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MAD II: Papilomavírus humano (HPV)
INTRODUÇÃO
· Causador do câncer do colo uterino (HPV)
· Menor proporção no homem: verrugas são aparentes - geralmente não chega a chegar ao câncer
· Detecção: Papanicolau →alteração: colposcopia + colpocitologia 
· Entrada pela vagina → Colo uterino: epitélio basal
· DNA circular duas fitas
· Anel fechado: aparecimento de verrugas
· Fita aberta: câncer
· Defesa hospedeiro: proteínas p53 e pRb
· Vírus produz E6 e E7, proteínas virais de escape 
· E6: inibe pRb
· E7: inibe pRb
· Vírus com 2 fitas de DNA
· Replica-se no núcleo celular
· DNA fechado e em formato circular → verrugas
· Aberto: incorpora DNA ao humano → neoplasia
· Genes incorporadas aumentam a replicação celular: aparecimento de verrugas 
· Células se replicam ininterruptamente no ciclo lisogênico → vírus vai se multiplicando no interior celular → SEM VIREMIA/ NÃO CAI NA CORRENTE SANGUÍNEA → detecção por exame citológico
· Verrugas: do 1º ao 20º mês 
	PAPILOMAVÍRUS HUMANO
· Família Papillomaviridae 
· Papilomavírus - 39 gêneros, mais de 100 tipos identificados. 
· Papiloma de seres humanos (HPV) - 5 gêneros (nem todos causam neoplasia)
• Alphapapillomavirus 
• Betapapillomavirus 
• Gammapapillomavirus 
• Mupapillomavirus 
• Nupapillomavirus
Morfologia
· Vírus pequenos não envelopados (~50 nm)
· Icosaédrico 
· DNA circular dupla-fita
Genoma:
Proteínas que afetam a célula humana
· Região inicial E (“early”) proteínas envolvidas na replicação e transformação E1 a E8. 
· E5, E6 e E7: proteínas oncogênicas 
	E5
	Atrapalha APC; causa multiplicação intensa nas células
	E6
	p53 → degradada pelo complexo ubiquitina-proteassoma
	E7
	pRb → impede ligação ao E2F
Proteínas da estrutura viral 
· Região L - codifica as proteínas do capsídeo L1 e L2 
· Região não codificadora (LCR, long control region), onde se encontram a origem da replicação e os elementos para o controle da transcrição.
Células alvo: células do epitélio basal (próximas à membrana basal) → queratinócitos
	Causam câncer: HPV 16 e 18
Não oncogênicos: HPV 6 e 11 (causam verrugas)
HPV e transformação celular 
Células vão acumulando mutações, podendo gerar metástases
· Início: região do endocérvix
· Multiplicação em direção ao ectocervix
· Passa a infectar células adjacentes 
· Se for HPV do tipo 16 ou 18: desenvolvimento de neoplasias 
Ciclo do HPV
· Ocorre devido à perda de função da P53 e pRb
· Câncer apenas nos oncogênicos
1. contato direto com região infectada
2. liga-se aos receptores dos queratinócitos
3. entra por endocitose
4. formação de vesícula
5. DNA é liberado
6. DNA entra no núcleo
a. DNA pode se unir ao DNA da célula hospedeira → causa do câncer
b. DNA fica no núcleo na forma circular → forma várias cópias → célula se divide junto com o vírus
7. Formação de novas partículas virais → liberação quando há lise celular
TRANSMISSÃO
· Contato direto ou indireto
· Indireto: uso de objetos não esterilizados durante ato sexual ou até no GO
· Atinge epitélio escamoso queratinizado e não queratinizado: 
· mucosa da boca 
· via respiratória superior
· conjuntiva 
· vagina 
· colo uterino 
· reto 
· Virions são resistentes a uma ampla gam
Maior incidência: 16 e 18
	 Epidermodisplasia verruciforme
· HPV3, 4, 5a, 5b, 8-10, 12, 14, 15, 17, 19-21, 23-26, 36-38, 47 e 50 
· Doença autossômica recessiva - incapazes de montar uma resposta imune adequada contra determinados HPVs. Lesões de pele surgem precocemente na infância.
· Transformações malignas se iniciam, em geral, na quarta e quinta décadas de vida e predominam nas áreas fotoexpostas, sugerindo papel importante da radiação ultravioleta.
	Verrugas não genitais
1. Verruga vulgar
1. Verruga plantar
2. Verruga plana
3. Papilomatose de Laringe (HPV-6/11)
Laringe: Dificulta passagem de ar, tosse, dor de garganta e perda de vo
	Tipos genitais (> 40 tipos)
Papanicolau
Normal
NIC 1: sem alterações
NIC 2 e 3: alterado → colposcopia + colpocitologia → confirmado: histerectomia 
Aparecimento dos sintomas demora, pois a multiplicação é a partir da lâmina basal e as verrugas aparecem na região mais superficial
VACINAS
	Quadrivalente
	Bivalente 
	contra HPV 6, 11, 16 e 18
	contra HPV 16 e 18
TRATAMENTO
· Tratamento das verrugas genitais/individualizado dependendo da extensão, quantidade e localização das lesões
· Laser, eletrocauterização, ácido tricloroacético (ATA)
	Homem: atinge a glande → não causa esterilidade 
Mulher: atinge o útero →esterilidade 
Sistema imune contra HPV
Sistema imune mucosal: presença dos tecidos linfoides associados à mucosa (MALT), que têm grande importância na interação entre as APCs (células apresentadoras de antígenos) e os linfócitos TCD4+
APCs expressam a porção do antígeno a ser reconhecida pelas células imunes e podem induzir a resposta imune com a ativação dos linfócitos TCD8+ e linfócitos B
Imunidade celular trato genital inferior: linfócitos TCD4+, TCD8+, macrófagos e células dendríticas (epitélio escamoso e no estroma da mucosa vaginal e colo uterino) e células de Langerhans (tipo de célula dendrítica)
Evasão do sistema imune do hospedeiro 
Favorecem a evasão:
1) Ter o ciclo de vida exclusivamente intraepitelial. 
2) Não promover inflamação ou lise celular. 
3) Não causar viremia, de modo que não desencadeia os mecanismos de alerta do sistema imune inato. 
4) ciclo exclusivamente intracelular, não há fase sanguínea viral e, portanto, não existe exposição do vírus ao sistema imune
ESTRATÉGIA VIRAL de se manter invisível ao sistema imunológico: infecção crônica por longo período de tempo
1) Explique como o HPV utiliza a via de diferenciação dos queratinócitos, formando o tumor. 
Há infecção viral das células epiteliais basais consideradas células tronco, em seguida, o vírus incorpora seu DNA à célula hospedeira, há replicação celular dos queratinócitos de modo a ultrapassar a matriz extracelular atingindo as camadas mais profundas da derme. Desta forma, é possível o desenvolvimento de neoplasias e, de forma mais grave, metástase.
2) Explique as estratégias de evasão do HPV contra o sistema imune do hospedeiro. 
No genoma do HPV há o gene codificante da proteína E5 que impede a migração do complexo MHC do tipo I. 
3) Como o HPV leva ao câncer cervical?
Gene E2 do HPV ao ser transcrito, expressa uma proteína que impede a transcrição das proteínas E6 e E7. Como consequência há inibição de pRb e P53 do hospedeiro, desencadeando alta taxa proliferativa e falha no controle do ciclo celular. 
EVELLYN VIEIRA BRAGA DO NASCIMENTO | 5º SEMESTRE