CONTRIBUIÇÃO DA FARMACOGENÉTICA NAS TERAPIAS ADJUVANTES DO CÂNCER DE MAMA

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A CONTRIBUIÇÃO DA FARMACOGENÉTICA NAS TERAPIAS ADJUVANTES DO 
CÂNCER DE MAMA 
 
O câncer é uma patologia e um termo aplicado a um conjunto de mais de 100 doenças que 
possuem em comum o crescimento descontrolado de células, e a capacidade de se disseminar 
para tecidos vizinhos e até órgãos distantes do foco inicial do tumor (Ministério da saúde, 2011). 
A farmacogenética, por sua vez, estuda a interação entre uma terapia farmacológica e a 
variabilidade genética de um indivíduo, visto que, a genética pode influenciar na resposta de 
um medicamento quanto à sua segurança e toxicidade, causando efeitos diversos em pacientes 
submetidos a idêntico tratamento medicamentoso (PIRANDA, 2013; ALVES; JORGE, 2013). 
Segundo o INCA – Instituto Nacional de Câncer (2021), foram previstas 66.280 novas 
ocorrências de câncer mamário em brasileiras para o ano de 2021, representando o tipo de 
câncer que mais acomete a população feminina, com aproximadamente 29,7%. Em 2019 foi a 
primeira causa de óbito por câncer em mulheres, com mais de 18 mil mortes. 
Diante o exposto, observamos a eminente necessidade de estudo sobre os benefícios da 
farmacogenética e sua interação na terapia do câncer de mama, além de evidenciar os diversos 
subsídios que esse estudo pode trazer para uma medicina individualizada. 
Atualmente, no estágio inicial do câncer de mama, são empregados como adjuvantes, três 
tipos de tratamentos sistêmicos: a) a hormonioterapia com tamoxifeno, inibidores de aromatase 
(IA) ou supressão ovariana hormonal ou cirúrgica; b) terapia citotóxica e c) o fármaco 
antineoplásico biológico (anticorpo monoclonal humanizado anti-HER-2), o trastuzumabe 
(GARCIA, 2021). 
Para selecionar a terapia adjuvante que será empregada, consideram-se as descobertas 
biológicas no tumor, sendo indicado o tratamento hormonal para tumores que apresentam 
expressão nos receptores hormonais de estrogênio (ER) e/ou progesterona (PR); o tratamento 
quimioterápico é estabelecido em um conjunto de achados, como ausência de crescimento 
tumoral dependente de estrógeno (ER), dimensão do tumor, presença de uma ou mais doenças 
no paciente e agressão aos linfonodos; enquanto a terapia com fármaco antineoplásico é 
indicado para tumores com expressão de HER-2 (SOUZA et al, 2011). 
O primeiro foco dos estudos farmacogenéticos no tratamento do câncer mamário foi a 
hormonioterapia com o tamoxifeno, estabelecido como terapia endócrina adjuvante que garante 
uma melhor expressão de sobrevida nas pacientes. Porém, apesar dos seus benefícios, 
identificou-se uma considerável influência da variabilidade genética individual no nível de 
resposta clínica, onde cerca de 35% dos tumores de mama positivos para receptores de 
estrogênio não apresentaram resultados ao tratamento com essa droga (PIRANDA, 2013). 
A atividade farmacológica do tamoxifeno está atribuída a sua ativação metabólica mediada 
pela enzima citocromo P450 2D6, com potencial de ser afetada por alguns polimorfismos 
genéticos, além da ação de outros elementos, como uso de comedicações inibidoras do 
CYP2D6, como os antidepressivos, que diminuem as concentrações plasmáticas do metabólito 
mais ativo do tamoxifeno. Em outros termos, mulheres com câncer de mama que carregam um 
ou mais alelos com diminuição na função do gene metabolizador CYP2D6 irão apresentar uma 
redução na eficiência e resposta clínica ao tratamento (SOUZA, 2011; GARCIA, 2021). 
Apesar dos relatos teóricos e evidências práticas a respeito das variabilidades genéticas no 
genótipo CYP2D6 na resposta farmacológica do tamoxifeno, não existem comprovações 
suficientes que assegurem o uso da informação para antecipar os resultados clínicos. Logo, a 
interpretação é complexa, e não é aconselhável para definir a modalidade terapêutica 
(PIRANDA, 2013; SOUZA, 2011). 
Os inibidores de aromatase impedem a formação do hormônio estrogênio, dado que 
bloqueiam uma enzima no tecido adiposo, denominada aromatase, desacelerando o crescimento 
do tumor ER positivo (ONCONGUIA, 2014). Existem três inibidores de aromatase indicados 
para tratar o câncer de mama e que são administrados por via oral: letrozol, anastrozol e 
exemestano. Em mulheres cujos ovários não estão funcionando, seja devido à menopausa ou a 
determinados tratamentos, os inibidores da aromatase têm apresentado eficácia, devido à 
pequena produção de estrogênio pela enzima aromatase no tecido adiposo (ARTIGALAS et al, 
2015). 
Para um tratamento com uma maior eficácia clínica, faz-se necessário o uso da 
poliquimioterapia que inclui diferentes combinações de fármacos, os protocolos são baseados 
nas antraciclinas (doxorrubicina e epireubicina) e taxanos (paclitaxicel e docetaxel). A 
efetividade da metabolização desses fármacos está associada aos genes codificantes 
polimórficos que individualizam os seres (REIS, 2006). 
A família do citocromo P450 (CYP) especificamente CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 
3A4, metabolizam a maioria dos fármacos quimioterápicos e as CYP's têm participação 
na metabolização dos carcinogênicos. Estudos sugerem que a presença do gene de uma das 
isoenzimas Glutationa S-transferase (GSTP1) e o polimorfismo GSTP1 Ile105Val em pacientes 
em tratamento com antraciclinas não é seguro, por ter a possibilidade de causar toxicidade 
hematológica grave, como neutropenia ou leucopenia (SOUZA, 2011; GARCIA, 2021). 
O Receptor Fator de Crescimento Epidérmico Humano (HER) é uma glicoproteína que age 
como receptor transmembrana, e atua como um importante marcador tumoral (PIRANDA; 
ALVES; JORGE, 2013). A sua superexpressão caracteriza um tumor mais agressivo e de pior 
prognóstico, havendo maior risco de metástase e recidiva, e resposta variável aos diversos 
agentes hormonais e quimioterápicos, dificultando o tratamento (HADDAD, 2010). 
Um dos primeiros fármacos a serem usados com sucesso terapêutico em pacientes de 
câncer mamário invasivo com superexpressão do HER-2, foi o trastuzumabe, um anticorpo 
monoclonal humanizado específico que se une à proteína HER-2 das células cancerígenas 
impedindo, assim, o crescimento delas. A princípio, o trastuzumabe foi empregado no 
tratamento de câncer mamário metastático, e atualmente, também, em estágios iniciais. 
(HADDAD, 2010). 
No tratamento adjuvante no câncer mamário inicial, o trastuzumabe, foi o primeiro 
anticorpo monoclonal a apresentar sucesso como agente único em quimioterapias e 
radioterapias, apresentando melhor efeito citotóxico na administração concomitante e melhor 
efeito citostático na administração sequencial. Já os estudos sobre a eficácia da continuidade 
após a progressão, são controversos, com alguns resultados que demonstram inefetividade e 
indicam resistência tumoral ao anticorpo. No entanto, as análises mais recentes apresentam 
vantagens estatisticamente significativas para o uso combinado com capecitabina em pacientes 
que fizeram tratamento prévio com trastuzumabe (HADDAD, 2010). 
Desse modo, a aplicação desta ciência é necessária para a identificação das variabilidades 
interindividuais que irão afetar o metabolismo ou mecanismo de ação do tratamento 
farmacológico, portanto, a farmacogenética tem contribuído fundamentalmente na escolha e 
aplicação das terapias adjuvantes para tratamento do câncer de mama, fornecendo recursos para 
a elaboração de uma medicina personalizada, fundamentada nas características genéticas, que 
resultará em uma terapia mais específica, elevando a efetividade terapêutica e reduzindo os seus 
efeitos adversos por toxicidade (CREWS et al., 2011). 
 
 
Referências 
 
ARTIGALAS, O.; PROLLA-ASHTON, P; HUTZ, M. Farmacogenética dos inibidores da 
aromatase: uma ferramenta na personalização do tratamento do câncer em mulheres 
brasileiras. In: XXVII Congresso Brasileiro de Genética Médica. 2015. Ribeirão Preto – SP. 
AZÊVEDO, E.S. Farmacogenômica: Aspectos éticos. Gazeta médica da Bahia, Salvador. v. 
74, n. 2, p. 145-48, 2004. 
 
CREWS,K.R; CROSS, S.J; MCCORMICK, J.N; BAKER, D.K; MOLINELLI, A.R; 
MULLINS, R; RELLING, M.V; HOFFMAN, J.M. Development and Implementation of a 
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p.143-150, 2011. 
 
GARCIA, H. O. Efeito da interação medicamentosa entre tamoxifeno e antidepressivos 
inibidores da CYP2D65 na morbimortalidade de mulheres com câncer de mama: uma 
revisão sistemática. 2021. Trabalho de Conclusão de Curso (Bacharelado em Farmácia) – 
Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, 2021. 
 
HADDAD, C. F. Trastuzumab no câncer de mama. Femina. v. 38, n. 2, 73-78, 2010. 
INSTITUTO NACIONAL DE CÂNCER JOSÉ ALENCAR GOMES DA SILVA. Estimativa 
2020: incidência do Câncer no Brasil.Rio de Janeiro: INCA, 2019. 
 
MINISTÉRIO DA SAÚDE. INSTITUTO NACIONAL DO CÂNCER (BRASIL). ABC do 
câncer: abordagens básicas para o controle do câncer. Rio de Janeiro: Inca, 2011. 
PIRANDA, D.N.; ALVES, D.R.F., JORGE, R. Farmacogenética e Implicações Terapêuticas 
no Câncer de Mama. Revista Brasileira de Cancerologia. v. 59, n. 3, p. 449-542, 2013. 
 
REIS, M. Farmacogenética aplicada ao câncer – quimioterapia individualizada e especificidade 
molecular. Medicina. Ribeirão preto, v. 39, n. 4, p. 577-86, 2006. 
SOUZA, R.D.M; MARTINS, D.M.F.; CHEIN, M.B.C.; BRITO, L.M.O. Importância do 
CYP2D6 em usuárias de tamoxifeno no câncer de mama. Femina. v. 39, n. 5, p. 268-274, 2011. 
 
ONCONGUIA. Hormonioterapia para câncer de mama. 2014. Disponível em: 
http://www.oncoguia.org.br/mobile/conteudo/hormonioterapia-para-cancer-de-
mama/1404/265/. Acesso em 23 de nov.2021