Aula função hepática

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FUNÇÃO HEPÁTICA E AVALIAÇÃO 
LABORATORIAL
FÍGADO
Fígado
Órgão vital para a manutenção da homeostase 
do organismo
Peso no adulto: 1,2 – 1,5kg
Localização: abaixo do diafragma, no quadrante 
superior direito do abdômen e é protegido pelas 
costelas
Desempenha várias funções
ALGUMAS FUNÇÕES DO FÍGADO
Síntese
• Proteínas (albumina), ácidos biliares (absorção de lipídeos e 
vitaminas)
Digestão
• Carboidratos, Lipídeos, proteínas
Metabolismo
• Todo o sangue do TGI passa inicialmente pelo fígado, onde os 
derivados da digestão dos alimentos são processados,
transformados e armazenados
Detoxicação 
e excretora
• Metabolização de compostos endógenos e exógenos, como 
drogas e toxinas, permitindo sua eliminação.
ULTRA-ESTRUTURA DOS HEPATÓCITOS
Mitocôndria
• Fosforilação oxidativa e produção de energia
Retículo endoplasmático rugoso
• Síntese de proteínas
Retículo endoplasmático liso
• Metabolismo de toxinas e drogas, bem como síntese de colesterol 
e ácido biliares.
Peroxissomos
Beta oxidação dos ácidos graxos e metabolização do etanol
Lisossomos
Contém enzimas hidrolíticas que atuam como “varredoras” de 
radicais livres; deposição de ferro, pigmentos biliares e cobre
CONSIDERAÇÕES GERAIS SOBRE A BILE
Colesterol
Sais biliares
BILE
Glicuroníde 
os de 
bilirrubina
Emulsificação da gordura da 
dieta
FUNÇÕES HEPÁTICAS ESPECIALIZADAS
metabolismo da bilirrubina
BILIRRUBINA Considerações:
✓Produção – 250-350mg/dia
✓Cerca de 85% é proveniente 
dos eritrócitos
Principal metabólito do heme
hemoglobina
mioglobina
citocromos
Sistema reticulo endotelial
No sistema reticulo endotelial do baço...
Heme
Biliverdina 
(verde)
Heme oxigenase
clivados
SRE
Eritrócitos 
senescentes
Globinas Bilirrubina
redutase
Sangue: Ligação com 
albumina para ser 
transportada no 
sangue
Bilirrubina 
indireta
hepatócitos
Nos hepatócitos
Bilirrubina indireta 
(não-conjugada)
Conjugação com ácido 
glicurônico
(uridina difosfato-
glicuroniltransferase)
monoglicuronídeo Diglicuronídeo
Dissocia-se da 
albumina
Excretados na bile intestino
liberados
intestino
Glicuronídeos de 
bilirrubina
Urobilinogênios
Estercobilinogênio 
(6 átomos de C)
Mesobilinogênio 
(8 átomos de C)
Microbiota intestinal 
(β- glicuronidases)
Urobilinogênios 
(12 átomos de C)
Parte do urobilinogênio é reabsorvido do intestino, captado pelo fígado e reexcretado na bile
Uma pequena parte entra na circulação geral e aparece na urina
No trato intestinal inferior, os 3 urobilinogênios são oxidados aos pigmentos biliares 
correspondentes estercobilina, mesobilina e urobilina (pigmentação das fezes)
Urina bem amarelada e fezes claras: colelitíase importante
FUNÇÕES HEPÁTICAS ESPECIALIZADAS
metabolismo dos ácidos biliares
Fígado colesterol
7α - hidroxilase
7α - hidroxicolesterol
Ácidos biliares 
secundários
Ácido cólico
Ácido
desoxicólico
Ácido 
quenodesoxicólico
Ácido litocólico
Ácidos biliares 
primários (bile)
intestino Ação da microbiota 
intestinal
Circulação entero-hepática Fezes
FUNÇÕES HEPÁTICAS ESPECIALIZADAS
uréia e amônia
AMÔNIA
Fígado
Como resultado do metabolismo proteíco 
e de aminoácidos
(tóxica)
URÉ IA
Hiperamonemia 
Efeitos tóxicos no sistema
nervoso central
Excreção renal
FUNÇOES HEPÁTICAS ESPECIALIZADAS
Renovação de proteínas
Albumina
Transtirretina 
(pré-albumina)
Ceruloplasmina 
(transporte de 
cobre)
Doença de Wilson
Proteínas da 
coagulação
FUNÇÕES HEPÁTICAS ESPECIALIZADAS
Metabolismo do álcool
Catalase (peroxissomos)
Sistema microssomal (RE) 
Álcool desidrogenase (citosol)*
etanol
Acetaldeído 
(tóxico)
Acetaldeído
desidrogenase
Acetato
(fonte de CO 2 , 
água e ácidos 
graxos)
Oxidação do etanol
*
Depleção de NAD , pois N A D H não é reoxidado em taxas suficientes
C H 3 C H 2 O H + NAD + → C H 3 C H O - + N A D H + H+
VIA Á L C O O L D E S I D R O G E N A S E
(O aumento da relação NADH/NAD eleva a concentração de 
glicerofosfato, que favorece a deposição de T G no fígado)
Excesso
I N G E S T Ã O 
D E E T A N O L
D E S E Q U I L Í B R I O 
D E S S E S I S TE M A 
R E D O X
A L T E R A Ç Õ E S 
M E T A B Ó L I C A S
↑Síntese de ác. graxos
↑Mobilização dos ác. 
graxos do t. adiposo
Esteatose hepática
DESORDENS 
METABÓLICAS 
HEPÁTICAS
TIPOS DE HIPERBILIRRUBINEMIA
Não conjugada ou 
indireta
(lipossolúvel)
Conjugada ou direta 
(hidrossolúvel)
HIPERBILIRRUBINEMIA POR BILIRRUBINA NÃO-
CONJUGADA
Degradação excessiva 
de hemoglobina
•Quando a 
velocidade de 
formação da
bilirrubina excede a 
velocidade de 
conjugação
• Exemplos: icterícia 
neonatal (elevado
turnover de
eritrócitos) e doença 
hemolítica
Captação hepática 
diminuída
• Síndrome de Gilbert
• Alguns 
medicamentos 
(rifampicina) –
inibição competitiva
com a bilirrubina 
pelos carreadores 
de membrana do 
hepatócito.
Conjugação hepática 
deficiente
• Diminuição da 
atividade da UDP-
glicuroniltransferase
•Exemplos: icterícia 
neonatal, Síndromes 
de Gilbert, Crigler-
Najjar
DISTÚRBIOS NO METABOLISMO DA BILIRRUBINA
Causas congênitas
• Doença benigna
• Manifestação: elevação de bilirrubina indireta
• Fisiopatologia:captação hepática de bilirrubina 
indireta reduzida
Síndrome de 
Gilbert
• Ausência da UDP-glicuroniltransferase
• Manifestação: elevação de bilirrubina indireta
• Em neonatos ocorre morte por kernicterus. O 
transplante hepático é a única terapia efetiva.
Síndrome de 
Crigler-Najjar
(tipo I)
• Menos severa que a tipo I, não sendo fatal.
• Fisiopatologia: ↓ da enzima uridina difosfato 
glicuroniltransferase.
• Fototerapia.
Síndrome de 
Crigler-Najjar
(tipo II)
ICTERÍCIA NEONATAL
Icterícia neonatal
Risco de kernicterus, uma vez que a BI 
é lipossolúvel e atravessa a barreira
hematoencefálica. Danos neurológicos
A partir da 2ª 
semana – níveis 
normais
Degradação
excessiva da
hemoglobina
Turnover elevado da 
massa dos eritrócitos
Doença hemolítica 
(eritroblastose fetal)
Conjugação não é 
proporcional à 
produção de 
bilirrubina
Conjugação hepática 
deficiente
(icterícia fisiológica)
Em recém-nascidos a 
atividade da enzima 
UDP-
glicuroniltransferase
é muito baixa
Mãe Rh -: sensibilizada por transfusão ou gravidez anterior 
Filho Rh +
TRATAMENTO DA ICTERÍCIA NEONATAL
Fototerapia
• É capaz de converter a bilirrubina indireta em um isômero 
estrutural (solúvel), por meio de uma reação irreversível
• Eliminada pelos rins
HIPERBILIRRUBINEMIA POR BILIRRUBINA 
CONJUGADA
Diminuição da excreção intra-
hepática de bilirrubina conjugada
•Doença dos ductos biliares
intra-hepáticos (inflamação
e fibrose dos ductos biliares
interlobulares)
Diminuição da excreção extra-
hepática de bilirrubina conjugada
• Colelitíase
• Resulta da presença de 
cálculos biliares em
qualquer local da árvore 
biliar
• Ocorre aumento da 
bilirrubina total, sendo que
90% é devido a BD.
ICTERÍCIA
Surge quando BT > 3mg/dL
DOENÇA HEPÁTICA
Principais causas...
Envenenamento
Infecção 
Hepatites A, B e C
Perfusão 
Inadequada
Tetracloreto de Carbono, 
Paracetamol,
Toxinas,
Valproato de Sódio, 
Halotano.
DOENÇA HEPÁTICA
Lesão 
hepática
resolve
Insuficiência 
hepática 
aguda
Insuficiência 
hepática 
crônica
DOENÇA HEPÁTICA AGUDA
Refere-se a uma 
lesão aguda 
direcionada contra 
os hepatócitos
Direta
(↑ rápido das 
enzimas AST, ALT, LD 
seguida de redução)
Drogas Isquemia
Indireta
(aumento gradual de 
enzimas, fase de platô, 
redução gradual)
Mediada por 
imunoglobulinas 
ou etanol
DOENÇA HEPÁTICA CRÔNICA
Caracterizada por lesão inflamatória 
persistente que atinge os hepatócitos, 
podendo estar acompanhada de 
regeneração e cicatrização
Atividade 
necroinflamatória
Fibrose
(extensão da fibrose está
relacionada com o risco
de progressão p/ cirrose)
Envolve: colágeno, 
elastina e 
fibronectina
DOENÇA HEPÁTICA CRÔNICA
Principais causas de cirrose...
álcool
Hepatites B e C
hepatite crônica ativa,
hemocromatose, doença de 
Wilson
AVALIAÇÃO 
LABORATORIAL DA 
FUNÇÃOHEPÁTICA
PARÂMETROS QUE PODEM SER AVALIADOS
Bioquímicos de rotina
Análise da urina 
Imunológicos 
Hematológicos
Técnicas de biologia molecular
PARÂMETROS BIOQUÍMICOS
BILIRRUBINA TOTAL, DIRETA E INDIRETA
ASPARTATO AMINOTRANSFERASE (AST=TGO) 
ALANINA AMINOTRANSFERASE (ALT=TGP) 
GAMA GLUTAMIL TRANSFERASE (GGT) 
FOSFATASE ALCALINA (FA)
TEMPO DE PROTROMBINA (TP)/ ALBUMINA
O QUE OS PARÂMETROS NOS FORNECEM??
Detectar o padrão
da lesão celular 
(hepatocelular ou 
colestática)
Diagnóstico 
diferencial das 
várias doenças 
hepáticas
Determinar a Determinar a
AST, ALT, FA
gravidade da lesão 
hepática (branda 
ou acentuada)
cronicidade da 
lesão hepática 
(aguda ou crônica)
Monitorar a 
terapêutica
albumina
Tempo de 
protrombina
CORRELAÇÃO DOS PARÂMETROS BIOQUÍMICOS
Bilirrubina
• Diagnóstico da icterícia
FA
• Diagnóstico da colestase e cálculos biliares
BI e BD
• Diagnóstico do distúrbios correlacionados com metabolismo
• Diagnóstico de distúrbios hepáticos em neonatos
AST
• Teste sensível para doença hepatocelular (AST > ALT – cirrose)
ALT
• Teste mais sensível e específico para doença hepatocelular
Albumina
• Indicador de cronicidade e gravidade
• Indicador de gravidade e início de cirrose
TP
DETERMINAÇÃO DE BILIRRUBINA
O soro deve ser protegido da luz (envolver amostra com papel 
alumínio)
Bilirrubina 
direta
Bilirrubina 
indireta
BILIRRUBINA 
TOTAL
DETERMINAÇÃO DE BILIRRUBINA
Reagente Diazo 
(ácido sulfanílico 
diazotizado)
Bilirrubina direta 
(conjugada)
Amostra: soro ou plasma (heparina ou EDTA), livre de hemólise
Para determinação de bilirrubina total:
Acelerador – benzoato e cafeína tamponada (rápida solubilização e 
diazotização da bilirrubina indireta (lipossolúvel) –
quebra das pontes de hidrogênio
Azobilirrubina
ENTENDENDO A ELEVAÇÃO DE ENZIMAS 
NO SANGUE
• Especificidade tecidual
• Distribuição celular
• Atividade relativa no fígado e no plasma
• Mecanismos de liberação
• Velocidade de remoção da enzimas 
(tempo de ½ vida)
ENTENDENDO A ELEVAÇÃO DE ENZIMAS 
NO SANGUE
Especificidade tecidual:
✓Aspartato aminotranferase (AST) – fígado, m. esquelético e cardíaco, 
eritrócitos;
✓Alanina aminotransferase (ALT ou TGP) - fígado;
✓Fosfatase alcalina – osso, canalículos biliares, placenta;
✓Gama-glutaril-transferase (GGT) – canalículos biliares;
✓Lactato desidrogenase (LDH) – m. esquelético, hepatócitos.
Distribuição dentro da célula:
✓AST, ALT e L D H são citosólicas;
✓AST e ALT (qte ↓) são mitocondriais nos hepatócitos;
✓Canalículos biliares (membrana das células) ricas em ALP e GGT.
ENTENDENDO A ELEVAÇÃO DE ENZIMAS 
NO SANGUE
Atividade relativa no fígado e no plasma
✓Enzimas citoplasmáticas
- Atividade da AST nos hepatócitos é 2x a da ALT (atividades plasmáticas 
semelhantes);
✓Atividade da L D H no hepatócito é mais baixa que AST e ALT, enquanto 
que no plasma a atividade é maior que AST e ALT;
Conclusão: Na lesão hepática a L D H terá menor aumento quando 
comparada com AST e ALT, porque sua atividade enzimática no 
plasma já é elevada.
Mecanismos de liberação enzimática
• Lesão celular extensa
• Proliferação celular e aumento na renovação celular
ENTENDENDO A ELEVAÇÃO DE ENZIMAS 
NO SANGUE
• Aumento na síntese enzimática
• Obstrução de ductos biliares
• Remoção insuficiente
• Indução enzimática – álcool, medicamentos
• (anticonvulsivantes, antiepilépticos)
ENTENDENDO A ELEVAÇÃO DE ENZIMAS 
NO SANGUE
Velocidade de remoção da enzimas
-A remoção das enzimas hepáticas ocorrem em tempos distintos.
✓Meia-vida da ALT citosólica – 47 horas;
✓ Meia-vida da AST citosólica – 17 horas; (atividade 2x maior)
✓ Meia-vida da AST mitocondrial – 87 horas;
✓Meia-vida da ALP – 1 – 10 dias;
✓ Meia-vida da G G T – 4 dias;
Assim, mesmo ocorrendo uma grande liberação de ASTc, o tempo de 
permanência da ALT é muito maior, fazendo com que ela esteja mais 
freqüentemente elevada em distúrbios hepáticos agudos
Lesão aguda
AST> ALT 
ALT>AST
Lesão crônica
ALT> AST 
AST>ALT
GGT x FA
São enzimas ligadas à 
membrana das células dos 
canalículos biliares
GGT x FA
Mecanismos de 
liberação de G G T e FA
Aumento da 
síntese
GGT
Síntese é ativada pelo 
etanol
Marcador para consumo 
abusivo de álcool na 
medicina ocupacional
Fragmentação da 
membrana pelos ácidos 
biliares
Solubilização das enzimas ligadas à 
membrana, através dos ácidos biliares
TEMPO DE ATIVAÇÃO DA PROTROMBINA
A protrombina é um fator da coagulação sintetizado 
exclusivamente pelo fígado. O TAP investiga a atividade 
do fibrinogênio (fator I), protrombina (fator II) e fatores V, 
VII e X.
Quanto maior o tempo de ativação da protrombina, pior o 
prognóstico do paciente!
Nas colestases, por diminuição da liberação de sais biliares, há 
uma diminuição da absorção da vitamina K pelo intestino.
ALGUMAS 
ESTRATÉGIAS 
DIAGNÓSTICAS
DOENÇA HEPATOCELULAR X COLESTÁTICA
AST>3x LSR/ FA< 2x L S R AST<3x LSR/ FA> 2x L S R
Teste de função hepática alterado
Doença hepatocelular Doença colestática
Albumina normal Albumina diminuída Albumina normal Albumina diminuída
Hepatite aguda Hepatite crônica Colestase aguda Colestase crônica
ultrassom
Colestase intra-hepática Colestase extra-hepática
L S R = limite superior de 
referência
AUMENTO DE FOSFATASE ALCALINA
ORIGEMHEPÁTICA OUÓSSEA???
Elevação de fosfatase alcalina
GGT normal GGT elevada
Origem óssea Origem hepática
AMINOTRANSFERASES
AST > ALT
✓Albumina
✓Tempo de protrombina
✓Bilirrubina
✓Fosfatase alcalina
normal elevada
NÃO É LESÃO MUSCULAR
LESÃO HEPATOCELULAR
creatinoquinase
normal elevada
LESÃO MUSCULAR
OBRIGADO!!!