Aula 5 - Bloqueadores Neuromusculares -

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Bloqueadores 
Neuromusculares 
Farmacologia I
Junção Neuromuscular 
 
 
 
 
 
 
 
 
↪Motoneurônio + fenda sináptica + fibra muscular. 
↪Pontos escurecidos – junção neuromuscular 
↪A placa motora possui alta densidade do receptor 
nicotínico de ACh N2, inotrópico. 
↪Através da propagação de um potencial de ação ao 
longo da fibra motora, conseguimos alcançar a porção 
terminal gerando uma despolarização da membrana. 
Quando a membrana despolariza, os canais de cálcio 
sensíveis à voltagem são acionados e abertos. O fluxo 
de cálcio é importante para o desencoramento das 
vesículas do citoesqueleto, indo para a região de alta 
afinidade na membrana interna do motoneurônio. Elas 
se fundem a esta membrana, pois existem proteínas 
na superfície da membrana externa das vesículas que 
possuem afinidade com a superfície da membrana 
interna terminal, ocasionando o processo de fusão 
para ocorrer a exocitose deste neurotransmissor. 
↪Quando ele é liberado, ele tem dois destinos: 
↪Ser hidrolisado pela acetilcolinesterase; 
↪Se ligar ao receptor nicotínico. Nestes receptores 
existem duas subunidades alfa, onde estão localizados 
os sítios de ACh. Portanto, quando duas ACh se ligam, 
ocorre uma mudança conformacional. 
↪A face interna do canal é constituída de aminoácidos 
que formam um filtro seletor. Este filtro seletivo para 
cátions monovalentes vai permitir com que o sódio e o 
potássio consigam se mobilizar por este canal seguindo 
o gradiente eletroquímico, com sódio entrando e 
potássio saindo. Este fluxo de carga leva a uma 
modificação na distribuição de cargas na membrana, 
gerando o potencial de placa motora na região quimio 
excitável. 
↪Este potencial de placa motora é local, e essa 
sensibilização pela distribuição de calhas é percebida 
ao longo da fibra, e se propaga através da fibra pela 
região eletroexcitável. 
 
 
 
 
 
 
↪Este potencial alcança os túbulos T, onde temos um 
receptor de rianodina, que é um conjunto de 
estruturas que se sobrepõem, como o receptor de 
dihidropiridina, que tem um sensor de atividade ligado 
diretamente ao canal de cálcio do retículo. 
↪Quando o potencial de placa motora se propaga ao 
longo dos túbulos T, este receptor é ativado, e conduz 
esta ativação para os canais de cálcio do retículo, 
promovendo abertura, aumentando a concentração 
de cálcio intracelular na fibra. 
↪O sensor de voltagem é um canal de cálcio (receptor 
DHP acoplado a um canal de cálcio do retículo 
sarcoplasmático (receptor de rianodina). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
↪Este conjunto é o receptor de rianodina. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
↪Quando o cálcio aumenta sua concentração, ele inicia 
a ativação das estruturas contráteis, sensibilizando a 
tropomiosina, para haver um acoplamento com os 
filamentos de miosina e ocorrer a contração, que 
depende de ATP. O relaxamento da fibra muscular 
também depende de ATP. 
↪Com isso, teremos o encurtamento do sarcômero, 
que é o processo de contração propriamente dito. 
↪Para que esta contração ocorra de forma adequada 
é necessária uma densidade de receptores disponíveis 
e do neurotransmissor. 
–
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
↪O alvo dessas substâncias é o receptor nicotínico 
de ACh. 
↪A toxina pré-sináptica toxina botulínica também 
interfere nesse processo que vai desencadear a 
contração muscular. 
Bloqueadores Neuromusculares 
•Competitivos (Adespolarizantes) 
↪Antagonistas dos receptores nicotínicos de ACh N2. 
↪Curares - derivado da Strychnos Toxifera 
•Despolarizantes (não competitivos) 
↪Não são antagonistas, são agonistas destes 
receptores 
↪Succinilcolina - Composto sintético, contendo duas 
moléculas de acetilcolina, introduzida em 1950. 
-1850, Claude Bernard – Ação relaxante 
muscular do curare 
-1932, West – Tétano e outras doenças 
espasmódicas 
-1942, Griffith e Johnson - coadjuvante da 
anestesia geral – se mantém até hoje. 
-EUA na década de 40, isolamento do 
princípio ativo, d-tubocurarine (uso em AG) 
•Não-Despolarizantes ou Competitivos 
↪Esteróides de amônio e benzilisoquinolinas 
•Despolarizantes 
↪Não possuem 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
↪Succinilcolina - suxametônio: não apresenta 
sensibilidade para hidrólise a acetilcolinesterase, mas 
pode ser hidrolisada por outras colinesterases 
plasmáticas. 
↪Derivado isoquinolina - são derivados do curare. 
Tubocurarina que não é mais utilizado. 
↪Um dos problemas em relação ao uso destes 
bloqueadores está relacionado a liberação de 
histamina. 
↪Isoquinolina - causam mais liberação de histamina - 
atracúrio e mivacúrio. 
↪O rocurônio é hoje o mais usado. Não libera 
histamina, praticamente isento de efeitos 
cardiovasculares. 
Bloqueadores Neuromusculares 
Competitivos - Curares 
↪Bloqueadores competitivos (não d-despolarizantes) 
 
 
 
 
 
 
↪Quando são administrados e alcançam a região a 
junção neuromuscular, eles se ligam ao receptor, 
impedindo que a ACh se ligue. Uma vez que ele ocupe 
o receptor, não há o início do processo necessário 
para desencadear a contração - paralisia flácida, pois 
o músculo paralisa relaxado. 
↪Se for desejado estiar o processo de contração, 
como são antagonistas competitivos, é preciso 
aumentar a disponibilidade de ACh no local. Para isso, 
temos os agonistas diretos, que ativam o receptor, e 
os agonistas indiretos, que inibem a acetilcolinesterase. 
Então, o uso de anticolinesterásicos vai favorecer a 
permanência da ACh, que vai ter maior oportunidade 
para competir com esses bloqueadores, recuperando 
o processo de contração e tônus muscular. 
↪Portanto, para reverter mais rapidamente o 
bloqueio paralisante, temos que aumentar a ACh, 
utilizando anticolinesterásicos. 
 
↪Isso ocorre pois são moléculas altamente hidrofílicas. 
Por isso, também, eles não têm ação central. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
↪A succinilcolina é a junção de duas moléculas de Ach. 
↪Esses aminoesteroides guardam uma estreita 
relação com as moléculas de esteroides, mas também 
possuem uma amina carregada como todos os outros 
bloqueadores. 
 
 
 
 
↪Esse efeito representa a ocupação dos receptores 
pelo bloqueador neuromuscular para poder 
estabelecer a paralisia. 
↪As linhas verticais no esquema acima representam 
a amplitude de força da contração muscular. Quando 
aplicamos d-tubocurarina, que é um antagonista, 
observamos que a contração não consegue se manter 
mais, e vai apresentando uma redução da sua 
intensidade de contração, até o ponto de paralisia do 
músculo. Após um tempo, há uma recuperação para 
voltar ao processo de contração. 
↪Esse é o efeito Iceberg 
 
 
 
 
 
↪Logo que a d-TC foi administrada, ela foi ocupando 
os receptores nicotínicos e alcançou uma ocupação 
acima de 75%. Nesta ocupação se inicia a redução da 
contração até que ela alcance uma paralisia. A partir 
do momento que ocupamos uma densidade de 80 a 
90% destes receptores, isso garante que o músculo 
não responderá a estímulos para contrair, então vai 
permanecer paralisado. Abaixo deste percentual de 
ocupação, pode ocorrer falha na paralisia. 
↪Quando começamos a desocupar estes receptores 
e a densidade, e contração muscular começa a ser 
retomada. 
↪É necessário bloquear mais de 70 a 80% dos 
receptores para que ocorra falha total na 
transmissão neuromuscular. 
↪Margem de segurança da JNM - tem que bloquear 
90% dos receptores N2 para o efeito relaxante. 
↪Efeito “iceberg” - determina a margem de 
segurança. 
↪Drogas hidrossolúveis, não atravessam a BHE - não 
tem efeitos centrais. 
↪Paralisia flácida não precedida de fasciculações. 
Sequência da paralisia: 
 
↪Os músculos que são menores são mais sensíveis, 
por isso paralisam primeiro. Os músculos maiores são 
os últimos a paralisar. 
↪Como os músculos maiores são menos sensíveis, 
eles também se recuperam primeiro. 
 
 
 
 
 
 
 
 
↪Ocorre quando estes bloqueadores são retirados do 
local. 
↪Para recuperar mais rapidamente, no caso dos 
curares, é possível utilizar osanticolinesterásicos, que 
vão aumentar a ACh na fenda e em outras regiões. 
Dessa forma, os receptores muscarínicos podem ser 
ativados. 
↪Para prevenir a ativação destes receptores, 
utilizamos a atropina, para evitar os efeitos 
atropínicos dos anticolinesterásicos classificados como 
agonistas colinérgicos de ação indireta. 
↪Para a succinilcolina, que é despolarizante, e o 
mivacúrio, que é competitivo isoquinolínico, não é 
necessário utilizar nenhuma substância para 
recuperar a contração, pois eles são hidrolisados pelas 
colinesterases plasmáticas. 
↪O rocurônio e o vecurônio podem ter a sua paralisia 
revertida com o uso do sugamadex, que é 
administrado por via intravenosa, com injeção única 
(bolus). 
 
↪Na porção interior da estrutura, várias moléculas de 
hidroxila estão presentes, o que favorece uma 
ocupação da molécula do rocurônio. Esta molécula é 
envolvida por essas estruturas, que se encaixam ao 
redor destes bloqueadores. 
↪Sugammadex (Bridion©) - é uma versão modificada 
gama-ciclodextrina, é um agente de reversão do BNM 
produzido pelo brometo de rocurônio ou pelo brometo 
de vecurónio utilizados na anestesia geral. 
↪A maior vantagem do Sugammadex é a reversão do 
BNM sem a inibição concomitante da AChE 
(acetilcolinesterase). Assim, não ocorre a instabilidade 
autonômica produzida por anti-AChE, como a 
Neostigmina, e agentes antimuscarínicos, como a 
atropina. Estes fármacos não necessitam de ser 
administrados, daí nota-se uma maior estabilidade 
hemodinâmica e autonômica comparativamente aos 
agentes tradicionais de reversão. 
↪Se liga ao curare no plasma. 
↪Reduz sua concentração livre 
↪O complexo é muito hidrossolúvel, portanto, não é 
metabolizado, e é diretamente eliminado pelo rim. 
Mecanismo de ação do sugammadex 
 
 
 
 
↪Ele envolve toda a estrutura da molécula do 
bloqueador, impedindo que ela seja reconhecida pelo 
receptor nicotínico, eliminando a manutenção e 
promoção da paralisia muscular. 
↪Ele é conhecido comercialmente como Bridion. 
↪Usado somente para amino-esteróides Ex: 
Rocurônio e Vecurônio. 
Bloqueadores Neuromusculares 
Despolarizantes - Succinilcolina 
 
 
 
 
 
 
↪Eles serão administrados, alcançaram a região da 
junção neuromuscular, chegarão à região da placa 
motora e alcançarão o receptor nicotínico, da mesma 
forma que os curares. 
↪Os agonistas precisam também se ligar ao receptor, 
mas o bloqueio paralisante acontece em duas fases: 
•Bloqueio de Fase 1: Despolarização. 
↪Como agonistas, eles vão se ligar ao receptor e 
favorecer o processo de despolarização da placa 
motora, pois são agonistas. Eles ativam o receptor, 
que sofre uma mudança conformacional, tendo fluxo 
de íons. 
↪Este primeiro momento é chamado de bloqueio de 
fase 1, que é quando temos o potencial de placa 
motora. 
 
 
 
 
 
•Bloqueio de Fase 2: Paralisia Flácida do Músculo 
↪A succinilcolina não é hidrolisada pela 
acetilcolinesterase, portanto ela permanece por um 
longo período disponível para estes receptores. 
↪Esta ocupação prolongada do receptor leva ao 
estado dessensibilizado. Neste estado, este processo 
de dessensibilização expressa que, ainda que o 
agonista esteja ligado ao receptor, ele não responde 
para ocorrer o efeito final. 
↪Com isso há o bloqueio por estes despolarizantes. 
*Succinilcolina - agonista do receptor N2 da placa 
motora. Não é substrato da acetilcolinesterase. 
 
 
 
 
 
↪Infusão venosa, uso de altas doses. 
↪Paciente com colinesterase atípica. 
↪Deficiência de colinesterase (desnutrição). 
↪Crianças. 
↪Paciente miastênico. 
↪BNM despolarizante 
↪Rápido início de ação (30-60 segundos), curta 
duração - são metabolizados por colinesterases 
plasmáticas (menos de 10 minutos), baixo custo. 
↪Cada vez mais em desuso - devido ao curto período 
de duração. 
↪Tratamento do laringoespasmo 
↪Droga de escolha para IOT (intubação orotraqueal) 
em sequência rápida. 
 
 
 
 
 
↪Os músculos menores são mais sensíveis, e 
paralisam primeiro, e os últimos a serem paralisados 
são os músculos longos. 
↪A recuperação ocorre em sentido inverso. 
–
↪Relaxamento muscular de início rápido e duração 
curta. 
↪Relaxamento muscular precedido de fasciculações 
↪Liberação de K+ (50 mg aumenta a potassemia em 
0,4 mEq/l) - pode alterar os níveis séricos de potássio 
↪Mialgia - apresentação de dores musculares 
↪Elevação da pressão intra-ocular 
↪Liberação de histamina – reações anafilactóides 
↪Hipertermia Maligna 
*Paralisia flácida - embora ele seja agonista, o músculo 
não paralisa na forma contraída (tetania). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
↪Controle - quando o músculo está livre de qualquer 
substância, há uma determinada força de contração 
expressa pela amplitude das linhas verticais. 
↪Quando se administra um BNM despolarizante, além 
de ter a ACh também teremos a succinilcolina, 
portanto há um aumento da ocupação dos receptores 
e da intensidade da contração, que precede uma 
redução da contração, pois estamos induzindo os 
receptores ao estado dessensibilizado, de fase I, até 
que ocorra a paralisia. 
↪Quando utilizamos um anticolinesterásico, 
aumentamos a concentração da ACh que compete 
com estes antagonistas e recupera a contração 
muscular. Se o bloqueador for a succinilcolina não é 
possível recuperar a contração. 
↪Portanto, os anticolinesterásicos só são usados para 
recuperar a contração muscular dos BNM não-
despolarizantes. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
↪A duração de ação tem a ver com parâmetros 
farmacocinéticos, como serão eliminados. 
Sequência e características da 
paralisia induzida pelos BNMs 
•Bloqueador competitivo: 
Relaxamento muscular → Paralisia flácida 
 
 
↪Início do bloqueio e duração da ação depende do 
BNM 
•Bloqueador despolarizante: succinilcolina (10-30 mg 
iv) 
 
 
 
 
 
Farmacocinética 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
↪Eles devem ser administrados por via parenteral. 
↪Não tem efeitos centrais pois são moléculas muito 
hidrossolúveis. 
Metabolismo 
 
 
 
 
 
 
 
↪A eliminação de Hofmann acontece principalmente 
para o atracúrio, que é uma degradação espontânea, 
não enzimática, favorecida em pH alcalino. 
Efeitos Adversos 
 
 
 
 
 
 
*Succinilcolina - Hiperpotassemia. Duração 
extremamente curta, pois é rapidamente degradada 
pela ChE plasmática. Cuidado em grandes queimados, 
pacientes politraumatizados, cominsuficiência renal, 
que já possam ser hiperpotassêmicos. 
↪Colapso cardiovascular. 
↪Liberação histamina (principalmente as isoquinolinas, 
d-TC >> Atracúrio, Mivacúrio) 
↪Apnéia prolongada – Falência respiratória 
↪Paralisia prolongada - predominante em Miastenia, 
distrofia muscular 
•BNMs despolarizante: Succinilcolina 
↪Dor muscular no pós-operatório 
↪Hipercalemia – Arritimias 
↪Apnéia prolongada – “Colinesterase atípica” 
↪Hipertermia maligna 
↪É uma doença muscular hereditária (doença 
farmacogenética), latente, potencialmente grave, de 
herança autossômica dominante, caracterizada por 
resposta hipermetabólica após exposição a anestésico 
inalatório, tais como halotano, enflurano, isoflurano ou 
exposição a um determinado relaxante muscular de 
nome succinilcolina (suxametônio). 
 
 
 
 
 
 
 
 
↪Estes pacientes apresentam uma modificação na 
resposta de contração, que envolve os receptores de 
rianodina. 
↪Sob a ativação farmacológica deste processo de 
despolarização inicial, este receptor de rianodina 
responde de forma inadequada, acarretando uma 
sustentação da abertura de canais de cálcio no 
retículo, mantendo elevada a concentração de cálcio, 
que favorece a contração muscular, o que gera 
produção de ácido lático. O músculo contraído também 
gera calor, elevando a temperatura do corpo. 
↪Este aumento da temperatura caracteriza a 
hipertermia e a produção de ácido lático aumentada 
caracteriza um quadro de acidose metabólica, então 
ele causa um processo hipermetabólico. 
↪Para dissipar o calor, exige mais perfusãodos 
tecidos, elevando a FC. Esse aumento de temperatura, 
além de acelerar a atividade metabólica, também pode 
desnaturar enzimas importantes na manutenção do 
equilíbrio metabólico. 
↪Rapidamente deve haver intervenção farmacológica 
(dantrolene - bloqueador de canais de cálcio do 
retículo) e não-farmacológicas (resfriar o paciente). 
Sintomas: 
↪Contratura 
↪Rigidez 
↪Produção de calor do músculo esquelético 
↪Aceleração do metabolismo muscular 
↪Acidose metabolica 
↪Taquicardia 
↪Hipertermia grave 
↪Desequilíbrio eletrolítico (apnéia prolongada) 
↪ICC (insuficiencia cardíaca congestiva) em uso de 
digitálico ou diurético 
↪Traumatismo ou queimaduras extensas. 
↪Lesões da medula espinhal com paraplegia ou 
quadriplegia 
↪Distrofia muscular 
↪Crianças com menos de 8 anos 
↪Adjuvante na anestesia geral (principal uso). 
↪Procedimentos ortopédicos (correção de luxações e 
alinhamento de fraturas) 
↪Intubação endotraqueal 
↪Laringoscopia, broncoscopia, esofagoscopia 
↪Prevenção de trauma em terapia eletroconvulsiva 
↪ Controle de espasmos musculares 
•Toxina botulínica 
↪Bloqueio da liberação de ACh 
↪Espasmos e distonias 
↪Remoção de linhas faciais (injeção intramuscular ou 
intradérmica) 
↪Imunoresistência 
↪Estimulação ganglionar 
↪Bradicardia 
↪Elevação da pressão arterial 
↪Efeito não é revertido por anticolinesterásicos 
↪Não atravessa a barreira placentária e 
hematoencefálica - muito hidrofílicos 
Classificação quanto a início de 
ação de duração de efeito 
 
 
 
 
 
 
↪O mivacúrio é mais preferível do que succinilcolina, 
pois não causa hipercalemia, não causa dor pós-
operatória, não desencadeia hipertermia maligna e 
também é de curta duração. 
BNM - Interações 
medicamentosas 
 
 
 
 
 
 
•Antagonismo - são competitivos, como os 
anticolinesterásicos - usados para recuperação da 
contração. 
•Aminoglicosídeos - antibióticos. 
•Antiarrítmicos - bloqueadores de canais de cálcio de 
potássio e de sódio. 
Toxina Botulínica (BOTOX) 
 
 
 
 
 
↪ Interfere com a afinidade de ligação das proteínas 
que estão na superfície da vesícula do 
neurotransmissor com as proteínas que estão na 
superfície interna da membrana do terminal pré-
sináptico. 
↪Estas proteínas têm que manter sua finalidade de 
reconhecimento e ligação para que a membrana da 
vesícula se funda com a membrana do terminal 
sináptico. 
↪Como esta toxina inibe de modo irreversível a 
afinidade das proteínas, não ocorre a fusão da 
membrana, não ocorre a liberação do 
neurotransmissor. 
↪A toxina inibe a liberação vesicular da ACh; se não 
liberarmos a Ach não temos contração, havendo a 
paralisia flácida. 
↪Estrabismo 
↪Espasmo hemifacial 
↪Distonia oromandibular, distonia cervical 
↪Remoção linhas faciais associadas c/ excessiva 
estimulação nervosa ou atividade muscular