Estudo dirigido - patologia

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ESTUDO DIRIGIDO: LESÃO CELULAR 
 
 
1. Quais são os possíveis agentes agressores que provocam lesões? 
 
R: As lesões podem ser desencadeadas por causas bastante diversas. A priori, essas causas são divididas 
em: exógenas, isso é, causada por agentes do meio ambiente, ou endógenas, proveniente do próprio 
organismo. 
As causas exógenas são representadas por: agentes físicos como força mecânica (trauma), radiações, 
variações de temperatura e alterações da pressão atmosférica; agentes químicos que compreendem uma 
grande variedade de tóxicos, como defensivos agrícolas, poluentes ambientais, contaminantes 
alimentares e muitas outras substâncias, incluindo medicamentos e drogas ilícitas; agentes biológicos 
como micoplasmas, riquétsias, vírus, bactérias, protozoários e metazoários; e distúrbios da nutrição 
que envolvem tanto a deficiência como o excesso de nutrientes. 
As causas endógenas estão relacionadas com o patrimônio genético, os mecanismos de defesa do 
organismo contra agressões e os fatores emocionais. 
Vale ressaltar que, no desencadeamento de lesões e doenças, deve-se considerar a forte interação entre os 
ambientes físico (causas físicas, químicas e biológicas), social (condições de vida) e endógeno (do próprio 
indivíduo, como perfil genético e psiquismo). 
 
2. Descreva os mecanismos adaptativos e de lesão que ocorrem durante o processo de redução de 
oxigênio. 
 
R: As células buscam alterar seu metabolismo com a finalidade de adaptar-se mediante mudança na 
utilização da energia, de modo que o ATP seja consumido em atividades de bombas iônicas e em sínteses 
celulares, estimulando: (1) aceleração da glicólise, (2) aumento da captação de glicose; (3) inibição da 
glicogênese e da síntese de ácidos graxos, de triglicerídeos e de esteroides. Os fatores reguladores de 
transcrição gênica, como o HIF-1 age como indutor para elevar a resistência à limitação de oxigênio em 
tecidos submetidos a isquemia transitória, principalmente no aumento da capacidade antioxidante e 
antiapoptótica. A ligação de moléculas como: adenosina, opioides, PGE, endotelina, noradrenalina e TNF-
α a seus receptores ativa rotas intracelulares induzindo membros da família das MAP cinases, as quais 
estimulam fatores de transcrição ativadores de genes que contribuem para a sobrevivência de células e 
inibem a apoptose. As lesões por hipóxia podem ser reversíveis ou irreversíveis. As lesões reversíveis são 
assim chamadas, pois cessando a agressão, a célula volta ao seu aspecto normal, retomando suas atividades 
metabólicas, e devido a diminuição na produção de ATP não compensada por produção de energia via 
glicólise no citosol, surgem modificações como: (1) redução de bombas eletrolíticas dependentes de ATP, 
que beneficia a retenção de sódio (Na+) no citosol, aumentando a osmolaridade e por conseguinte à 
expansão isosmótica do citoplasma, iniciando a lesão chamada de degeneração hidrópica, que é um 
acúmulo de água dentro da célula. (2) Modificação da permeabilidade de outros íons como o cálcio (Ca++) 
que ativam proteínas cinases Ca+ calmodulina-dependentes, conduzindo ao desarranjo no citoesqueleto. 
(3) Abundância de Acetil-CoA às mitocôndrias com cadeia respiratória parcialmente inativada promove o 
acúmulo deste, o que beneficia a produção de ácidos graxos, podendo induzir ao acúmulo de triglicerídeos 
sob a forma de pequenas gotas no citosol (esteatoses). Logo, as alterações moleculares reversíveis são 
genericamente chamadas de degenerações. Porém se a agressão persiste, as perturbações eletrolíticas e a 
síntese de proteínas e lipídios passam a agredir as membranas citoplasmáticas e de organelas, prejudicando 
as condições da célula, de modo que essas modificações se tornam irreversíveis e culmine na morte 
celular. O acúmulo de Ca2+ no citoplasma ativa fosfolipases e estimular a destruição dos lipídios da 
membrana citoplasmática, alterando também a polimerização e a associação de proteínas dos filamentos 
intermediários, assim como a ativação de proteases Ca++ calmodulina-dependentes. A lesão irreversível 
causada por hipóxia/anóxia mais grave é a necrose. 
 
3. Descreva como ocorre a formação de radicais livres após o processo de lesão celular. 
 
R: Os radicais livres são moléculas que apresentam um elétron não emparelhado no orbital 
externo, o que as torna, geralmente, muito reativas com outras moléculas, incluindo lipídeos, proteínas 
e ácidos nucleicos. 
Eles podem ser formandos após um processo de lesão celular como acontece em tecidos que passam por 
um longo período de isquemia. Observou-se que, quando esses tecidos são reoxigenados (reperfusão), eles 
sofrem um agravamento da lesão, pois há a formação de radicais livres a partir das primeiras moléculas de 
O2 que chegam aos tecidos após a recuperação do fluxo sanguíneo. Durante a hipóxia, quando a célula 
sofre uma lesão, há a produção e liberação de algumas enzimas, entre elas a xantina oxidase que atua 
como uma facilitadora na produção de radicais livres, transformando O2 em superóxido, do qual se 
originam outros radicais capazes de peroxidar membranas e produzir lesões irreversíveis. Essas 
observações podem ser confirmadas pois o uso de inibidores da xantina oxidase como o alopurinol, e de 
enzimas que catalisam a dismutação do superóxido em H2O2 e O2 como a superóxido dismutase, foram 
capazes de impedir o aparecimento de lesão de reperfusão após isquemia experimental. 
 
4. Vários agentes podem levar ao surgimento de uma lesão celular, porém, cada um pode provocar 
danos diferentes à célula. Sabendo disso, descreva quais as alterações os agentes agressores abaixo 
podem provocar na célula após uma lesão: 
 
a. Variações de temperatura (baixas e altas temperaturas): 
 
R: As lesões causadas pela ação do frio estão intimamente relacionadas com a velocidade em que 
acontece a redução da temperatura, proporcionando a adequação às variações de temperatura ambiente. 
Mediante a isto, quando um membro do corpo humano é submetido a baixas temperaturas por muito 
tempo, apresenta: (1) vasoconstrição, oligoemia, hipóxia e lesões degenerativas em consequência da 
limitação do fornecimento de oxigênio. (2) lesão endotelial, causada pela diminuição de oxigênio, que 
promove a permeabilidade vascular e provoca edema. (3) caso o resfriamento permaneça, a vasoconstrição 
se intensifica, a anóxia se agrava e surge necrose na extremidade do membro atingido. (4) Com a elevação 
da intensidade do frio, é perdido o controle nervoso da vasomotricidade, instalando-se vasodilatação 
arteriolar e venular, com isso surgem hiperemia e adição da quantidade de sangue no leito capilar e nas 
vênulas, causando aumento da hipóxia. (5) Ocorrendo o congelamento da água intracelular, conduz ao 
mecanismo de morte celular. A ação local de altas temperaturas origina lesões chamadas de 
queimaduras, cuja gravidade está associada à extensão e profundidade da lesão, surgindo por meio de 
vários mecanismos: (1) liberação de histamina de mastócitos, a qual produz vasodilatação e ampliação da 
permeabilidade vascular (edema); (2) liberação da substância P de terminações nervosas aferentes; (3) 
ativação das calicreínas plasmática e tecidual, com geração de bradicinina, que intensifica a vasodilatação 
e o edema; (4) lesão direta da parede vascular, que pode aumentar o edema, ocasionando hemorragia e 
levar à trombose de pequenos vasos, resultando em isquemia e necrose; (5) ação direta sobre as células, 
acarretando em degenerações hidrópica quando a temperatura ultrapassa 52 ºC que é justificado pelo 
crescimento do consumo de ATP, que estimula as reações enzimáticas, sem que ocorra o aumento 
proporcional do fornecimento de oxigênio, e caso ocorra um aumento da temperatura acima de 55ºC, 
culmina em morte celular em função da desnaturação de proteínas e de alterações intensas nas atividades 
metabólicas. 
 
b. Radiações: 
 
R: As lesões provocadaspor radiações ionizantes ocorrem por meio de dois mecanismos: (1) ação direta 
sobre as macromoléculas em que pode acontecer quebras, novas ligações e ionização de radicais, 
descaracterizando a função dessas moléculas, ou (2) ação indireta, formando radicais livres a partir da 
ionização da água. Os tecidos que possuem intensa atividade mitótica, são os mais sensíveis à radiação, 
sendo os primeiros a apresentarem modificações após a agressão. As lesões actínicas são alterações 
produzidas pela radiação, e o seu surgimento está associado a dosagem e tempo de exposição, podendo 
ser classificada como aguda (imediata), crônica e tardia. Na fase aguda são encontradas lesões 
degenerativas, que vão desde degeneração hidrópica até necrose. E tratando-se de células com intensa 
atividade mitótica, ocorre a inibição da propagação e o surgimento de mitoses anormais, além do mais, é 
frequente que células com núcleos pleomórficos resultantes de aneuploidia e poliploidia. Ocorrendo 
também a vasodilatação e tumefação de células endoteliais e fibrose que podem culminar em necrose, 
além do crescimento da permeabilidade vascular (edema), rompimento da parede, hemorragia, formação 
de trombos e lesões resultante de obstrução do vaso. Na fase tardia, os vasos apresentam uma 
multiplicação endotelial e fibrose hialina da parede, com diminuição da luz, e dilatações vasculares 
podem durar por um longo período. Verifica-se uma migração de fagócitos (neutrófilos e macrófagos) que 
eliminam células mortas e dão início aos estímulos para a cicatrização. Quando acontece do corpo receber 
por inteiro irradiação, pode ocorrer desde pequenas alterações funcionais até uma doença mais grave, 
seguido de óbito. Os raios UVB possuem ação melanogênica, induzem a pigmentação, e são 
responsáveis pelo fenômeno de fotossensibilização, e ocasionam lesões proliferativas, incluindo 
neoplasias (carcinomas, melanomas). Os raios UVA provocam degeneração em células da epiderme e 
modificações no seu DNA, o que pode culminar em lesões proliferativas benignas (ceratose actínicas) ou 
de malignidade (epitelioma basocelular, carcinoma de células escamosas e melanomas). 
 
 
c. Poluentes do ar: 
 
R: A irritação produzida por gases e partículas levam a um aumento na secreção de muco e na velocidade 
dos batimentos ciliares. Em seguida, tem-se um crescimento das células basais e surge estímulo para 
diferenciação de células mucosas, que assumem a posição de células ciliadas no revestimento epitelial, 
dificultando a eliminação de muco e de partículas nele retidas. Também afetam na diferenciação das 
células da camada basal, que passam a originar células ciliadas com deficiência na maturação dos cílios, 
tornando-as ineficientes na sua atividade motora, e posteriormente, surge metaplasia escamosa do epitélio 
brônquico. Todas essas alterações reduzem a capacidade de eliminação de contaminantes do ar, 
favorecendo infecções respiratórias, além de agravar outras doenças, como a asma. A toxicidade do 
monóxido de carbono (CO) provoca hipóxia tecidual sistêmica que provoca lesões degenerativas, edema 
e hemorragias por lesão endotelial. A toxicidade do dióxido de enxofre (SO2) produz broncoconstrição, 
reduzindo a função respiratória. Com o do ozônio (O2) irrita as vias respiratórias, podendo causar edema 
pulmonar grave, assim como óxido nitroso (NO) caso inalado em altas concentrações. As poeiras, que 
contaminam o ar, quando inaladas, podem provocar lesões pulmonares denominadas pneumoconioses. 
 
d. Etanol 
 
R: A ação lesiva do álcool depende sobretudo dos seus metabólitos: (1) formação do acetaldeído (pela 
ADH) e sua oxidação pela acetaldeído desidrogenase (ALDH), é consumido NAPD e gerado NADPH, e a 
NAPD é indispensável para a oxidação de ácidos graxos e para a conversão do lactato em piruvato, e com 
a sua redução, origina esteatose e acidose lática. (2) via microssomal e por ação da CYP2E1, são gerados 
radicais livres, que causam peroxidação de lipídeos de membranas e desestruturação destas, com vários 
efeitos; (3) o acetaldeído pode formar adutos com proteínas ou DNA, causando anormalidades proteicas 
variadas, causando um desarranjo de suas funções e, possivelmente, neoplasias. As principais 
modificações hepáticas no alcoolismo são esteatose, apoptose, necrose, reação inflamatória e fibrose. 
Além de lesões hepáticas, o consumo de etanol gera lesões no sistema nervoso, no coração, trato digestivo, 
distúrbios nutricionais, síndrome alcoólica fetal e aumento do risco de alguns cânceres. Como as células 
destes órgãos não possuem ADH, conclui-se que as lesões estejam associadas a outros mecanismos, como 
a ação lesiva de ésteres etílicos formados pelo etanol com ácidos graxos e do acetaldeído circulante 
formado do metabolismo do etanol. 
 
e. Vírus 
 
R: Os vírus podem causar lesões por ação direta ou indireta. Por ação direta, o vírus penetra nas células e 
pode causar: (1) infecção abortiva, em que o vírus não consegue replicar, deste modo não causa lesão 
grave; (2) infecção persistente, com síntese contínua e eliminação do vírus, produzindo a infecção lenta ou 
arrastada, com lesões celulares cumulativas que tem expressão clínica tardia; (3) infecção latente, o vírus 
incorpora ao genoma do hospedeiro e permanece até ser estimulado a entrar em atividade, pode não causar 
lesão imediata, mas pode levar a transformação celular tardia; (4) infecção lítica, na qual o vírus prolifera e 
causa a morte da célula hospedeira. Além da decomposição da célula hospedeira, o efeito citopático direto 
do vírus pode se manifestar também pelo aparecimento de outras lesões, como: (1) fusão de células 
formando sincícios, fenômeno comum em certas infecções virais do sistema respiratório e em hepatites 
virais; (2) alterações no citoesqueleto celular, em virtude de modificações em microfilamentos e 
microtúbulos, as quais se manifestam em cílios, como acontece em infecções respiratórias; (3) acúmulo de 
partículas virais completas ou incompletas, formando corpúsculos de inclusão no citoplasma ou núcleo; 
(4) vacuolização de células epiteliais, chamada de coilocitose; (5) indução de apoptose. Por ação indireta, 
os vírus produzem lesões sobretudo por mecanismos imunitários. A lise das células infectadas se faz por: 
(1) linfócitos T citotóxicos, que reconhecem epítopos via MHC I; (2) linfócitos Th1, os quais liberam 
fatores citotóxicos (linfotoxina ou TNF-β) ou estimuladores de macrófagos, que, uma vez ativados, 
também liberam fatores citotóxicos para a célula infectada. (3) células NK, as quais matam células 
infectadas que reduziram ou anularam a expressão de MHC I; (4) anticorpos, que destroem a célula 
infectada por ativar o sistema complemento ou por promover citotoxicidade mediada por células 
dependentes de anticorpos (ADCC). A destruição da célula infectada é indispensável para erradicar a 
infecção, já que os anticorpos só podem neutralizar os vírus. E em muitas viroses, a lesão celular depende 
essencialmente de agressão imunitária, que podem induzir a formação de trombos que obstruem os vasos, 
e os imunocomplexos são responsáveis por agravamento da lesão, e a formação de imunocomplexos 
circulantes pode levar ainda à sua deposição em tecidos, onde produzem lesões inflamatórias.