍRION
� Comumente, os fármacos que atuam como antivirais, nos vírus de 
DNA, impedem a DNA polimerase de exercer a sua ação
Aciclovir
Um análago acíclico do nucleosídeo guanina
VALACICLOVIR é um pró-fármaco do aciclovir
Espectro antiviral: limita-se aos herpesvírus
Aciclovir in vitro é mais ativo contra o HSV-1, 2x menos ativo contra HSV-2, 10x menos conrta VZV e o vírus Epstein-Barr (EBV) e 
menos ativo contra o citomegalovírus (CMV) e o HHV-6
Mecanismo de ação: 
Inibe a síntese de DNA viral por um mecanismos delineado
Sua seletividade de ação depende da sua interação com duas 
proteínas virais distintas: 
a. HSV timidinacinase (facilita a captação celular e a 
fosforilação inicial)
b. DNA-polimerase (inibe competitivamente a DNA 
polimerase viral)
As enzimas celulares convertem o monofosfato → difosfato 
→ trifosfato de aciclovir; encontrado em concentrações 40-
100 vezes maiores nas células infectadas pelo HSV do que 
nas células não infectadas, competindo pelo trifosfato de 
desoxiguanosina (dGTP) endógeno
O trifosfato de aciclovir quando é incorporado ao DNA viral 
também atua como um elemento de terminação de cadeia → 
inativação suicida 
quando o trifosfato de aciclovir é clivado e é adicionado a 
cadeia não apresenta a hidroxila na posição 3´do vírus 
Ciclo de replicação do herpes-vírus simples (DNA) e locais de ação 
dos AV
Mecanismo de ação do Aciclovir
Antivirais 4
(que permite a continuidade da cadeira) → crescimento 
ou adição subsequente de outras bases nitrogenadas são 
interrompidas
Mecanismos de resistência:
1. Ausência ou produção parcial de timidinacinase viral, (mais comum)
2. Alteração da especificidade do substrato da timidinacinase (por exemplo: fosforilação da timidina, mas não do aciclovir)
3. Alteração da DNA-polimerase viral (raro): causadas por mutações e por inserções ou supressões de bases nos genes 
correspondentes, são raros[
Farmacocinética:
Biodisponibilidade:
Aciclovir: VO baixa (~30%), que diminui com a dose
distribui-se amplamente pelos líquidos corporais, incluindo fluido vesicular, 
humor aquoso e líquido cerebrospinais (LCS)
Valaciclovir: 55 a 70% → sofre uma conversão rápisa e praticamente completa em 
aciclovir após adm vo
transportado peptídios intestinais e renais
Concentrações plasmáticas excedem a concentração inibitória mínima de 50% em 
relação ao HVS com 200 mg;
Concentrações maiores são necessárias para o Varicela Zoster: 800 mg, a cada 4 ou 
6h
Valaciclovir oral é mais ativo;
Administrado IV: evitar infusão inferior a uma hora, para prevenir dano renal → associar a hidratação rigorosa
Potência: HSV-1 ˃ HSV-2 ˃ VZV ˃ CMV
O CMV é ineficaz nas infecções estabelecidas; mas vem sendo utilizado na profilaxia em pacientes imunocomprometidos;
Deve ser iniciado até 72 h após início das lesões;
Meia-vida ~2,5h
Excretados na urina
Usos terapêuticos:
Herpes genital com recidivas frequentes: uso crônico oral de Aciclovir ou Valaciclovir;
Creme tópico é moderadamente eficaz nas infecções orolabiais e genitais recidivantes;
Profilaxia (400mg 2x/dia), durante 1 semana reduz o risco de recidiva em 73% dos pacientes com recidivas induzidas pela exposição 
ao sol;
Uso durante o último mês de gravidez reduz a probabilidade de propagação do vírus;
Por via intravenosa pode ser benéfico em pacientes imunocomprometidos ou com feridas de queimaduras infectadas pelo HSV
IV na profilaxia antes de transplante de medula óssea e continuado por várias semanas
O uso crônico como profilaxia reduz em 90% as recidivas e propagação subclínica, o uso por aproximadamente oito meses é 50% o 
risco de transmissão (obs: não há uma redução no risco da transmissão do herpes-vírus quando lesões estiverem presentes, incluindo 
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risco de transmissão sexual)
Efeitos adversos:
➯ Aciclovir:
Em geral é bem tolerado;
Pode causar irritação das mucosase queimação transitória quando aplicado em lesões 
genitais
Raramente associado com náuseas, diarreia, exantema ou cefaleia e muito raramente a 
insuficiência renal ou neurotoxicidade
Neutropenia em recém-nascidos
A supressão crônica do herpes genital com aciclovir tem sido efetuada com segurança 
durante períodos de até 10 anos.
➯ Valaciclovir
Cefaleia, náusea, diarreia, 
nefrotoxicidade e sintomas no SNC
Doses altas: confusão e alucinações, 
nefrotoxicidade e, raramente, a 
síndromes trombocitopênicas 
graves, algumas vezes fatais, em 
pacientes imunocomprometidos
� Em geral, a nefrotoxicidade desaparece com a interrupção do fármaco e a expansão do volume
Em 1-4% dos pacientes ocorre neurotoxicidade, 
que pode se manifestar por alteração do sensório, tremor mioclonias, delírio, convulsões ou sinais extrapiramidais.
Ocorrência de flebite após extravasamento, exantema, diaforese, náuseas, hipotensão e nefrite intersticial
A hemodiálise pode ser útil nos casos graves
Uso intravenoso de aciclovir associa-se à flebite;
Interações medicamentosas
Antivirais entre si:
podem potencializar benefício terapêutico; 
atingir maiores concentrações plasmáticas; 
favorecer a tolerabilidade; 
aumentar a eficácia clínica
Zidovudina: sonolência grave e letargia;
Ciclosporina: nefrotoxicidade;
Probenecida: diminui depuração e prolonga t1/2 vida de eliminação;
Metrotexato: Aciclovir pode diminuir a depuração renal e aumentar toxicidade do fármaco
Cidofovir
Análago nucleotídico da citidina com atividade inibitória contra o(s):
herpesvírus humano
papilomavírus,
poliomavírus
poxvírus
adenovírus
Antivirais 6
Mecanismo de ação:
Inibe a síntese de DNA viral ao retardar e interromper o 
alogamento da cadeia
Metabolizado na sua forma ativa de difosfato por enzimas 
celulares
Fosforilado apenas por enzimas celulares, inibe:
Cepas de HSV ou VZV com deficiência ou alteração na 
tinidinacinase resistentes ao aciclovir;
Cepas de CMV resistentes ao Ganciclovir com mutações 
em UL97;
Algumas cepas de CMV resistentes ao Foscarnete;
Resistência: quando há mutações na DNA-polimerase viral; ]
Usos terapêuticos:
Retinite por CMV em pacientes com HIV;
Infecção mucocutânea por HSV resistente ao Aciclovir;
Molusco contagioso extenso em pacientes com HIV;
Adenovírus em receptores de transplante;
Farmacocinética:
Baixa biodisponibilidade por VO
Volume de distribuição aproxima-se da água corporal total
Os níveis no LCS são baixos.
Inibe a DNA-polimerase viral em concentrações bem menores do que as necessárias para inibir 
as humanas
Administração semanal ou 2x/semana
Meia-vida de ~2,6h
Aumenta até 32,5h em pacientes submetidos à diálise
Excretada pelos rins e quase 90% da dose é recuperada na urina
Devio ao seu potecial de causar nefrotoxicidade, 2 a 3 h antes do antiviral, a probenecida é 
administrada assim como um litro de solução salina intravenosa → reduz a nefrotoxicidade
Efeitos adversos:
Nefrotoxicidade (principal)
Proteinúria;
Elevação da creatinina sérica;
Uso tópico: queimação, dor e prurido;
Pode causar infertilidade, categoria C na gravidez
� Potencial de causar nefrotoxicidade bastante elevado, faz-se o uso de 
probenecida, que bloqueia o transporte tubular do fármaco, ela pode ser usada 
como um mecanismo para reduzir esse efeito
Interações:
Devido ao risco de nefrotoxicidade 
não se deve usar 
concomitantemente com outros 
fármacos que também tenham esse 
potencial
Intervalo de 7 dias de intervalo para 
usar AINES, aminoglicosídeos, 
corante de contraste, foscarnete, 
anfotericina B;
Penciclovir e Fanciclovir
Penciclovir é semelhante ao aciclovir no espectro de atividade e potência contra o HSV e VZV → análago acíclico do nucleosídeo 
guanina
Antivirais 7
O fanciclovir é um pró-fármaco com biodisponibilidade via oral de aproximadamente 75% 
Mecanismo de ação:
Inibidor da síntese de DNA viral, por inibir o prolongamento da cadeia
Inicialmente fosforilado pela tinidinacinase vira, que atua como INIBIDOR COMPETITIVO DA DNA POLIMERASE VIRAL
embora as concentrações inibitórias sejam 2X maiores do que as do aciclovir, ele geralmente está presente nas células infectadas 
em concentrações muito maiores e por períodos mais prolongados (7-20h), por causa da da fosforilização pela tinidinacinase 
ele possui efeito prolongado
Não é elemento obrigatório de interrupção da cadeia, Resistência cruzada
Usos terapêuticos:
➯ Muitos usos, entre eles estão:
Fanciclovir oral, o penciclovir tópico e o penciclovir intravenoso são aprovados para o tratamento das infecções 
causadas por HSV e VZV
Em pacientes com infecção genital recorrente por HSV, o tratamento com fanciclovir diminui o tempo de cicatrização e a duração dos 
sintomas em cerca de um dia
O fanciclovir mostra-se eficaz na supressão da infecção genital recorrente pelo HSV, porém o uso em doses únicas diárias é menos 
eficaz
A administração de doses mais altas diminui as recidivas por HSV nos in divíduos infectados pelo HIV
Em indivíduos imunocompetentes com infecção orolabial recorrente pelo HSV, a aplicação tópica do creme de penciclovir a 1% 
diminui o tempo de cicatrização e a duração 
dos sintomas em ~ 1 dia
Farmacocinética:
Penciclovir: 
Pobre absorção oral → mais utilizado por via tópica e intravenosa (Penciclovir)
Pouca biodisponibilidade (<5%)
Fanciclovir → VO (biodisponibilidade (~75%) e rápida conversão em penciclovir por 
desacetilação
A presença de alimento retarda a absorção, mas não diminui a biodisponibilidade global
Meia-vida de 2h (plamática) e 7 a 20h (intracelular) → administrações com frequência menor
Na IRC chega a ~10h e a hemodiálise remove eficientemente o fármaco
Depuração:
Penciclovir → sobretudo na urina
Fanciclovir → urina preferencialmente
Na insuficiência hepática crônica compensada, ocorrem concentrações plasmáticas máximas 
mais baixas de penciclovir, porém sem redução na sua biodisponibilidade global
Efeitos adversos:
Fanciclovir VO: cefaleia, diarreia e náuseas;
Urticária, exantema e alucinações ou estados confusionais (predominantemente no idoso).
Penciclovir tópico: raros casos de reações locais
Penciclovir é mutagênico em altas concentrações;
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Administração de longo prazo não afeta espermatogênese;
Segurança na gravidez não estabelecida;
⚠ Não foram identificadas interações medicamentosas de importância clínica até hoje com o fanciclovir ou o penciclovir
Ganciclovir e Valganciclovir 
Ganciclovir é um análago mucleosídico da guanina acíclico cuja estrutura se assemelha à do aciclovir
Valganciclovir é um pró-fármaco
Atividade contra todos os herpes-vírus, mas especialmente CMV
Mecanismo de ação:
Inibe síntese de DNA viral
Sofre monofosforilação intracelular pela timidinacinase viral (HSV) ou uma fosfotransferase viral codificada pelo gene UL97 (CMV) 
→ causando uma interrupção do alongamento da cadeia
As demais fosforilações para suas formas de trifosfatos são realizadas pelas células do hospedeiro assim como acontece com o 
aciclovir
O ganciclovir é incorporado no DNA tanto viral quanto celular
A incorporação no DNA viral provoca, em última análise, a interrupção do alongamento da cadeia de DNA
Mecanismo de resistência: devido a uma mutação da fosfotransferase viral codificada pelo gene UL97 ou na DNA polimerase viral
Farmacocinética:
Ganciclovir:
Biodisponibilidade VO ~6-9% com alimentos
Níveis máximos em até 1,2h
Implantes intraoculares de liberação prolongada → meia-
via de 23-26h → Retinite (degeneração rara e progressiva 
da retina)
Valganciclovir:
Biodisponibilidade VO ~61% (hidrolisado rapidamente)
Com alimentos aumenta em ~25% (comparável à adm 
IV)
Níveis máx. em até 11h
� Após doses intravenosas, os níveis no humor vítreo 
assemelham-se ou são superiores às concentrações 
plasmáticas, atingindo, em média, ~ 1 μg/mL
Os níveis no humor vítreo declinam de acordo com 
uma meia-vida de 23-26 h
Implantes de ganciclovir intraoculares de liberação 
prolongada proporcionam níveis no humor vítreo de ~ 
4,1 μg/mL
A administraçãooral deve ser acompanhada de alimentos. 
Meia-vida plamática de 2-4h 
Paciente com IR pode chegar a 28-40h
Tem uma concentração intracelular no CMV 10x maior que aciclovir e um tempo de meia-vida prolongado, de 24h., o que 
provavelmente torna o fármaco eficaz no CMV
A infusão intravenosa deve ter duração não inferior a uma hora (flebite)
Excretados na urina, 90% de forma inalterada
Usos terapêuticos:
Tratamento e supressão crônica da retinite por CMV em pacientes imunocomprometidos, 
Antivirais 9
Prevenção da doença por CMV em pacientes submetidos a transplante
Efeitos adversos:
Mielossupressão: neutropenia geralmente na 2ª semana e reversível com a interrupção 
(principal toxicidade do antiviral - 15 a 40% dos pacientes)
Trombocitopenia - 5 a 20%
Valganciclovir VO: cefaleia e distúrbios GI (i.e., náuseas, dor e diarreia), além da 
mielossupressão e neutropenia 
Efeitos no SNC: cefaleia, alterações comportamentais, convulsões e coma (5 - 15%
Flebite relacionada com a infusão, azotemia, anemia, febre, anormalidades das provas 
de função hepática, náuseas/vômitos e eosinofilia
Categoria C na gravidez (teratogênese em testes em animais)
Interações:
Zidovudina e agentes citotóxicos: 
aumentam risco de 
mielossupressão;
Probenecida reduz depuração renal;
Ganciclovir oral aumenta a 
absorção e concentrações 
plasmáticas máximas de didanosina 
e zidovudina;
Foscarneto
Análago do pirofosfao inorgânico que inibie todos os herpercírus e o HIV, além de algumas cepas resistentes ao aciclovir
Mecanismo de ação:
Inibe síntese de ácido nucleicos ao interagr diretamente com a DNA-polimerase dos 
herpesvírus ou a transcriptase reversa do HIV, ao se ligar diretamente no local de 
fixação do pirofosfato, agindo como um pirofosfato inorgânico
A inibição ocorre de forma não competitiva
Ele não precisa ser fosforilado porque já é fosforilado → ao contrário do Aciclovir, 
que necessita da fosforilação
Ao se ligar na DNA-polimerase ele bloqueia de modo reversível e não competitivo o 
local de ligação na polimerase viral
Exerce efeito inibitório de aproximadamente 100 vezes maior contra as DNA-
polimerases dos HSV
Resitência: os herpesvírus resistentes ao 
foscarnete têm mutações puntiformes na 
DNA-polimerase viral e estão 
associados a reduções de 3-7 vezes na 
atividade do foscarnete in vitro
Usos terapêuticos:
Retinite por CMV, incluindo 
infecções resistêntes ao ganciclovir
Infecção por CMV e HSV e VZV 
resistentes ao Aciclovir
Farmacocinética:
Pouco solúvel em soluções aquosas e requer grande volume 
para administração;
Somente por V por bomba de infusão com a velocidade de 
administração controlada
Biodisponibilidade oral baixa → somente IV e uso 
hospitalar
Os níveis no humor vítreo aproximam-se a 66%
Concentrações máx. em 8h
Meia-vida bimodal inicial de 4-8 h e meia-vida terminal 
prolongada de eliminação que atinge, em média, 3-4 dias
Excreção renal e 80% de forma inalterada
Ajuste de dose em caso de redução na função renal;
Removido de modo eficiente por hemodiálise
Efeitos adversos:
Nefrotoxicidade e hipocalemia sintomática
Altamente ionizado em pH fisiológico → comum a 
ocorrência de anormalidades metabólicas: hipo ou hiper 
calcemia ou fosfatemia, hipomagnesemia e 
hipopotassemia (os pacientes devem acompanhar esses 
ions);
Aumento da creatinina sérica ocorre em até 50% dos 
pacientes;
Cefaleia, tremor, irritabilidade, convulsões e alucinações;
Exantema generalizado, febre, náuseas/vômitos, anemia, 
leucopenia, anormalidades das provas de função hepática, 
alterações eletrocardiográfi cas, tromboflebite relacionada 
com a infusão
Uso tópico → irritação e ulcerações locais
Distúrbios GI
Antivirais 10
Sequestro do medicamento nos ossos responde pelo destino 
de 10 a 20% do fármaco
Altas doses podem causar anormalidades nos dentes e 
esqueletos (em estudos em animais)
Segurança na gravidez e infância é incerta
Fomivirseno
É considerada a primeira terapia antisense aprovada para infecções virais
Um fosforotionato oligonucleotídeo de 21 bases (eja, um fragmento do DNA complementar uma sequência de bases, que vai acabar 
formando a sequência de bases do mRNA para a principal região de transcrição
Mecanismo de ação: o fomivirseno é um fragmento de DNA 
complementar que forma a sequência de bases do mRNA para a 
principal região de transcrição 
Forma-se uma dupla hélice de maniera errônea e impede 
que o mRNA sofra tradução → impede a formação de 
proteínas 
Resistência: variantes de CMV possuem sensibilidade 10x menor 
ao fomivirseno por passagem in vitro
Uso terapêutico:
Ativo contra cepas de CMV resistentes ao ganciclovir, ao 
foscarnete e ao cidofovir
Em pacientes com HIV com retinite refratária e ameaça a 
visão, injeções semanais retardam significativamente a 
progressão da retinite
Farmacocinética:
Administrado por IV intravítrea (retinite por CMV)
Meia-vida ~55h
Eliminado lentamente do vítreo, através de distribuição para a 
retina e provável digestão pela exonucelase
Efeitos adversos:
Irite em até 25% dos pacientes (pode ser tratada com 
corticosteroides tópicos) → inflamação da íris
Cataratas;
Aumento da pressão intraocular
Interações: o uso recente do Cidofovir pode aumentar o risco de 
reações inflamatórias
Docosanol
Um álcool saturado de cadeia longa apovado como um creme a 10% de venda livre para tratamento do herpes orolabial recidivante
Mecanismo de ação: inibe a replicação in vitro de muitos vírus com envoltório lipídico, incluindo o HSV
Ele não inativa diretamente, mas bloqueia o passo inicial, a fusão entre a membrana celular e o envoltório viral e inibe a entrada do 
vírus na célula
Usos: o tratamento tópico se for iniciado 12h após os sintomas ou surgimento de lesões, reduz o tempo de cicatrização em 
aproximadamente 1 dia
Se o início do tratamento acontecer em estágio papuloso ou tardio não proporciona nenhum benéfico
Idoxuridina
Análago do iodado da timidina, grupo da uridinas
Mecanismo de ação: inibe a replicação de diversos vírus de DNA, 
incluindo HSV e poxvírus
Atua através do seu metabolito ativo trifosfato de 
idoxorudina, ela é fosforilada pela timidina quinase viral e o 
trifosfato de idoxorudina vai inibir competitivamente a DNA-
polimerase, vai ser incorporado no DNA viral e vai forma 
proteínas defeituosas
Uso terapêutico: 
Na forma tópica provado nos EUA apenas na forma tópica 
para ceratite pelo HSV
Nas infecções oculares causadas por HSV, o uso da 
idoxuridina tópica é mais eficaz nas infecções epiteliais, 
particularmente nos episódios iniciais, do que nas 
infecções do estroma
Antivirais 11
Carece de seletividade, visto que a sua presença em baixas 
concentrações inibe o crescimento das células não infectadas
Resistência: rápido desenvolvimento de resistência à idoxuridina 
in vitro, que ocorre em isolados virais obtidos de pacientes com 
ceratite por HSV tratados com idoxuridina
Fora dos EUA está disponível para tratamento tópico do 
herpes labial, genital e zóster
Reações adversas:
Dor, prurido, inflamação e edema acometendo o olho ou as 
pálpebras
Raramente ocorrem reações alérgicas
Trifluridina
Análago do iodado da timidina, grupo da uridinas
Mecanismo de ação: atividade inbitória contra HSV tipo 1 e 2, CMV, a vacínia e, em menor grau, certos adenovírus
Inibem a replicação do herpesvírus, incluindo cepas resistentes ao aciclovir
O trifosfato de trifluridina é um inibidor competitivo da incorporação do trifosfato de timidina no DNA, é incorporada no DNA viral e 
celular
Resistência: especificidade alterada do substrato da timidinacinase
Uso terapêutico:
Nos EUA aprovada para o tto. da ceratoconjuntivite primária e ceratite epitelial recorrente por HSV dos tipos 1 e 2
Também parece ser eficaz em alguns pacientes com infecções cutâneas por HSV resistentes ao aciclovir
Colírio → a apresentação tópica é mais ativa que a Idoxuridina
Ação é comparável à vidarabina nas infecções oculares causadas por HSV
Efeitos adversos:
Desconforto durante a instilação e edema palpebralReações de hipersensibilidade, irritação e ceratopatia epitelial ou puntiforme superficial (incomum)
Agentes anti-influenza
➯ O uso desses agentes ainda é discutido, existem algumas controvérsias, pois em alguns 
casos não há evidências de seus benefícios para toda a população
➯ Em geral, a doença é autolimitada, com resolução em aproximadamente 7 dias
➯ Em crianças, gestantes, puérperas, idosos e pessoas com doenças crônicas → a doença 
pode ter formas clinicamente graves, com infecções bacterianas sobrepostas
➯ Geralmente, acontece em surtos anuais
➯ A principal estratégia de combate à influenza é a vacinação, destinada especialmente a populações de risco
➯ A dificuldade na vacinação está na grande capacidade das mudanças periódicas nas características das glicoproteínas que 
compõem o envelope do vírus → perda de eficácia dos antivirais
➯ Manifestações clínicas envolvendo o trato respiratório são muitas vezes causadas por outros tipos de vírus (rinovírus e vírus sincicial 
respiratório) → a eventual existência de sintomas “gripais” não significa necessariamente ineficácia da vacina
Clico de reprodução
Diferente do Herpes-Vírus
A estratégia de replicação baseia-se em enzimas no vírion 
para sintetizar mRNA, ou o RNA viral passa a atuar como o 
Antivirais 12
seu próprio mRNA
A ligação a superfície celular vai ocorrer pelo 
reconhecimento da hemaglutinina com as moléculas do 
ácido siálico na superfície do vírus
O vírus vai ser endocitado e internalizado
A proteína M2 presente no vírus é a responsável por 
permitir o influxo H+ no interior do vírus e esses íons 
promove a dissociação dos segmentos da proteína 
ribonuclear e a sua liberação para o citoplasma
A síntese do mRNA do vírus exige um primer ou um 
iniciador clivado do mRNA e vai ser utilizado pelo 
complexo proteína e RNA viral
As proteínas sintetizadas serão utilizadas no transporte e 
montagens intracelular dos vírions
Adamantanas e Rimantadina
Aminas tricíclicas
Mecanismo de ação: inibem especificamente a replicação do víus Influenza A em baixas 
cocnentrações
Atuam na penetração da partícula viral no hospedeiro, etapa inicial da replicação viral, na 
proteína M2 → desencapsulação do genoma viral e transferência deste para a célula hospedeira
Proteínas M2 é um proteína de membrana integral que atua como canal iônico
Por interferir na função da proteína M2, os fármacos inibem a dissociação mediada por 
ácido do complexo ribonucleoproteína precoce na replicação e potencializam alterações 
induzidas por pH ácido na configuração da hemaglutinina durante seu transporte intracelular 
em uma fase posterior da replicação
Concentrações >10 μg/mL inibem outros vírus com envelope, porém não são atingidas em 
humanos e podem 
ser citotóxica
Usos terapêuticos:
Tto. e prevenção das infecções causadas pelo influenza A apenas
A rimantadina é inibitória in vitro para Trypanosoma brucei, causa da doença do sono africana (1-2,5 μg/mL)
Não inibem as enzimas do vírus da hepatite C (HCV), mas bloqueiam a atividade dos canais iônicos da proteína p7 do HCV in 
vitro
A profilaxia sazonal é uma alternativa principalmente para pacientes de alto risco quando a vacina pode não ser eficaz, como por 
exemplo em pacientes imunocomprometidos
Deve ser iniciada logo que se identifique a influenza, essa profilaxia deve ser mantida por todo o período de risco (de 4 a 8 
semanas) → 70 a 90% de proteção contra o influenza A
Resistência: mutação na sequência de RNA que codifica o do-mínio transmembrana da M2.
Farmacocinética: 
A Rimantadina é de 4 a 10 vezes mais ativa que a amantadina, 
apresenta metabolismo hepático e tem um tempo de meia-vida 
Efeitos adversos:
Queixas GI e SNC com puca importância e relacionadas com 
a dose
Ciclo de replicação do vírus da influenza (RNA) e locais de ação dos AV
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mais prolongado
Ambos os fármacos apresentam volumes de distribuição 
muito grandes
A amantadina é excretada no leite materno
Asconcentrações de rimantadina no muco nasal são, em 
média, 50% maiores que os níveis plasmáticos
Amantadina:
Excretada em grande parte na urina na forma não 
metabolizada
Meia-vida de 12-18h
Aumenta até 2x em pacientes com função renal 
comprometida
Rimantadina:
Extensamente metabolizada por hidroxilação, conjugação 
e glicuronidação antes de sua excreção renal
meia-vida 24-36 h
Excretados 60-90% na urina sob a forma de metabólitos
A depuração renal da rimantadina inalterada assemelha-
se à depuração da creatinina
Nervosismo, tontura, dificuldade de concentração, insônia e 
perda do apetite ou náuseas
Em doses elevadas (1,0-5,0 μg/mL): neurotóxicas graves, 
incluindo delírio, alucinose, convulsões e coma, e arritmias 
car díacas
Podem ocorrer exacerbações de distúrbios convulsivos pré-
existentes e sintomas psiquiátricos
A amantadina é teratogênica em animais
Ambos são categoria C da gravidez
� Zanavir e Oseltamivir:
Inibidores da neuraminidase, são mais conhecidos pelos nomes comerciais: relenza e 
tamiflu; e o peramivir (fármaco via intravenosa usado para a H1N1)
O oseltamivir tem sido utilizado atualmente até que se saiba se é covid ou H1N1, 
serve para descartar a H1N1, ele é um pró-fármaco – o fosfato de oseltamivir
O oseltamivir é mais indicado para pacientes com doença grave ou progressiva ou 
hospitalizados e gestantes
Oseltamivir
Análago de estado de transição do ácido siálico 
Espectro e potência antivirais semelhantes do zanamivir
Mecanismo de ação: potente inibidor seletivo das neuraminidases dos vírus da influenza A e B
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Clivam os resíduos do ácido siálico e destroem os receptores reconhecidos pela hemaglutinina viral → liberação do vírus das células 
infectadas, a neuraminidase é essencial para a liberação do vírus das células infectadas
A inibição da atividade da neuraminidase resulta em agregação viral na superfície celular e redução da disseminação do vírus no trato 
respiratório
O fosfato de oseltamivir é um pró-fármaco que carece de atividade antiviral.
Inibe os vírus da influenza A resistentes à mantadina e à rimantadina, bem como algumas variantes 
resistentes ao zanamivir
Resistência: variantes da influenza com mutações da hemaglutinina e/ou da neuraminidase
� A influenza A (H1N1) sazonal tornou-se praticamente 100% resistente ao oseltamivir em todo o mundo
Usos terapêuticos: 
A recente H1N1 (nH1N1 ou influenza suína) permanece 
sensível ao oseltamivir
TTo. e prevenção de infecções causadas pelo vírus influenza 
A e B
Deve ser iniciado em 48h após instalação do quadro viral 
quanto mais precoce melhor;
Uso em adultos ou crianças acima de 1 ano com influenza 
aguda diminui em 1-2 dias a duração da doença, aceleram 
a recuperação funcional e reduz o risco de complicações;
Diminui em 50% do risco de hospitalização de adultos;
A duração indicada do tratamento é de 5 dias, para pacientes 
internados em UTI o tratamento pode durar mais;
Profilaxia em adultos ativos não imunizados e residentes de 
clínicas geriátricas imunizados;
Uso em curto prazo protege os contatos domiciliares contra 
influenza. 
Farmacocinética:
A presença de alimentos não diminui a disponibilidade e 
reduz risco de intolerância GI
Concentração máx. ~2,5-5h
Meia-vida plasmática de 1-3h
Crianças com menos de 2 anos: alterações na depuração
Efeitos Adversos: 
Náuseas, desconforto abdominal (geralmente diminui em 
1-2 dias) — 10-15%
menos frequente: vômitos, provavelmente devido a 
uma irritação local
Não interage com as CYP
Considerado classe C na gravidez.
Interações:
A probenecida aumenta em duas vezes o tempo de meia-vida, 
então deve se ter cuidado em relação ao uso concomitante
Zanamivir
Análago de estado de transição do ácido siálico 
Espectro e potência antivirais semelhantes do ozeltamivir
Mecanismo de ação: inibidor potente e específico das 
neuraminidases dos vírus da influenza A e B
Inibe a neuraminidase viral e, portanto, provoca agregação 
viral na superfície celular e redução na disseminação do vírus 
no trato respiratório
Resistência:mutações na hemaglutinina e/ou neuraminidase 
virais
Usos terapêuticos:
Adultos ou crianças acima de 5 anos com influenza febril
Diminui em 1-3 dias a duração da doença, aceleram a 
recuperação funcional e diminuem o risco de 
complicações
Uma vez por dia protetor contra a influenza adquirida na 
comunidade 
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Se administrado por 10 dias protege contra a transmissão 
doméstica
Farmacocinética: 
Após a inalação do pó seco ~15% são depositados no TR inferior e 80% são depositados na orofaringe
Biodisponibilidade 4-17%
adm VO baixa biodisponiilidade (<5%)
Meia-vida 2,5-5h após inalação e 1,7h por IV
90% eliminados na urina na forma inalterada
Efeitos Adversos: 
Bem tolerado
Relatos de sibilos e broncoespasmo em alguns pacinetes, 
devido à deteriorações agudas da função pulmonar, incluindo 
casos de desfecho fatal
Estudos pré-clínicos do zanamivir não revelaram nenhuma 
evidência de efeitos mutagênicos, teratogênicos ou 
oncogênicos (categoria C da gravidez)
Contraindicações: não é recomendado para o tratamento de 
pacientes com doença das vias aéreas subjacentes, risco de EA 
graves, asma e DPOC
Até o momento, não foi identificada nenhuma interação 
medicamentosa clinicamente significativa
O zanamivir não diminui a resposta imune à injeção de vacina 
contra a influenza
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Interações
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Efeitos Adverso
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