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Mallory E. Hardena,b e Karl Mungerb 
aProgram in Virology, Division of Medical Sciences, Harvard Medical School, Boston, MA, 02115, EUA
Os papilomavírus humanos são pequenos vírus de DNA com tropismo por epitélio escamoso. Um 
aspecto único da biologia molecular do papilomavírus humano envolve a dependência do estado de 
diferenciação da célula epitelial hospedeira para completar o ciclo de vida viral. Um pequeno grupo 
desses vírus são os agentes etiológicos de vários tipos de cânceres humanos, incluindo carcinomas do 
trato oral e anogenital. Esta revisão enfoca a biologia molecular básica dos papilomavírus humanos.
Publicado na forma final editada 
como: . 2017; 772: 3–12. doi:10.1016/j.mrrev.2016.07.002.
Com uma prevalência de 70 milhões de casos e uma incidência de 14 milhões de novas 
transmissões a cada ano, as infecções por papilomavírus humano (HPV) do trato anogenital são as 
doenças sexualmente transmissíveis mais comuns nos EUA [1]. Os HPVs de alto risco (HR) são os 
agentes causadores do câncer cervical e, em todo o mundo, estima-se que 500.000 casos de 
câncer cervical ocorram a cada ano, resultando em mais de 250.000 mortes [2]. O câncer cervical 
é o 4º câncer mais comum em mulheres e o 7º câncer mais comum em geral [3]. A carga do câncer 
do colo do útero é desproporcionalmente alta em países de baixa renda devido à escassez de 
recursos para implementar programas generalizados de triagem, vacinação e tratamento [4]. 
Embora existam vacinas seguras e eficazes para a prevenção da infecção pelo HPV, elas não 
protegem as pessoas já infectadas com o HPV e não protegem contra todos os tipos de HPV. 
Portanto, estudos contínuos da biologia molecular do HPV são necessários para desenvolver 
melhores técnicas de triagem e vacinas profiláticas para a prevenção da infecção pelo HPV, bem 
como melhores opções terapêuticas, incluindo vacinas, para o tratamento da infecção pelo HPV.
bDepartamento de Biologia do Desenvolvimento, Molecular e Química, Tufts University School of
shows res
Medicine, Boston, MA, 02111, EUA
Palavras-chave
Papilomavírus humano; câncer cervical; oncogene; Supressor de tumor; diferenciação epitelial; vacina
showsres
BIOLOGIA MOLECULAR DO PAPILOMAVIRUS HUMANO
Abstrato
1.1 Introdução
Autor para correspondência: Endereço para correspondência: 150 Harrison Avenue, Jaharis 607, Boston, MA, 02111. Telefone (617) 636-0306; Fax: 
(617) 636-2990, karl.munger@tufts.edu.
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disponível no PMC 2018 em 01 de abril.
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As primeiras ORFs do HPV incluem E1, E2, E4, E5, E6, E7 e E8 [10, 11] (ver Figura 1). E1 
codifica uma helicase de DNA viral dependente de ATP [12] que pode se ligar à origem de 
replicação rica em AT e as proteínas E2 funcionam na transcrição viral, replicação e 
particionamento do genoma. A proteína E2 completa codifica um ativador transcricional. Em 
contraste, uma forma truncada de E2 transcrita de um ATG interno e a proteína de fusão E8^E2 
reprimem a transcrição [13]. O E4 está embutido no gene E2 e é expresso principalmente como 
uma proteína de fusão E1^E4 durante os estágios finais do ciclo de vida viral. E4 se liga aos 
filamentos de citoqueratina, interrompendo sua estrutura, e acredita-se que desempenhe um papel 
no escape viral das camadas epiteliais cornificadas [14]. E5 é uma pequena proteína transmembranar, 
que tem sido melhor estudada com o papilomavírus bovino tipo 1 (BPV1). O BPV1 E5 é uma 
proteína transmembrana oncogênica pequena, hidrofóbica e de passagem única que forma dímeros 
e interage e ativa os receptores tirosina quinase, incluindo os receptores EGF e PDGF. Semelhante
nupapilomavírus
51 betapapilomavírus
Apenas uma fita do genoma de DNA de fita dupla é usada como modelo para transcrição e essa 
fita codificadora contém três regiões genômicas, incluindo aproximadamente dez quadros de leitura 
aberta (ORFs) mostrados na Figura 1. Muitas proteínas virais são expressas a partir de mRNAs 
policistrônicos [9, 10]. A região inicial (E) contém até sete ORFs que codificam proteínas reguladoras 
virais e a região tardia (L) codifica as duas proteínas do capsídeo viral. Cada ORF na região inicial é 
designado “E” seguido por um numeral, indicativo do comprimento do ORF. A terceira região do 
genoma tem sido referida como a região de controle longo (LCR), a região reguladora upstream 
(URR) ou a região não codificante (NCR). Essa região genômica contém a origem da replicação do 
DNA, bem como as sequências de controle da transcrição [8].
. O
, 84
Papillomaviridae
Gamapapilomavírus
Papillomaviridae
Os HPVs são vírus de DNA não envelopados com tropismo pelo epitélio escamoso. Cada 
partícula viral consiste em um capsídeo icosaédrico de cerca de 60 nm de diâmetro, contendo 
uma única molécula de DNA circular de fita dupla de aproximadamente 8.000 pares de bases [8].
1.3.1 Proteínas Virais
Os HPVs são membros de uma família distinta de vírus, a 
família é dividida em 39 gêneros [5, 6], com base na identidade de sequência L1 de 60% ou mais, 
com cada gênero designado por uma letra do alfabeto grego. PVs dentro de um gênero que compartilham 
60-70% de identidade de sequência L1 são denominados uma espécie [5, 6]. Além disso, dentro de uma 
espécie, PVs com 71-89% de identidade de sequência L1 são considerados um tipo [5, 6]. A partir de 
2016, 205 tipos diferentes de HPV foram identificados, que foram categorizados em cinco gêneros, 
incluindo os seguintes: 65 4 ,
[7]. Pelo 
menos mais 19 tipos adicionais foram identificados, no entanto, esses vírus estão atualmente pendentes 
de classificação. Os HPVs com 90-98% de identidade de sequência L1 são denominados subtipos e 
aqueles com > 98% de identidade de sequência L1 são considerados variantes [5]. Indiscutivelmente, 
os HPVs do gênero alfa são da maior importância médica, pois estão associados a cânceres orais e de 
mucosas, bem como cânceres do trato anogenital. A Tabela 1 inclui um resumo dos principais genótipos 
do HPV e suas doenças associadas.
Em papilomavírus
Alfapapilomavírus
e um únicoAutor Manuscrito
Autor Manuscrito
Autor Manuscrito
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,
1.2 Classificação do HPV
1.3 Estrutura e Organização do Virion e do Genoma
Harden e Munger Página 2
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Os primeiros HPVs associados ao câncer foram os beta-HPV5 e 8. Eles foram detectados em verrugas e 
cânceres que surgiram em pacientes com uma doença genética rara, Epidermodisplasia verruciforme (EV) 
[20, 21]. A maioria desses pacientes carrega mutações em um dos dois genes EVER, EVER1 e EVER2 
(também referidos como TMC6 e TMC8, respectivamente), localizados no cromossomo 17q25.3 [22]. 
Embora a base molecular permaneça enigmática, os pacientes com EV não conseguem eliminar com 
eficiência as infecções por HPV beta e desenvolver verrugas por todo o corpo. Essas verrugas podem 
sofrer progressão maligna em áreas do corpo expostas ao sol. Os HPVs beta também contribuem para os 
cânceres de pele não melanoma que surgem como uma complicação frequente em pacientes com 
transplante de órgãos imunossuprimidos de longo prazo. Ainda não está claro se os HPVs beta contribuem 
para a formação de câncer de pele não melanoma em pacientes que não são imunossuprimidos 
sistemicamente (revisado em [23-25]). É importante notar que as sequências de HPV não são detectadas 
em todas as células tumorais, sugerindo que esses vírus podem contribuir para a indução do tumor, mas 
podem não ser necessários para a manutenção do estado transformado. Estudos com camundongos 
transgênicos mostraram que E6, E7 e exclusivamente E2, cada um tem atividades oncogênicas.
Notavelmente, L1 irá montar espontaneamente em partículas semelhantes a vírus, que é a base para as 
formulações de vacinas profiláticas atualmente disponíveis, discutidas com mais detalhes na seção 1.8 
[19].
Os aproximadamente 40 HPVs alfa que infectam o epitélio da mucosa são classificados como de baixo 
risco (LR) ou HR com base em sua associação clínica com verrugas ou lesões geralmente benignas 
que têm propensão à progressão maligna. Os HPVs LR, por exemplo, HPV6 e HPV11, causam verrugas 
genitais ou hiperplasia epitelial focal oral (doença de Heck), dependendo do local da infecção. Os HPVs 
HR, como o HPV16 e o HPV18, causam neoplasia intraepitelial, que pode evoluir para carcinoma 
invasivo. Os HPVs HR são os agentes causadores de aproximadamente 5,2% de todos os cânceres 
humanos em todo o mundo e o carcinoma cervical associado ao HPV HR é o 4º câncer mais comum 
entre as mulheres em todo o mundo [26-28]. Quase todos os cânceres cervicais são causados por HPVs 
HR e dois tipos, HPV16 e HPV18, são detectados em até 70% de todos os cânceres cervicais [29]. As 
infecções por HPV HR também representam 95% dos cânceres anais, 70% dos cânceres orofaríngeos [30], 
60% dos cânceres vaginais, 50% dos cânceres vulvares e 35% dos cânceres penianos [31]. O HPV16 é de 
longe o tipo de HPV mais prevalente detectado nesses cânceres. Os cânceres associados ao HPV 
geralmente representam infecções não produtivas, conforme descrito com mais detalhes na seção 1.6.
atividades também foram atribuídas ao HPV E5, que codifica proteínas transmembrana multipass que 
compartilham apenas similaridade de sequência limitada com BPV1 E5 [15]. As proteínas HPV E5 
também foram relatadas como desempenhando um papel na apoptose e na evasão da resposta imune 
[15]. O HPV E6 e E7 conduzem a entrada no ciclo celular para permitir a amplificação do genoma nas 
camadas epiteliais superiores. As proteínas HR HPV E6 têm atividades oncogênicas. Eles se ligam e 
degradam p53, bem como proteínas celulares PDZ, e ativam a telomerase [16]. As proteínas HR HPV 
E7 se ligam e degradam o supressor de tumor de retinoblastoma, pRB, e contribuem para a progressão 
maligna por induzir instabilidade genômica [17, 18]. A região tardia codifica as proteínas do capsídeo 
principal (L1) e secundária (L2) (ver Figura 1). Dado que o L1 ORF é o mais conservado entre os PVs, é 
usado para organização filogenética e classificação do HPV.
1.4 HPV e câncer
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1.5 Infecção Produtiva e Ciclo de Vida do HPV
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resshows
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genomas ou plasmídeos repórter e podem ser produzidos de forma semelhante. Dada a sua relativa 
facilidade de produção, VLPs e pseudovírus têm sido as principais ferramentas utilizadas para estudar a 
estrutura, montagem, entrada e infecciosidade do HPV. Devido à requintada especificidade das espécies 
de PVs, não foi estabelecido um modelo animal que recapitule de perto a infecção e a doença por HPV em 
humanos. Em 2010, um novo papilomavírus (MmuPV) foi identificado no camundongo doméstico comum 
( ), permitindo estudos de PVs em camundongos de laboratório pela primeira vez [35].
1.5.1 Métodos para estudar o ciclo de vida viral
Partículas semelhantes a vírus (VLPs) são produzidas pela expressão ectópica de L1 isoladamente 
ou em combinação com L2 em células de mamíferos. Pseudovírus são VPLs que contêm vírus
As únicas células capazes de sofrer divisão celular no epitélio escamoso são as células basais. 
Consequentemente, os PVs devem infectar especificamente essas células para permitir o 
estabelecimento de uma infecção persistente. As células na camada epitelial basal consistem em 
células-tronco e células amplificadoras de trânsito. Para que uma infecção por HPV seja persistentemente 
mantida, as células-tronco epiteliais na camada basal devem ser infectadas [36, 37]. No entanto, como as 
células epiteliais basais são protegidas por várias camadas de células diferenciadas, elas não são facilmente 
acessíveis e o vírus deve infectar essas células protegidas por meio de microferidas que expõem as camadas 
epiteliais inferiores [8]. Além disso, as células localizadas na zona de transformação escamocolunar no colo 
do útero e no ânus demonstraram ser particularmente acessíveis e vulneráveis à infecção pelo HPV [38].
1.5.2 Infecção por HPV
Uma característica do ciclo de vida do HPV é sua estreita associação com o programa de diferenciação do 
epitélio escamoso do hospedeiro infectado (ver Figura 2). Os HPVs primeiro infectam células epiteliais 
basais indiferenciadas e, em seguida, a progênie viral é produzida em células filhas diferenciadas nas 
camadas epiteliais superiores [32].
1.5.3 Anexo e Entrada Viral
Os vírions se ligam inicialmente aos proteoglicanos de sulfato de heparano (HSPGs), que servem como 
receptores primários de ligação nas células basais ou na membrana basal exposta resultante de trauma 
epitelial ou permeabilização [39]. A ligação L1 inicial aos HSPGs induz alterações conformacionais no 
capsídeo do vírus, resultando em perda de afinidade para o receptor primário e transferência do vírus para 
um receptor de entrada ainda mal caracterizado. Se essas alterações conformacionais podem ou não ser 
causadas pela ciclofilina B [40] permanece um assunto de discussão.
Historicamente, tem sido difícil estudaro ciclo de vida do PV em laboratório. Culturas de jangada organotípicas, 
nas quais células epiteliais são cultivadas em uma matriz contendo fibroblastos na interface ar-líquido, onde 
formam uma estrutura estratificada semelhante à pele, forneceram o avanço necessário para recapitular o 
ciclo de vida viral completo e produzir HPV infeccioso no tecido cultura [33, 34].
A infecção de camundongos por MmuPV se assemelha mais à infecção humana por PVs cutâneos e as 
informações obtidas de estudos de infecções por MmuPV de camundongos de laboratório podem ser úteis 
para entender melhor a patogênese humana associada ao HPV.
músculo do rato
Autor Manuscrito
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O vírus é endocitado através de um mecanismo potencialmente novo, semelhante à 
macropinocitose, que é independente de clatrina, caveolina e balsa lipídica [49]. Os vírions são então 
traficados através do sistema endossomal, onde sofrem mais mudanças estruturais que resultam em 
desrevestimento parcial [50]. Durante o desrevestimento viral em endossomos acidificados, a ciclofilina B 
ajuda na dissociação de L1 do complexo L2/genoma viral e L1 é direcionado aos lisossomos para degradação 
[51]. A proteína menor do capsídeo, L2, medeia a entrega do genoma viral do endossoma inicial para a rede 
trans de Golgi por meio de interações diretas com o complexo retrômero [52, 53]. Especificamente, L2 associa-
se à classificação da nexina 17 para permitir o escape do complexo L2/genoma viral dos compartimentos 
endossomais tardios [54]. Essa interação é conservada em vários tipos de HPV e é essencial para a infecção 
viral [55].
A internalização dos capsídeos da superfície celular é assíncrona e pode levar de duas a quatro horas, 
com alguns capsídeos permanecendo na superfície por muito mais tempo do que outros. Os capsídeos na 
superfície são impulsionados por movimento direcionado (surf) dos filopódios para o corpo celular via fluxo 
retrógrado de actina [44, 45]. Um atraso de um a três dias pode ocorrer entre a ligação da superfície celular 
e a transcrição do genoma viral [46, 47]. No entanto, se as células infectadas estiverem próximas da mitose, 
a entrada nuclear e a detecção da expressão do gene viral podem ocorrer muito antes da infecção [48].
L2 também interage diretamente com a nexina 27 de triagem, outro membro do complexo retrômero 
do hospedeiro, para auxiliar no tráfego viral [56]. O movimento do vírus através do citoplasma para o núcleo 
provavelmente ocorre ao longo dos microtúbulos através da associação de vesículas associadas a L2 com 
as cadeias leves de dineína da proteína motora [57, 58]. A entrada do genoma viral no núcleo requer mitose 
[59] e esse processo é mediado por L2. Após a entrada nuclear, L2 e o genoma viral colocam-se em domínios 
ND10, que é uma etapa crítica no estabelecimento da infecção e permite a transcrição do genoma viral [60].
1.5.4 Replicação do genoma e expressão gênica
Com base em estudos de linhagens celulares, acredita-se que o número de cópias epissomais seja de 
aproximadamente 200 cópias por célula [62]. No entanto, usando métodos de captura a laser, 50-100 cópias 
por célula foram detectadas na camada basal de verrugas produtivas [61]. Os genomas virais se replicam 
uma vez por ciclo celular, em média, durante a fase S, garantindo a infecção persistente das células basais. 
Nesta fase “latente” do ciclo de vida viral, acredita-se que os genomas do HPV persistam nas células epiteliais 
basais por anos a décadas. No entanto, em algum momento, deve ocorrer uma mudança da replicação estável 
(manutenção do genoma) para a replicação vegetativa do DNA viral para permitir a produção de genomas 
para empacotamento em virions. Pouco se sabe sobre o mecanismo que regula esse interruptor.
controvérsia. Por fim, o terminal amino L2 é exposto, tornando-o suscetível à clivagem por proteases 
relacionadas à furina, o que é necessário para a infecção por alguns HPVs [41-43].
Após a infecção, a amplificação inicial do genoma ocorre antes da manutenção do genoma viral nos núcleos 
das células epiteliais basais infectadas. O DNA viral é mantido nas células epiteliais basais como um 
plasmídeo ou epissoma multicópia estável. E1 e E2 estão entre as primeiras proteínas virais a serem 
expressas e, embora se pense que a amplificação inicial requer E1 e E2, E1 pode não ser necessária quando 
o número de cópias virais atingir um limite de 50 a 100 cópias [61].
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As proteínas HPV E6 de alto risco inativam o supressor de tumor p53 direcionando-o para a 
degradação proteossomal por meio da ubiquitina ligase E3 associada, UBE3A (E6AP). Esta ação 
bloqueia as atividades antiproliferativa e pró-apoptótica de p53 em resposta a danos no DNA e estresse 
celular causado pela entrada aberrante da fase S [69]. A expressão do HR HPV E6 também aumenta 
a atividade da telomerase, permitindo a manutenção da integridade dos telômeros, apesar das repetidas 
divisões celulares [70-72]. Além disso, as proteínas HR HPV E6 têm como alvo o domínio PDZ celular 
contendo proteínas que regulam o contato celular e as vias de sinalização [73, 74]. As proteínas LR 
HPV E6, embora capazes de interagir com UBE3A, não se ligam diretamente a p53, mas podem 
direcionar a atividade transcricional de p53 indiretamente por ligação a p300 e/ou TIP60 [75] [76].
Duas proteínas do HPV, E1 e E2, estão ativamente envolvidas na replicação do genoma viral. E1 é a 
única enzima codificada viralmente e funciona como uma helicase dependente de ATP [12]. E1 se liga a 
sequências ricas em AT na origem da replicação com fraca afinidade e é necessária para iniciação e 
alongamento da síntese de DNA viral. E2 estabiliza a ligação de E1 à origem de replicação, interagindo 
com sequências ACCN6GGT adjacentes à origem, resultando em ligação de alta afinidade do complexo 
E1/E2 à origem de replicação [13]. Os HPVs não codificam nenhuma outra enzima de replicação e devem 
sequestrar a maquinaria de síntese de DNA do hospedeiro para realizar a replicação do genoma viral. E1 
e E2 recrutam DNA polimerases celulares e outras enzimas acessórias essenciais para permitir a 
replicação do genoma viral. Normalmente, as células em diferenciação não seriam capazes de suportar 
a síntese de DNA, uma vez que se retiraram do ciclo celular ao sair da camada basal do epitélio. No 
entanto, os HPVs são capazes de ativar a maquinaria de replicação do DNA celular para permitir a síntese 
vegetativa do DNA viral por meio das ações de E6 e E7.
Além disso, as proteínas LR HPV E6 não ativam a atividade da telomerasee não possuem o domínio 
de ligação PDZ C-terminal. As proteínas Beta HPV E6 não parecem ter como alvo nenhuma dessas 
vias, mas foi relatado que inibem a sinalização NOTCH e TGFÿ por associação com as proteínas MAML 
e SMAD, respectivamente [77-80]. As atividades bioquímicas e biológicas de E6 e E7 são revisadas 
com mais detalhes em outro artigo desta edição.
Os HPVs sequestram as vias de sinalização ATR e ATM DDR para sua diferenciação
E6 e E7 contribuem para o ciclo de vida viral modificando o ambiente celular para permitir a 
amplificação do genoma viral em células diferenciadas terminalmente paradas, que normalmente seriam 
incompetentes para a replicação do DNA. Em particular, HR E6 e E7 impulsionam a proliferação celular 
nas camadas basal e parabasal, causando um aumento no tamanho da área infectada inicial. Muitas 
proteínas E7 do papilomavírus têm como alvo o supressor de tumor de retinoblastoma pRB e as 
"proteínas de bolso" relacionadas p107 e p130 [18, 63-66]. As proteínas HR HPV E7 têm como alvo as 
proteínas pocket para degradação através do sistema ubiquitina/proteassoma. Ao se ligar e/ou 
desencadear a degradação de proteínas de bolso, E7 causa a liberação de membros da família E2F de 
complexos repressores transcricionais ligados a proteínas de bolso. Isso resulta na ativação constitutiva 
de programas de expressão de genes modulados por E2F que controlam a síntese de DNA e a 
proliferação celular [67]. Além disso, algumas proteínas do HPV E7 evitam o desencadeamento da 
parada G1 durante a diferenciação das células epiteliais, inativando os inibidores de CDK2, CDKN1A e 
CDKN1B (revisto em [68]).
A replicação vegetativa do DNA viral ocorre nas células em diferenciação do epitélio escamoso.
É importante notar que a infecção por HPVs induz uma resposta de dano ao DNA (DDR) e
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A conclusão do ciclo de vida viral envolve a saída do ciclo celular e a expressão de L1 e L2 para 
permitir o empacotamento do genoma. A montagem do vírion ocorre nos núcleos dos queratinócitos 
terminalmente diferenciados, nos quais ocorreu a replicação do genoma viral e a expressão de proteínas 
virais [8]. A entrada nuclear de L1 e L2 é mediada por carioferinas celulares [86, 87], que transportam 
moléculas entre o núcleo e o citoplasma. L1 pode montar em VLPs e L2 pode aumentar a eficiência 
desta reação [88, 89]. O empacotamento do genoma viral não é pensado para ser específico da 
sequência [90] e pode envolver um mecanismo de determinação de tamanho [8]. A maturação das 
partículas virais ocorre nas camadas superiores do epitélio escamoso diferenciado terminalmente, onde 
as partículas são expostas a um ambiente oxidante.
Esse processo de maturação envolve o acúmulo de ligações dissulfeto entre as proteínas L1, resultando 
na condensação do capsídeo, aumentando assim sua estabilidade e resistência à digestão proteolítica 
[91]. Os HPVs são não líticos e a disseminação viral ocorre devido à perda normal da integridade nuclear 
e citoplasmática durante a diferenciação terminal do queratinócito infectado [8]. O E4 também pode 
contribuir para a liberação do vírion ligando-se aos filamentos de citoqueratina e interrompendo sua 
estrutura [14].
Os cânceres associados ao HPV HR frequentemente representam infecções não produtivas, nas quais 
as proteínas virais são expressas, mas nenhum vírus infeccioso é produzido. A desregulação da 
expressão gênica viral pode ser causada pela integração do genoma viral em lesões pré-malignas de 
alto grau, muitas vezes resultando na expressão de apenas duas proteínas virais, E6 e E7. Tais eventos 
de integração freqüentemente causam interrupção ou deleção da ORF E2, que codifica um repressor 
transcricional da expressão E6/E7 [92, 93]. Assim, a expressão de mRNA E6/E7 pode ser maior a partir 
de subgenomas de HPV integrados. Além disso, os mRNAs E6/E7 produzidos a partir de genomas 
integrados foram relatados como mais estáveis do que os mRNAs expressos a partir de genomas 
epissomais [94]. Uma ampla análise do genoma dos genomas do HPV em lesões cervicais e cânceres 
mostrou que os sítios de integração do HPV frequentemente flanqueiam diretamente as aberrações 
cromossômicas que incluem amplificações focais, rearranjos, deleções e/ou translocações [95]. Com base 
em um modelo de “looping”, essas alterações genômicas do hospedeiro são desencadeadas quando a 
replicação e recombinação do DNA mediadas por integrantes do HPV formam concatemeros de DNA do 
hospedeiro viral. Isso também resulta na amplificação de E6 e E7 contendo fragmentos do genoma viral 
[95]. É interessante notar, no entanto, que alguns cânceres cervicais retêm genomas virais na forma 
epissomal [96-98]. Nestes casos, a expressão do gene viral é provavelmente desregulada por modificações 
epigenéticas aberrantes do genoma viral (revisto em [99]).
Portanto, a expressão de E6 e E7 está desregulada em carcinomas cervicais em múltiplos níveis e a 
expressão de genes celulares flanqueando sítios de integração do genoma viral pode
1.5.5 Montagem, Maturação e Liberação Viral
ciclos de vida dependentes (revisto em [81]). A via ATM é particularmente importante para a 
amplificação do genoma dependente de diferenciação. O HPV E1 e E7 ativam o ATM DDR e o E2 
também pode modular esta via através da ligação a E1 [82, 83]. Além disso, a via ATR parece 
desempenhar um papel na replicação do HPV em células indiferenciadas, afetando a manutenção 
epissomal [84, 85].
1.6 Infecção e transformação não produtiva do HPV
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também pode ser comprometido, pelo menos nos casos em que ocorreu a integração do genoma viral 
[100]. Além disso, na doença cervical, acredita-se que a expressão de E6 e E7 seja a base dos fenótipos 
neoplásicos distintos (revisado em [62]). Acredita-se que a expressão de E6 e E7 aumente durante a 
progressão da neoplasia intraepitelial cervical 1 (CIN1) para CIN3 e, dada a capacidade do HR, mas não 
das proteínas LR HPV E6 e E7, de desencadear instabilidade genômica, a expressão de E6 e E7 
contribui de forma importante para progressão [101, 102]. Um estudo recente mostrou que os carcinomas 
cervicais contêm mutações recorrentes em genes celulares, incluindo EP300, FBXW7, PIK3CA, HLA-B, 
TP53, MAPK1, PTEN, ERBB2, NFE2L2 e STK11 [100].
A vacinação é a única medida eficaz para prevenir a infecção pelo HPV, e o desenvolvimento de uma 
vacina profilática contra o HPV foi amplamente saudado como uma conquista histórica. A vacinação 
contra o HPV está em vigor desde 2006 e as três vacinas profiláticas atualmente disponíveissão 
compostas por proteínas recombinantes do capsídeo L1 do HPV que se automontam em VLPs e induzem 
a produção de anticorpos específicos de tipo neutralizante de alto nível, provocando um forte sistema 
imunológico mediado por células B resposta [8]. Todas as três vacinas são administradas em três 
injeções durante um período de seis meses e a resposta imune à vacinação é superior à resposta à 
infecção natural, proporcionando imunidade de longo prazo [111, 112].
Gardasil® foi a primeira vacina contra o HPV aprovada e inclui VLPs dos HPVs LR (HPV6, HPV11) e HR 
(HPV16, HPV18) mais prevalentes. Outra vacina contra o HPV, Cervarix®, foi desenvolvida pela 
GlaxoSmithKline (GSK) e é uma vacina bivalente direcionada ao HPV16 e HPV18. Em 2014, a FDA 
aprovou a mais nova vacina contra o HPV, Gardasil 9®, que protege contra 9 tipos de HPV, incluindo 
HPV16, 18, 6, 11, 31, 33, 45, 52 e 58. Os cinco genótipos adicionais de HPV Gardasil 9® protege contra 
respondem por 15 a 20% adicionais do câncer cervical
A triagem de rotina é fundamental para a detecção precoce do HPV e prevenção de doenças 
associadas e câncer. O esfregaço de Papanicolaou, ou teste de Papanicolau, tem sido o método de 
escolha para o rastreamento do câncer do colo do útero há mais de 60 anos [103]. Desde a sua 
implementação generalizada, as mortes por câncer do colo do útero diminuíram drasticamente. No 
entanto, o teste de Papanicolau tem uma taxa relativamente alta de falsos positivos, bem como de falsos 
negativos. Em 2014, a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA aprovou um teste de HPV baseado 
em PCR (o teste cobas HPV) que detecta os tipos e genótipos de HR HPV16 e 18, bem como 12 outros 
HPVs de HR, para triagem primária em câncer cervical [104 ]. Semelhante a muitos outros países, as 
diretrizes de triagem foram atualizadas nos EUA para recomendar a triagem primária de HPV como uma 
alternativa às estratégias de triagem baseadas em citologia [105]. As opções de triagem de rotina agora 
incluem citologia isolada, citologia em conjunto com teste de HPV com ou sem genotipagem ou triagem 
primária de HPV com genotipagem [106]. Acredita-se que a incorporação da genotipagem do HPV no 
rastreamento do câncer do colo do útero diminua a incidência de câncer do colo do útero, melhorando a 
detecção de NIC [107]. Embora tenha sido demonstrado que os preservativos reduzem o risco de infecção 
por HPV [108, 109], bem como um lubrificante, carragenina [47] e um microbicida à base de carragenina, 
Carraguard [110], o melhor e mais eficaz método de prevenção é a vacinação .
1.7 Prevenção de Doenças Associadas ao HPV e Câncer
1.8 Vacinação contra o HPV
Autor Manuscrito
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Harden e Munger
shows res . Manuscrito do autor; disponível no PMC 2018 em 01 de abril.
Página 9
casos [113]. Como resultado, a vacinação tem o potencial de prevenir cerca de 90% dos casos de 
câncer cervical [114]. O Comitê Consultivo sobre Práticas de Imunização (ACIP) atualmente 
recomenda uma das três vacinas contra o HPV para vacinação de rotina aos 11-12 anos de idade 
[115]. O ACIP também recomenda a vacinação para mulheres de 13 a 26 anos, homens de 13 a 21 
anos e homens que fazem sexo com homens até os 26 anos, bem como indivíduos imunocomprometidos 
não vacinados anteriormente [115].
Antes da introdução das vacinas contra o HPV em 2006, estimava-se que uma mulher morria a 
cada 10 minutos como resultado do câncer cervical em todo o mundo [133]. Um declínio na 
prevalência do tipo de vacina de HPV de 56% foi observado durante um período de quatro anos 
nos EUA após a implementação de Cervarix® e Gardasil® [134]. Esses números são impressionantes, 
visto que a taxa de vacinação era relativamente baixa na época do estudo (~32%) [134]. Embora o 
benefício completo da proteção vacinal contra cânceres e doenças associados ao HPV não seja 
observado por várias décadas, os resultados até agora são extremamente promissores. Com o advento 
do Gardasil 9® em 2014 e a promessa de outras soluções profiláticas e terapêuticas
Embora os efeitos das vacinas sobre a incidência de cânceres cervicais e outros cânceres 
relacionados ao HPV provavelmente não sejam percebidos por várias décadas [126], uma diminuição 
na incidência de infecções por HPV, lesões pré-cancerosas e verrugas genitais já foi demonstrada em 
vários estudos (revisado em [127]). No entanto, como essas vacinas são profiláticas, elas são projetadas 
para prevenir a ocorrência de infecção por HPV e não são mais eficazes uma vez que a infecção por 
HPV já tenha sido estabelecida [128]. Como resultado, várias vacinas terapêuticas contra o HPV, 
projetadas para tratar pacientes com infecção por HPV estabelecida ou mesmo aqueles com NIC, estão 
atualmente em desenvolvimento (revisado em [129]). A descoberta de inibidores de ponto de controle 
imunológico também revigorou muito esses esforços. No entanto, nenhuma vacina terapêutica contra o 
HPV está atualmente disponível no mercado.
Cervarix® e Gardasil® têm excelentes perfis de segurança e demonstraram ser altamente eficazes 
contra infecções com seus respectivos tipos de HPV [116–120]. Ambas as vacinas também 
mostram alguma proteção cruzada limitada contra tipos de HPV não visados pelas vacinas [118, 
119, 121, 122]. Em programas de vacinação com altas taxas de cobertura, essas vacinas 
demonstraram induzir imunidade coletiva [123–125].
Historicamente, o campo da pesquisa de PV experimentou muitos avanços interessantes desde a 
descoberta do primeiro PV animal por Richard Shope na década de 1930 [130]. A implementação 
generalizada do exame de Papanicolaou na década de 1960 reduziu muito a incidência e a mortalidade 
do câncer cervical [103]. A incidência de câncer cervical caiu pela metade de 1975 a 2012 nos EUA e, 
da mesma forma, a taxa de mortalidade por câncer cervical nos EUA em 2012 foi menos da metade do 
que era em 1975 [131]. Esses declínios dramáticos são devidos à detecção precoce do câncer cervical 
com o teste de Papanicolau e fornecem a validação mais convincente do conceito de que a detecção 
precoce pode diminuir drasticamente a incidência e a mortalidade do câncer. Embora um teste citológico 
semelhante seja usado para detecção precoce de câncer anal em populações de alto risco [132], é 
importante observar que atualmente não existem procedimentos semelhantes para a detecção precoce 
de câncer orofaríngeo associado ao HPV.
1.9 Considerações FinaisAutor Manuscrito
Autor Manuscrito
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A pesquisa no grupo de autores é apoiada pela concessão PHS R01 CA066980 (KM). MEH é suportado por F31 CA180516.
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vacinas atualmente em desenvolvimento, é provável que a carga de doenças associadas ao 
HPV e câncer diminua ainda mais dramaticamente.
Agradecimentos
ReferênciasAutor Manuscrito
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