MEDLAB SP3 - Doenças das adrenais

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Medicina Laboratorial | UC XXII | SP3
Doenças das adrenais
■ INSUFICIÊNCIA ADRENAL
DEFINIÇÃO
■ Insuficiência adrenal primária: acometimento das glândulas adrenais, com déficit de secreção de
glicocorticoide (cortisol), mineralocorticoide (aldosterona) e andrógenos adrenais (dehidroepiandrosterona –
DHEA e sulfato de de-hidroepiandrosterona – DHEAS). Na forma crônica, os pacientes apresentam escurecimento
de pele e mucosas e hiperpotassemia.
■ Insuficiência adrenal secundária: acometimento do setor hipofisário corticotrófico, com comprometimento da
produção de hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) e consequente deficiência de glicocorticoide e andrógenos
adrenais, sem comprometer a produção de mineralocorticoide (que é controlada pelo sistema
renina-angiotensina-aldosterona). Na forma crônica, os pacientes não apresentam escurecimento da pele e mucosas e
nem hiperpotassemia.
EPIDEMIOLOGIA
■ Insuficiência adrenal primária: prevalência de cerca de 100:1.000.000 de pessoas. Afeta mais mulheres do que
homens, com pico de incidência na 5ª década de vida.
■ Insuficiência adrenal secundária: prevalência de 150-280:1.000.000 de pessoas. Também afeta mais mulheres que
homens, com pico de incidência entre a 6ª e a 7ª décadas de vida.
ETIOLOGIA
■ Insuficiência adrenal primária: adrenalite autoimune; infecções (tuberculose- principal sítio da TB extrapulmonar é
adrenal-, micoses profundas, Aids); doenças genéticas (adrenoleucodistrofia, hiperplasia adrenal congênita e outras);
hemorragia adrenal bilateral (uso de anticoagulantes, síndrome antifosfolípide, sepse); metástases para as adrenais
(tumores de pulmão, mama, trato gastrointestinal); linfoma primário adrenal; doenças infiltrativas (sarcoidose,
amiloidose, hemocromatose); drogas (mitotano, etomidato, cetoconazol, fluconazol, mifepristona, aminoglutetimida,
suramina – estes dois últimos sem registro vigente na Anvisa).
■ Insuficiência adrenal secundária: uso prévio de glicocorticoides (principal); tumores hipotálamohipofisários
(adenomas hipofisários, meningeomas, craniofaringeomas, ependimomas, metástases); irradiação hipofisária prévia;
hipofisite autoimune linfocítica; apoplexia hipofisária; síndrome de Sheehan; infecções (tuberculose, actinomicose);
doenças infiltrativas (sarcoidose, histiocitose X, granulomatose com poliangiite/Wegener, doença fibrosante por IgG4);
trauma cranioencefálico (por lesão da haste hipofisária).
QUADRO CLÍNICO
As manifestações clínicas da insuficiência adrenal se dividem em insuficiência adrenal aguda (crise adrenal) e
insuficiência adrenal crônica.
- A insuficiência adrenal aguda ocorre principalmente em pacientes com insuficiência adrenal primária expostos a
um estresse agudo, como infecção, trauma, cirurgia ou desidratação por diarreia, vômitos ou privação de sal, e
pode levar à morte se não tratada adequadamente. A crise adrenal também pode acometer pacientes com
insuficiência adrenal secundária submetidos a estresse agudo, principalmente quando o diagnóstico de
insuficiência adrenal não é previamente conhecido.
O quadro clínico da insuficiência adrenal aguda inclui:
■ anorexia;
■ vômitos;
■ desidratação;
■ dor abdominal;
■ fraqueza;
■ apatia;
■ febre;
■ confusão mental;
■ choque.
Na insuficiência adrenal crônica, os sinais e sintomas que os pacientes com insuficiência adrenal primária
apresentam decorrem do déficit de cortisol, aldosterona e andrógenos adrenais (DHEA e DHEAS). Além disso, o
hipocortisolismo libera a alça de feedback com o corticotrofo hipofisário para a produção de pró-ópio-melaconocortina,
um pró-peptídeo que, quando clivado, origina o ACTH e outros peptídeos, incluindo o hormônio estimulador de
melanócitos (MSH), cujo aumento é responsável pela hiperpigmentação de pele e mucosas que os pacientes com
insuficiência adrenal primária crônica apresentam.
Assim, o quadro clínico da insuficiência adrenal primária crônica inclui:
■ deficiência de glicocorticoide: perda de peso, fadiga, indisposição, anorexia, epigastralgia, náusea, vômito, mialgias,
artralgias e tontura. O hipocortisolismo se manifesta laboratorialmente com anemia normocítica-normocrômica,
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linfocitose, eosinofilia, hiponatremia, hipercalcemia, hipoglicemia e elevação do hormônio estimulante da
tireoide (TSH);
■ deficiência de mineralocorticoide: hipotensão, tontura, apetite por sal; laboratorialmente, observa se
hiperpotassemia, aumento da ureia plasmática e acidose metabólica em consequência do déficit de aldosterona;
■ deficiência de andrógenos adrenais: manifesta-se nas mulheres com diminuição de pelos pubianos e axilares, pele
seca e redução de libido;
■ aumento do hormônio estimulador de melanócitos: hiperpigmentação de pele e mucosas;
■ condições associadas: os pacientes podem manifestar sinais e sintomas relacionados à etiologia da insuficiência
adrenal primária, como doenças autoimunes (vitiligo, hipotireoidismo, DM tipo 1 e outras), infecções sistêmicas
(tuberculose, micoses sistêmicas, infecção pelo HIV) ou neoplasias (câncer de mama, pulmão e outros).
Os portadores de insuficiência adrenal secundária crônica exibem sinais e sintomas decorrentes da deficiência de
glicocorticoide e andrógenos adrenais.
O quadro clínico inclui:
■ deficiência de glicocorticoide: na insuficiência adrenal secundária, os sintomas são mais leves em comparação à
insuficiência adrenal primária; fadiga, indisposição, anorexia, epigastralgia, mialgias, artralgias e tontura.
Laboratorialmente, há anemia normocítica-normocrômica, linfocitose, eosinofilia, hiponatremia e tendência a
hipoglicemia. O comprometimento do setor tireotrófico por um eventual tumor hipofisário faz com que não se observe
em todos os casos a elevação do TSH observada na insuficiência adrenal primária;
EXAMES COMPLEMENTARES
A investigação se inicia com dosagem de cortisol e ACTH plasmáticos entre as 8h00 e as 9h00:
■ se cortisol ≥ 19 mcg/dL: está afastado o diagnóstico de insuficiência adrenal;
■ se cortisol < 3 mcg/dL: está confirmado o diagnóstico de insuficiência adrenal. Nesse caso, o achado de ACTH >
100 pg/mL indica o diagnóstico de insuficiência adrenal primária, enquanto valores normais ou baixos de ACTH
indicam o diagnóstico de insuficiência adrenal secundária;
■ cortisol de 3-19 mcg/dL: deve-se proceder a um teste de estímulo, que pode ser o teste da cortrosina (sem
registro vigente na Anvisa) ou o teste de tolerância à insulina. O 1° é mais recomendado por envolver menos risco ao
paciente e por ter bom desempenho diagnóstico em todos os casos de insuficiência adrenal primária e na maioria dos
casos de insuficiência adrenal secundária
O teste da cortrosina consiste em administrar, por via EV ou IM, 250 mcg de ACTH sintético (cortrosina) e dosar
cortisol em 30 e/ou 60 minutos. Em pessoas sem insuficiência adrenal, o cortisol plasmático sobe para valores > 18
mcg/dL.
o mais importante é o valor final do cortisol, ele vai ter um aumento, mas o mais importante é o valor final que
nesse caso vai estar acima do valor de referência
O teste de tolerância à insulina consiste em provocar hipoglicemia com a injeção de insulina (0,1-0,15 UI/kg).
Dosam-se glicemia e cortisol plasmático nos tempos 0, 30, 45, 60, 90 e 120 minutos. Considerase normal pico de
cortisol > 18 mcg/dL após hipoglicemia (glicemia < 40 mg/dL). Se o teste de estímulo confirmar insuficiência
adrenal, a dosagem de ACTH irá indicar se ela é primária (ACTH > 100 pg/mL) ou secundária (ACTH normal ou
baixo).
faço uma hipoglicemia tão grande, que os contrarreguladores sobem ( glucagon, cortisol e GH) se a adrenal está
funcionando; só faço se o estímulo com ACTH não está disponível por estar caro ou porque o resultado foi
inconclusivo
Os exames para diagnóstico etiológico da insuficiência adrenal primária incluem: dosagem de autoanticorpos
(contra a enzima 21-hidroxilase), para identificar as adrenalites autoimunes; dosagem plasmática de ácidos graxos de
cadeia muito longa, nos meninos, para diagnosticar adrenoleucodistrofia; TC dasadrenais, na suspeita de doença
infiltrativa, neoplásica ou infecciosa.
Os exames para diagnóstico etiológico da insuficiência adrenal secundária incluem: avaliação de outros setores
hipofisários, para diagnosticar pan-hipopituitarismo; RNM da hipófise e do hipotálamo, na suspeita de tumores
hipotálamo-hipofisários ou doenças infiltrativas.
Provas de Synacthen
→Prova curta com Synacthen
A prova curta com Synacthen (SST) é um dos DFTs mais frequentemente realizados. Dentre os três critérios usados
para definir uma resposta normal, o cortisol final é o mais importante, e o incremento, o menos importante. Tal como
acontece com o IST, ainda não se chegou a um acordo sobre o que constitui uma resposta de cortisol adequada ao
Synacthen; os pontos de cortes para a concentração final variam entre 450 e 550 nmol/L.
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→ Prova longa com Synacthen
Quando a resposta a uma SST é inadequada ou equívoca, pode não ficar claro se a insuficiência adrenal é primária ou
secundária a uma doença hipofisária ou hipotalâmica. A insuficiência adrenal secundária é observada com maior
frequência após terapias de longo prazo com esteroides, que provocam a supressão central do eixo. Se a SST for
repetida após a administração de uma dose muito maior de Synacthen (1 mg), uma resposta normal poderá ser
observada, confirmando o diagnóstico.
OBS:
Síndrome Waterhouse-Friderichsen, também
conhecida como púrpura fulminans, é definida como
necrose hemorrágica maciça e aguda das glândulas
supra-renais (apoplexia adrenal), no decurso de sepse
grave → também é uma das causas adquiridas de
insuficiência da adrenal
Chuva de citocinas da sepse inibe a produção de de
cortisol e faz adrenalite
Paciente que chega com sintomas de insuficiência
adrenal(desidratação, tontura, hipotensão ortostática,
fadiga, indisposição, prostração, hipotensão,- não é
obrigatório ter hipotensão, normalmente é mais em
casos crônicos) investigo- cortisol; se não tiver
alteração, investigo os hormônios tireoidianos e
hipofisários e se precisar ACTH;
Outro caso clínico
Depende do livro o VR
cortisolemia basal: 5 - perto do limite inferior mas está
dentro
cortisolemia 30 min após 250 ug IV synatech = 13 → ok,
continua dentro - quando eu coloco ACTH no meu
paciente, eu simulo um cushing, o paciente respondeu,
mas não foi suficiente; ele tem então um insuficiência
adrenal (primária ou secundária; se ACTH faz síntese na
adrenal, mas se meu paciente está tomando cortisol, o
estimulo da síntese está prejudicado; ACTH muito
supresso não tenho nem síntese e nem secreção;
30 dias dando prednisona pro paciente e tirei do nada
sem fazer desmame, a adrenal dele em teoria funciona,
mas ela não tem reserva porque ela não tinha síntese;
paciente com insuficiência adrenal primária, veio com
cortisol basal de 3 e depois do teste curto subiu para 7
e depois de 3 dias subiu para 12 → grande chance de ser
primária;
FEOCROMOCITOMA
DEFINIÇÃO
- Feocromocitomas e paragangliomas são tumores que se originam em células cromafins. Em geral, são tumores
produtores de catecolaminas e responsáveis por quadro clínico de hipertensão arterial e outros sintomas
adrenérgicos.
- Define-se feocromocitoma como tumor originário da medula adrenal e paraganglioma como tumor extra-adrenal.
- Cerca de 85% dos tumores produtores de catecolaminas são feocromocitomas, enquanto 15% são paragangliomas.
- A incidência é semelhante entre homens e mulheres, e o pico ocorre entre a 3ª e a 4ª décadas de vida
ETIOLOGIA
Em aproximadamente 30% dos casos, os feocromocitomas/paragangliomas estão associados a uma mutação
germinativa de um gene de suscetibilidade. Até o momento, foram descritos 10 genes relacionados a maior risco de
desenvolvimento de feocromocitomas/paragangliomas: RET (síndrome de neoplasias endócrinas múltiplas NEM2A e
NEM2B); VHL (síndrome de von Hippel-Lindau); NF1 (neurofibromatose tipo 1); SDHA, SDHB, SDHC, SDHD e SDHAF2
(síndromes de paragangliomas familiais) e MAX e TMEN127 (síndromes de feocromocitomas familiais).
Nos demais casos, a doença é esporádica.
QUADRO CLÍNICO
- A maioria dos sinais e sintomas dos feocromocitomas/paragangliomas são decorrentes da produção de
catecolaminas pelo tumor.
- Incluem: hipertensão (mantida ou paroxística), cefaleia, palpitações, sudorese, palidez, hipotensão postural,
ansiedade, dor torácica ou abdominal, dispneia, obstipação, emagrecimento, náuseas e vômitos.
- Tipicamente, os pacientes apresentam crises ou ataques de hipertensão e taquicardia acompanhados de palidez
cutânea, cefaleia e sudorese. As crises duram minutos a horas, podem acontecer várias vezes ao dia e podem ser
espontâneas ou deflagradas por palpação abdominal, micção (nos paragangliomas de bexiga), uso de
medicamentos (metoclopramida, glucagon) ou estresse emocional.
Como qualquer tumor neuroendócrino, os feocromocitomas/paragangliomas podem produzir diversos peptídeos e
aminas, determinando quadro clínico específico. Essas substâncias incluem: peptídeo intestinal vasoativo,
somatostatina, calcitonina, vasopressina, ACTH, histamina, serotonina, eritropoetina, peptídeo relacionado ao
paratormônio (PTHrp), entre outros.
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- Os feocromocitomas podem ser unilaterais ou bilaterais, e os paragangliomas podem ser únicos ou múltiplos. Pode
ainda haver associação de feocromocitoma com paraganglioma. Cerca de 10-20% dos
feocromocitomas/paragangliomas são malignos. Define-se malignidade como a presença de tecido cromafim em
locais ou órgãos não pertencentes ao sistema cromafim. Amaioria dos feocromocitomas/paragangliomas malignos,
mesmo na presença de metástases, tem comportamento indolente. Um subgrupo menor apresenta comportamento
clínico agressivo com evolução para óbito. A incidência de malignidade é maior nos paragangliomas do que nos
feocromocitomas, e é maior nos casos associados a mutações no gene SDHB.
INDICAÇÕES DE INVESTIGAÇÃO DE FEOCROMOCITOMAS/PARAGANGLIOMAS
DIAGNÓSTICO
Diagnóstico bioquímico
O diagnóstico bioquímico é a documentação do excesso de catecolaminas. Os testes commaior sensibilidade são as
metanefrinas livres plasmáticas ou metanefrinas urinárias fracionadas associadas a catecolaminas urinárias
fracionadas.
- Valores > 3-4 vezes o limite da normalidade são altamente específicos para o diagnóstico; contudo,
valores pouco superiores ao normal podem representar resultados falso-positivos. A principal causa de resultados
falso-positivos são medicamentos (antidepressivos tricíclicos, betabloqueadores, buspirona, anfetaminas,
benzodiazepínicos, inibidores da monoaminoxidase, fenoxibenzamina (sem registro vigente na Anvisa), levodopa
(alfametildopa), descongestionantes nasais simpatomiméticos, metildopa e paracetamol). Essas drogas devem ser
interrompidas pelo menos 2 semanas antes da dosagem.
Alguns pacientes com aumento do tônus simpático podem se apresentar com valores pouco elevados, mas não
diagnósticos, de metanefrinas e/ou catecolaminas. Nesses casos, a administração de agonista alfa-2-adrenérgico
central, como a clonidina, leva à redução significativa das concentrações de norepinefrina ou normetanefrina
plasmáticas.
O teste da clonidina se baseia nesse raciocínio: dosa-se norepinefrina ou normetanefrina plasmática antes e após
(1 e 2 horas) a administração VO da clonidina, 0,3 mg.
- Em indivíduos sem feocromocitoma/paraganglioma, a norepinefrina cai para níveis < 500 pg/mL (ou tem
queda > 50% em relação ao basal) e a normetanefrina fica < 112 pg/mL (ou tem queda > 40% em relação ao
basal). Outra forma de investigar pacientes com catecolaminas ou metanefrinas pouco aumentadas é a dosagem de
cromogranina A, uma proteína produzida por células neuroendócrinas. Apesar de não ser específico para
feocromocitoma/paraganglioma, o achado de cromogranina A elevada em paciente com quadro clínico de excesso
de catecolaminas e metanefrinas/catecolaminas elevadas favorece o diagnóstico. Outras doenças (doença renal
crônica,gastrite atrófica, fator reumatoide) ou uso de medicamentos (inibidores de bomba de hidrogênio,
bloqueadores H2) são causas de falso-positivo da cromogranina A.
Diagnóstico topográfico
Uma vez estabelecido o diagnóstico de excesso de catecolaminas, deve-se proceder à investigação topográfica.
Cerca de 85% dos tumores produtores de catecolaminas são feocromocitomas, e a maioria dos paragangliomas
funcionantes está localizada no abdome. Assim, o exame de imagem a ser realizado em 1° lugar é TC ou RNM do
abdome.
- Na TC, os feocromocitomas/paragangliomas são tumores com atenuação > 10 unidades Hounsfield (HU) na fase
pré-contraste e que exibem captação de contraste.
- Na RNM, tipicamente apresentam hipersinal nas sequências ponderadas em T2 e também captam contraste.
Os tumores podem ter áreas císticas ou necróticas no seu interior.
Se o exame voltado ao abdome for negativo, deve-se fazer um exame funcional para localizar o tumor cromafim,
sendo o mais disponível e amplamente utilizado a cintilografia com 123I/131I-meta-iodo benzilguanidina (mIBG).
PROGNÓSTICO
O feocromocitoma/paraganglioma tem excelente prognóstico quando corretamente diagnosticado e tratado. Por
outro lado, se o diagnóstico for negligenciado, associa-se a significativas morbidade e mortalidade cardiovascular.
A sobrevida média com feocromocitomas/paragangliomas metastáticos em 10 anos é de cerca de 70%.
Aproximadamente 20% desses pacientes têm sobrevida menor. Aparentemente, a ocorrência de metástases ósseas
isoladas não reduz de forma significativa a sobrevida total, enquanto as metástases viscerais (para fígado e pulmões,
principalmente) são determinantes importantes do prognóstico.
LEMBRAR QUE NÃO PODE FAZER BETABLOQUEADOR PARA PACIENTE COM FEOCROMO; bloqueia os beta 1 e 2 e
aí só sobra o alfa para a adrenalina se ligar
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HIPERALDOSTERONISMO PRIMÁRIO
DEFINIÇÃO
- Denomina-se hiperaldosteronismo primário o grupo de doenças nas quais a produção de aldosterona pelo córtex
adrenal é inapropriadamente elevada, relativamente autônoma em relação ao sistema
renina-angiotensina-aldosterona e não pode ser suprimida (ou é apenas parcialmente suprimida) por
sobrecarga de sódio.
- Duas etiologias são responsáveis por 95% dos casos: hiperaldosteronismo idiopático (hiperplasia adrenal
bilateral), com 65% dos casos; e aldosteronoma (adenoma adrenal produtor de aldosterona), com 30% dos casos.
Os 5% remanescentes são causados por hiperplasia adrenal primária unilateral, carcinomas adrenais produtores de
aldosterona e pelo hiperaldosteronismo familial.
EPIDEMIOLOGIA
O hiperaldosteronismo primário é a principal causa de hipertensão secundária, englobando aproximadamente
10% dos indivíduos hipertensos. Quando considerados os portadores de HAS grave e de difícil controle (controle
insatisfatório com 3 drogas), a prevalência de hiperaldosteronismo primário sobe para 23%.
outro caso
paciente começou hipertensão aos 23 anos de idade →
pensa em paciente com causa secundária, muito novo;
penso primeiro estenose de artéria renal; pede USG
com doppler e angiotomo que descartou a estenose;
pensar em causas metabólicas
Aldosterona plasmática 35ng/dL → está aumentada!!!
isso não é suficiente para diagnosticar hiperaldo
primária,
Quem estimula aldosterona é SRAA; e aí eu doso e vejo
que a do paciente a atividade da renina plasmática era
de 0,5 a dele está ok;
relação A/AR:70 ; espera-se que esteja abaixo de 30
renina baixa e aldosterona alta
SRAA fisiologicamente:
- funciona quando tenho baixa perfusão renal ou
ela está preservada e o sódio está baixo;
- tem quimiorreceptores de sódio; se o sódio ta
baixo, libero aldosterona para reabsorver sódio
- cliva o angiotensinogênio em angiotensina;
- surfactante pulmonar nas células apicais
liberam eca; que vai tranformar a a angiotensin 1 em 2
- angiotensina 2 vai na suprarrenal e aí vai
reabsorver sódio e espoliar potássio
Quando não tenho sistema funcionante, posso ter tudo
isso baixo, ou a adrenal por vontade própria está
liberando muita aldosterona, ue vou suprimir tudo →
sódio aumentado - renina baixa
ETIOLOGIA
■ Hiperaldosteronismo idiopático: hiperplasia bilateral da glomerulosa, resultando em secreção relativamente
autônoma de aldosterona.
■ Aldosteronoma: adenoma adrenal produtor de aldosterona. Geralmente são tumores pequenos, muitos < 1 cm. O
diâmetro médio dos tumores é de 1,5-2 cm.
■ Hiperplasia adrenal primária unilateral: hiperplasia unilateral da adrenal, que se comporta como um aldosteronoma.
■ Carcinoma adrenal: raramente, um carcinoma adrenal pode secretar aldosterona. São tumores grandes, invasivos, que
podem secretar outros esteroides
■ Hiperaldosteronismo familial tipo I ou hiperaldosteronismo remediável por glicocorticoide: doença monogênica
autossômica dominante. Como consequência, a síntese de aldosterona passa a ser feita na zona fasciculata, sob o
controle do ACTH, e não do sistema reninaangiotensina-aldosterona. Esses pacientes manifestam hipertensão e
hipopotassemia desde a infância e têm alto risco de desenvolver aneurismas cerebrais. O tratamento com
dexametasona em dose baixa normaliza a PA e a hipopotassemia.
■ Hiperaldosteronismo familial tipo II: caracteriza-se pela presença de vários casos de hiperaldosteronismo idiopático ou
aldosteronoma em uma família, com padrão de herança autossômico dominante
QUADRO CLÍNICO
■ Hipertensão arterial: o hiperaldosteronismo primário geralmente se manifesta com HAS moderada ou grave,
muitas vezes refratária ao tratamento. A proporção de pacientes com sinais eletrocardiográficos de sobrecarga de
ventrículo esquerdo é maior no hiperaldosteronismo primário do que na HAS essencial.
■ Alterações eletrolíticas: hipopotassemia e alcalose metabólica decorrem dos efeitos renais da aldosterona;
fraqueza muscular (até paralisia), parestesias e poliúria (diabetes insipidus nefrogênico).
■ Alterações metabólicas: os pacientes apresentam maior prevalência de componentes da síndrome metabólica
(intolerância à glicose e DM, hipertrigliceridemia e redução do HDL-colesterol) do que pacientes com HAS essencial.
Esses achados decorrem do fato de a aldosterona ser um hormônio pró inflamatório capaz de induzir resistência à ação
da insulina. Além disso, a secreção de insulina pela célula beta é inibida pela hipopotassemia.
■ Morbidade cardiovascular: a incidência de complicações cardiovasculares (AVC, IAM, fibrilação atrial e hipertrofia do
ventrículo esquerdo) é maior do que na população com HAS essencial.
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DIAGNÓSTICO
Rastreamento
O rastreamento é recomendado nos seguintes grupos de pacientes:
saber essa tabela
É realizado com a dosagem concomitante de aldosterona (ng/dL) e atividade plasmática de renina (ng/mL·h).
- Relação aldosterona/atividade plasmática de renina (A/APR) > 30 ng/dL/ng/mL·h tem sensibilidade de 93%
para o diagnóstico de hiperaldosteronismo primário.
- Medicações devem ser interrompidas por pelo menos 2 semanas antes da determinação da relação (para a
espironolactona, o tempo de interrupção mínimo deve ser de 4 semanas). Diversas medicações, condições clínicas
e estados fisiológicos interferem na relação A/APR:
eu quero uma atividade plasmática de renina abaixo de 1 e a de aldosterona abaixo de 30; eu não uso esses valores
isolados, eu preciso da relação para fazer a conta
O que eu faço para confirmar? suspeito fortemente de hiperaldo primário → posso mandar o paciente aumentar a
ingestão de sódio e voltar para fazer o exame
■ resultados falso-negativos (diminuição da relação A/APR): diuréticos, iECA, bloqueadores do receptor de angiotensina
(BRA), bloqueadores dos canais de cálcio di-hidropiridínicos, inibidores diretos da renina (podem também causar
resultados falso-positivos), hipopotassemia, restrição de sódio na dieta, gestação e hipertensão renovascular;
■ resultados falso-positivos (aumento da relação A/APR): betabloqueadores, alfa-2-agonistas centrais, AINH, inibidoresdiretos da renina (podem também causar resultados falso-negativos), hiperpotassemia, sobrecarga de sódio na dieta,
idade avançada e insuficiência renal.
Os seguintes medicamentos têm efeito mínimo sobre a relação A/APR: bloqueadores dos canais de cálcio não
di-hidropiridínicos (verapamil), hidralazina, bloqueadores alfa-adrenérgicos (prazosina – sem registro vigente na Anvisa,
doxazosina)
Testes confirmatórios de HAP
Os pacientes com rastreamento positivo devem ser submetidos a um dos testes confirmatórios de
hiperaldosteronismo primário antes da avaliação de imagem:
■ teste de sobrecarga salina: SF, 2 L, é infundido EV ao longo de 4 horas, com coleta de potássio e aldosterona
antes e após a infusão. Hipopotassemia deve ser corrigida antes do início do teste.
- Concentrações de aldosterona plasmática ao final do teste < 5 ng/dL excluem o diagnóstico; > 10 ng/dL
confirmam o diagnóstico; e de 5-10 ng/dL necessitam de confirmação com outro teste;
■ teste do captopril: aldosterona é colhida antes e 1 hora após a administração VO de 50 mg de captopril.
- Queda na aldosterona > 30% em relação ao inicial exclui o diagnóstico.
faço teste de supressão com captopril; não faz captopril sublingual!!!!!!!; as vezes tenho um distúrbio da renina e quero
descobrir se a resposta da aldosterona faz sentido ou não, então eu bloqueio a ECA - baixa angiotensina 2, a aldosterona
deveria diminuir
se for hiperaldo não vai diminuir
Pra quem faz os testes funcionais? para testar as alças;
pensando na clínica, paciente com hiperaldo fica edemaciado, alcalose, hipopotassemia, hipernatremia
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Exame de imagem
- Após a confirmação do hiperaldosteronismo primário, o passo seguinte é a realização de um exame de imagem
das adrenais, que pode ser TC ou RNM.
-Esse exame é necessário, mesmo que o paciente prefira o tratamento clínico, pois um dos seus objetivos é identificar
eventual lesão adrenal que possa corresponder a um carcinoma produtor de aldosterona, que, embora raro, tem
tratamento e prognóstico diferentes dos demais casos de hiperaldosteronismo primário.
-Com a exclusão dessa possibilidade diagnóstica, o paciente deve ser questionado quanto à sua preferência por realizar
o tratamento cirúrgico, caso indicado, ou manter tratamento clínico. Se o paciente não desejar a cirurgia ou não tiver
condições clínicas, deve-se iniciar o tratamento clínico, qualquer que seja o achado tomográfico.
-O cateterismo venoso das adrenais é o teste padrão-ouro para a localização da fonte produtora de aldosterona no
hiperaldosteronismo primário.
TRATAMENTO
O tratamento clínico é reservado aos pacientes com hiperaldosteronismo idiopático ou àqueles que não desejam
ou não têm condições de cirurgia.
Seu tratamento clínico específico eficaz, com antagonista do receptor mineralocorticoide (espironolactona), é utilizado
em dose de 50-400 mg/dia. Eventos adversos relacionados ao bloqueio do receptor androgênico limitam seu uso em
homens (redução de libido, disfunção erétil e ginecomastia). Uma estratégia bastante utilizada é associar
antihipertensivos de outras classes para utilizar doses mais baixas de espironolactona, que são mais facilmente
toleradas.
SÍNDROME DE CUSHING
DEFINIÇÃO
Síndrome de Cushing é a resultante da exposição crônica a concentrações elevadas de glicocorticoides,
endógenos ou exógenos.
Pode ser classificada em:
■ dependente de ACTH: tumor hipofisário produtor de ACTH (corticotrofinoma ou doença de Cushing) ou por secreção
ectópica de ACTH;
■ independente de ACTH: tumores ou hiperplasias adrenais, ou administração exógena de glicocorticóides.
EPIDEMIOLOGIA
A síndrome de Cushing endógena é uma doença rara.
A razão de acometimento é de 3,5:1 mulheres/homens para doença de Cushing, 1:1 mulher/homem para secreção
ectópica de ACTH, 4:1 mulheres/homens para adenomas adrenais.
ETIOLOGIA
■ Síndrome de Cushing dependente de ACTH (85%): em > 80% dos casos, é causada por corticotrofinoma;
■ Síndrome de Cushing independente de ACTH (15%): causada por tumores adrenais (adenomas ou carcinomas)
produtores de cortisol e hiperplasias adrenais (micronodulares ou macronodulares).
QUADRO CLÍNICO
■ Composição corporal: obesidade ou ganho de peso são as manifestações mais comuns (ocorrem em 95% dos
casos). A distribuição de gordura típica é a central, concentrando-se em face (face em lua cheia), tronco e pescoço
(giba e preenchimento das fossas supraclaviculares) e poupando extremidades. Alguns pacientes com secreção
ectópica de ACTH podem não apresentar obesidade e ter poucos estigmas de Cushing, em razão da rapidez de
instalação e da gravidade do hipercortisolismo. Em crianças, a obesidade pode ser acompanhada de parada do
crescimento.
■ Pele: pletora facial é observada na síndrome de Cushing de qualquer etiologia, decorrente do adelgaçamento da
epiderme e do tecido conjuntivo subepidérmico, com visualização da vascularização da derme. Também se
observam fragilidade cutânea, com tendência a equimoses após traumamínimo e estrias, que são largas e violáceas.
Escurecimento da pele, principalmente em cicatrizes, dobras e mucosas, ocorre exclusivamente em causas
dependentes de ACTH, especialmente quando os níveis do hormônio são muito elevados, como na síndrome de
secreção ectópica de ACTH.
■ Anexos: hirsutismo, definido pela presença de pelos terminais em áreas dependentes de andrógenos, pode
ocorrer tanto em tumores adrenais secretores de cortisol e andrógenos (geralmente, carcinomas adrenais), quanto em
consequência à secreção aumentada de andrógenos pela zona reticularis na síndrome de Cushing dependente de
ACTH. Hipertricose, definida pelo excesso de pelos finos em áreas cutâneas não dependentes de andrógenos.
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■ Sistema musculoesquelético: fraqueza muscular acomete 60% dos pacientes e, em geral, compromete a
musculatura proximal, principalmente nos membros inferiores. Osteopenia é um achado comum em pacientes
com síndrome de Cushing (até 80%), decorrente dos efeitos do cortisol no metabolismo ósseo e do hipogonadismo que
muitos pacientes apresentam. Necrose asséptica da cabeça do fêmur é um achado raro, mas deve ser pesquisada nos
pacientes com síndrome de Cushing que se apresentam com dor no quadril.
■ Condições neuropsiquiátricas: labilidade emocional, irritabilidade, ansiedade, depressão e dificuldade de atenção e
memória estão presentes em até 85% dos pacientes. Psicose e mania são achados mais raros, mas podem ocorrer em
consequência do hipercortisolismo.
■ Gônadas: hipogonadismo é um achado comum, tanto em homens, quanto em mulheres. A redução da função
gonadal é acompanhada de baixos níveis de gonadotrofinas (hormônio luteinizante – LH e hormônio
folículo-estimulante – FSH), apontando, portanto, para uma causa central. Decorre do hipercortisolismo e cursa com
infertilidade, amenorreia, osteoporose, redução da libido e disfunção erétil.
■ Sistema cardiovascular: HAS ocorre em até 75% dos casos
■ Sistema renal: a hipopotassemia decorre da espoliação de potássio pela ação do cortisol no receptor
mineralocorticoide renal. Hipopotassemia franca com alcalose metabólica indica hipercortisolismo grave. Litíase renal
ocorre em 15% dos pacientes e decorre da hipercalciúria induzida pelo hipercortisolismo.
■ Metabolismo intermediário: DM ou intolerância à glicose ocorrem em > 50% dos pacientes com síndrome de
Cushing. A hiperinsulinemia observada aponta que o mecanismo subjacente é a resistência à ação da insulina,
secundária ao hipercortisolismo. As alterações do metabolismo lipídico mais comuns são elevação do LDL-colesterol,
hipertrigliceridemia e redução do HDL-colesterol. Esse perfil lipídico, extremamente aterogênico, contribui, junto com a
intolerância à glicose e a HAS, para o aumento do risco cardiovascular.
EXAMES COMPLEMENTARES
A avaliação diagnóstica da síndrome de Cushing é feita em 2 etapas:
■ diagnóstico do hipercortisolismo;
■ investigação etiológica da síndromede Cushing.
Os exames utilizados para o diagnóstico do hipercortisolismo são:
■ cortisol urinário de 24 horas: fornece medida integrada da secreção de cortisol durante o dia. Podese dosar o
cortisol urinário livre ou total (livre + ligado à globulina ligadora de corticosteroide). A principal limitação para a
aplicação desse exame é a doença renal crônica. Para aumentar a sensibilidade do teste, recomenda-se que seja
repetido em 3 ocasiões. Concentrações normais nas 3 ocasiões praticamente excluem o hipercortisolismo (sensibilidade
de 95- 100%).
Estados de pseudo-Cushing (situações em que há uma ativação do eixo hipotálamo-hipófiseadrenal), como depressão
grave, etilismo, transtornos ansiosos e obesidade, podem cursar com elevação modesta do cortisol urinário de 24 horas;
■ dosagem de cortisol plasmático após administração de dexametasona em dose baixa: teste consiste na
administração VO de 1 mg de dexametasona entre 23h00 e 00h00 e dosagem de cortisol plasmático na manhã
seguinte, entre 8h00 e 9h00. Concentrações de cortisol < 1,8 mcg/dL tornam o diagnóstico de síndrome de Cushing
improvável (sensibilidade de 98% e especificidade de 88%). Resultados superiores a esse limite implicam testes
adicionais.
O teste pode ter seu resultado comprometido por administração de drogas que aceleram ometabolismo hepático da
dexametasona (barbitúricos, fenitoína, carbamazepina, rifampicina), causando resultados falso-negativos, bem como
em situações que cursem com elevação das concentrações da globulina ligadora de corticosteroide, como gravidez e
uso de estrógenos, causando resultados falso-positivos;
■ dosagem de cortisol plasmático à 0h00: uma das manifestações mais precoces de alterações do eixo
hipotálamo-hipófise-adrenal é a perda do ritmo circadiano de secreção do cortisol. Indivíduos normais apresentam
diminuição da secreção de cortisol, atingindo o nadir (< 1,8 mcg/dL) por volta de 0h00. Apesar disso, se o cortisol à
0h00 for > 7,5 mcg/dL, o diagnóstico de síndrome de Cushing é provável.
As principais limitações da dosagem do cortisol plasmático à 0h00 são a necessidade de hospitalização por pelo menos
48 horas e a disponibilidade do laboratório para centrifugar o sangue e congelar o plasma durante a noite para que seja
processado no dia seguinte;
■ dosagem de cortisol salivar à 0h00: existe estrita correlação entre o cortisol dosado na saliva e o do plasma,
independentemente do fluxo salivar. Concentrações > 550 ng/dL identificam os casos de síndrome de Cushing com
sensibilidade e especificidade de até 95%.
Discriminar um paciente com pseudo-Cushing de um com doença de Cushing e hipercortisolismo leve pode ser o
passo mais difícil na avaliação diagnóstica. Alguns testes foram descritos para esta finalidade:
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■ teste do CRH: o CRH é o principal hormônio estimulador do corticotrofo normal ou tumoral. A concomitância de
cortisol basal > 12 mcg/dL e pico do ACTH após CRH (100 mcg, EV) > 54 pg/mL é indicativa de doença de Cushing
(sensibilidade de 91,3% e especificidade de 98,2%);
Se aumenta o cortisol é sinal que é dependente do ACTH
■ teste da desmopressina (DDAVP): DDAVP é um análogo sintético da vasopressina, com afinidade para os receptores
AVPR2, presentes em corticotrofos normais e tumorais. A concomitância de cortisol basal > 12 mcg/dL e variação do
ACTH após DDAVP (10 mcg, EV) > 18 pg/mL é indicativa de doença de Cushing (sensibilidade de 90,3% e
especificidade de 91,5%).
Após o diagnóstico de síndrome de Cushing, o passo seguinte é estabelecer se a causa é dependente de ACTH ou
independente de ACTH. A dosagem de ACTH é o melhor teste para diferenciar a síndrome de Cushing dependente de
ACTH da independente de ACTH. São necessárias ≥ 2 dosagens de ACTH. Na vigência de hipercortisolismo, o achado
de ACTH plasmático < 5 pg/mL aponta para causa independente de ACTH. Por outro lado, se as dosagens forem >
10 pg/mL, a causa da síndrome de Cushing é dependente de ACTH.
Para valores intermediários (5-10 pg/mL), é necessária avaliação mais detalhada, com testes dinâmicos, como o
teste de estímulo com CRH.
ENTRE 5 E 10 É INCONCLUSIVO, AI FAÇO ACTH OU DESMOPRESSINA E VEJO SE ESSE PACIENTE RESPONDE
Se for independente de hormônio, vou dar os hormônios e o acth não vai aumentar
OBS SOBRE CUSHING:
Caso clínico
Cortisolemia as 8h= 23 (elevado ou levemente
elevado)
Cortisolemia as 00h = 23 (bem aumentado!!!)
VR 5-25
caso clínico, paciente com cortisol elevado 8h da
manhã, 56 ug/dL; posso pedir cortisol urinário 24h,
Padrão ouro para avaliar cortisol elevado é o cortisol
livre urinário de 24h- consegue escapar da maioria
dos fatores de interferência, porque eu vou incluir
todos os picos e nadir e o VR é sobre a soma de todos
eles
Cortisol urinário livre de 24h= 140ug/dL está
aumentado; pode pedir o salivar da 00h para
complementar (paciente faz esse exame em casa),
provavelmente estaria aumentado
Cortisol aumentado livre, para ter uma sensibilidade e
especificidade, preciso saber que o paciente não
toma prednisona, não fez cirurgia, não sofreu
queimadura e estresse metabólico
Cortisol aumentado → sódio aumentado →
hipernatremia; cálcio vai estar baixo, logo é um
paciente com risco para fratura ; cálcio baixo
Fez teste de supressão noturna/23h com 1mg de
dexametasona = 12 ug → está aumentado;
doso só o cortisol endógeno porque a dexa não cruza,
paciente não suprimiu → posso ter produção de ACTH
do CA, e ai eu suprimo a hipófise mas o CA continua
produzindo
Se pedir o ACTH, e vier:
- 5: ele é ACTH independente provavelmente; o
cortisol faz feedback negativo na hipófise, suprime
acth ; acth está baixo aqui
- 80: alto; penso em causa dependente de
ACTH, ex doença de cushing; geralmente um tumor
benigno é uma hiperplasia, das células são muito
bem diferenciadas, então se eu fizer uma supressão o
paciente vai responder parcialmente
- 150: muito elevado; é uma causa dependente,
fala a favor de produção endócrina de ACTH
COMO EU FAÇO PARA DIAGNOSTICAR SD DE
CUSHING
- DIAGNÓSTICO HIPERCORTISOLISMO - VEJO A
CLÍNICA DO PACIENTE; acantose por causa da
resistência à insulina, estrias violáceas, giba, atrofia
muscular periférica e depósito centrípeto,
hipocalemia, hipernatremia, osteoporose, DM
Paciente tem hipercortisolismo, o que eu vou dosar
agora?
- acth dependente: sd de cushing
- acth independente: tumor de adrenal
Se eu tenho sd de cushing, que é o adenoma,
geralmente ele responde a supressão;
cortisolemia às 8h após supressão noturna 23h com 1
mg de dexa:
DOSAR ACTH PELO MENOS 2X EM HORÁRIOS
DIFERENTES, porque ele é uma resposta ao cortisol
outros exames alterados em paciente com cushing,
se for ACTH dependente, vou pedir um RM ou um RX,
posso fazer um cateterismo, para identificar o
diagnóstico etiologia
sódio aumentado, hiperglicemia, resistência à
insulina, totg alterado, hiperpotassemia
tudo depende de quão hipercortisolêmico meu
paciente está
faz alcalose
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