Bases biológicas e farmacológicas da depressão

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Bianca Correia S.
Uninove SBC 2023.1
Questões norteadoras
▹ Qual a principal teoria aceita para explicar as bases
biológicas da depressão?
▹ De forma resumida, quais os principais alvos
farmacológicos dos antidepressivos?
▹ Em relação aos efeitos colaterais, quais as diferenças
entre os Antidepressivos Tricíclicos, os Inibidores da
MAO e os Inibidores de Recaptação?
▹ Explique a Síndrome Serotoninérgica
Distúrbios depressivos
"A depressão é um transtorno mental caracterizado por
tristeza persistente e pela perda de interesse em
atividades que normalmente são prazerosas,
acompanhada da incapacidade de realizar atividades
diárias, durante pelo menos duas semanas" Organização
Panamericana da Saúde - OPAS
Depressão unipolar (maior)
Alteração de humor homogêneas
(25% endógena – familiar; ou não-familiar - 75% dos
casos)
Sintomas
- Humor depressivo
- Anedonia (perda da capacidade de sentir prazer)
- Fadiga
- Problemas psicomotores
- Culpa excessiva
- Baixa autoestima e alteração da libido
- Alteração no peso (aumento ou redução)
- Distúrbios no sono (excesso ou ausência)
- Ideação suicida
Depressão bipolar
Quadro depressivo que se altera com quadros de manias
Componente hereditário (?)
Sintomas
- Quadro depressivo
- Entusiasmo
- Autoconfiança excessiva
- Ações impulsivas
- Quadros de irritabilidade
- Sintomas psicóticos
Fisiopatologia da depressão
Hipótese das monoaminas
Deficiência de monoaminas (dopamina, serotonina)
causando superexpressão de receptores
monoaminérgicos porém não há suprimento de
neurotransmissores suficiente.
Para se tratar utiliza fármacos que diminuam a
recaptação dos neurotransmissores.
MAO é enzima degradante de neurotransmissores
Alguns fármacos agem em IMAO (inibem MAO)
Na depressão grave
↑Níveis de cortisol na depressão
grave e do tamanho da hipófise
anterior e do córtex da adrenal.
↑Níveis de CRH na depressão;
↓hipocampo e do número de
neurônios por ↓ neurogênese
associado ao
↑níveis de cortisol e
↓ de BDNF - fator neurotrófico
derivado do cérebro).
Antidepressivos ↑BDNF
Auxilia na produção do fator neurotrófico derivado do
cérebro (BDNF)
Alterações na transmissão glutamatérgica
→ Estresse estimula a liberação de cortisol, que ativa
resposta prejudicial de BDNF, reduzindo neurogênese
→ Estresse gera liberação de glutamato que ativa
receptores NMDA, podendo devido múltiplos estímulos
repetitivos sofrer apoptose neural.
Porque o efeito ocorre após semanas ?
Tratamento agudo
→ age em receptores de recaptação gerando bloqueio
de recaptação, com direcionamento de monoaminas aos
autoreceptores diminuindo expressivamente a exocitose
de neurotransmissores
O antidepressivo atua inibindo recaptação porém não a
quantidade de neurotransmissores na fenda, devido
super ativação de receptores pré-sinápticos
(autoreceptores) diminuindo exocitose do
neurotransmissor.
Após 2 ou 3 semanas utilizando o fármaco, ocorre
dessensibilização dos autorreceptores, com
internalização, diminuindo sua quantidade no neurônio
pré-sináptico, permitindo assim com que a quantidade
de neurotransmissores seja maior.
Pode ocorrer dessensibilização de receptores
pós-sinápticos, por isso muda-se dosagem e às vezes o
fármaco, para evitar tolerância.
*Muitas vezes a quantidade de neurotransmissor
aumentada em jovens (<18 anos) com características
suicidas pode ser agravadas com a troca de dosagens e
medicações, por isso devem ser sempre assistidos.
Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina (ISRS)
Citalopram
Escitalopram
Fluoxetina
Fluvoxamina
Paroxetina
Sertralina
Bloqueia captação de serotonina
↑ ativação do auto-receptor 5-HT1A pré-sináptico e
posteriormente ocorre dessensibilização
Vantagens
- Causam ↓ efeitos adversos pois não agem nos
receptores de noradrenalina (NA) e acetilcolina
(Ach);
- Não interagem com alimentos (sem jejum);
- Dose inicial é a mesma da manutenção
(geralmente não necessita de ajustes).
Efeito terapêutico: receptor 5-HT pós-sináptico;
Efeitos colaterais: receptores 5HT2A, 5-HT3 e 5-HT4
Usos clínicos
● Transtorno Obsessivo-Compulsivo
● Bulimia nervosa
● Transtorno de Pânico
● Transtorno de ansiedade generalizada
● Estresse pós-traumático
● Transtorno disfórico pré-menstrual
Usos sob investigação
● transtorno afetivo bipolar,
● dependências em geral,
● fobia social,
● transtorno do estresse pós-traumático,
● anorexia nervosa,
● enxaqueca e dor de cabeça tensional,
● Obesidade
Efeitos colaterais
● Agitação
● Ansiedade
● Sonolência (paroxetina e fluvoxamina)
● Insônia (fluoxetina e sertralina)
● Perda de libido
● Náusea
● Dor de cabeça
● Anorexia
● Diarréia
● Síndrome serotoninérgica (tremor, hipertermia,
colapso cardiovascular, morte) → nunca associar ISE
com IMAO e ADT
● Astenia
● Tontura
● Erupção
● Prurido
● Tremor
● Sudorese
● Agressividade (em pacientes menores de 18 anos)
● Violência (em pacientes menores de 18 anos)
● Aumento na taxa de suicidio (em pacientes menores
de 18 anos)
● USO com antidepressivos tricíclicos (ADT) :
↑Toxicidade dos ADT (inibidores das CYP2D6)
Sertralina
Melhor utilizado por nao ter muita
interação com isoenzimas, podendo ser
associado a outros fármacos mais
facilmente
→ Inibidor fraco da recaptura de DA e SER
Inibidores Seletivos da Recaptação de Norepinefrina
(ISRN)
Reboxetina
Atomoxetina
Bupropiona (inibe recaptura de DA e NA) - Inibem DAT
e NET
↑ os níveis de Noradrenalina (NA), por impedirem a
recaptação desta na terminação nervosa (inibem NET).
↑ tempo da NA na fenda sináptica para fazer ação;
Estruturalmente relacionados às anfetaminas
Vantagens
● Não produz euforia;
● Gera menos disfunção sexual;
● Baixo potencial abusivo.
Usos terapêuticos
● Tabagismo
● Depressão unipolar
Efeitos colaterais
- Tontura
- Tremor
- Boca seca
- Sudorese
- Agrava sintomas psicóticos
- Taquicardia
- Retenção urinária
- Insônia
- Constipação intestinal
Contraindicado
- Pacientes com hipertensão (devido aumento de
NE na fenda podendo causar aumento de PA)
Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina e
Norepinefrina (ISRSN)
Desvenlafaxina
Duloxetina
Levomilnaciprana
Venlafaxina
●↑ os níveis de Noradrenalina (NA) e 5-HT,
por impedirem a recaptação desta na
terminação nervosa (inibem NET e SERT).
●↑ tempo da NA e da 5-HT na fenda sináptica para
fazer ação;
Vantagens
● Maior eficácia terapêutica mesmo em baixas doses
quando comparado aos inibidores de recaptação
seletivos
● Venlafaxina LA: Liberação lenta (↓náuseas)
→ indicado aos idosos
Usos Clínicos
Duloxetina
● Transtorno depressivo maior
● TAG (transtorno de ansiedade generalizado)
● Dor neuropática, fibromialgia, dores crônicas (lombar
e osteoartrite)
Venlafaxina (pró-fármaco) → Desvenlafaxina, Duloxetina
● Transtorno depressivo maior
● TAG, fobia social, transtorno do pânico Desvenlafaxina
● Transtorno depressivo maior
● Sintomas da pré-menopausa
Efeitos colaterais
● Doses baixas (ISRS): náuseas, agitação, insônia,
disfunção sexual;
● Doses média-altas: hipertensão, insônia, agitação e
náusea severas,
cefaléia (↑doses: Ação na recaptação de DA)
● Duloxetina: Hepatotóxico
Antidepressivo tricíclicos (ADT)
Amitriptilina**
Amoxapina
Doxepina
Imipramina
Nortriptilina**
Inibe recaptação de DA, SER e NA
Bloqueiam receptor de serotonina, adrenérgicos,
histamínicos e muscarínicos (efeitos adversos).
→ Nunca é a primeira opção para tratamento de
depressão, pois gera muito efeito colateral
Farmacocinética
● Encontram-se fortemente ligados a proteínas
plasmáticas (albumina) → podendo causar interação
medicamentosa
● Se acumulam fortemente em tecido adiposo e fígado
(acúmulo tecidual: diminuição da eliminação);
→ Pós bariátrica pode entrar em toxicidade pois
aumenta a degradação lipídica e
consequentemente a biodisponibilidade do
fármaco plasmático
● T½ vida longo: 10 – 20 horas: acúmulo gradual em
tec. adiposo
Uso clínico
- Depressão maior (quando não há
resposta com ISRS e ISRN)
- Depressão com características psicóticas e
distúrbio de personalidade
- Transtorno de pânico
- TOC
- Fobias
- Dor neuropática
- Fibromialgia
Proibido administrar associado a IMAO*
Potencializaefeitos adrenérgicos
Bloqueio de fármacos simpatomiméticos
Associado a álcool → sedação tóxica
Efeitos adversos
- Sonolência (receptor histamínico - H1)
- Ganho de peso (receptor histamínico - H1)
- Visão turva, xerostomia, retenção urinária,
taquicardia sinusal, constipação, agravamento de
glaucoma de ângulo fechado, arritmias (receptor
muscarínico - M1)
- Hipotensão ortostática, tontura e taquicardia
reflexa (receptor adrenérgico alfa 1)
Superdosagem/suicidio*
↑pressão arterial (PA)
Arritmias
Delírio
Convulsões
Coma
Depressão respiratória
Inibidores da MAO (IMAO)
Tratamento de depressão maior, em pacientes que não
respondem a outros antidepressivos, e depressão atípica
Inibem a MAO, enzima responsável pela degradação de
catecolaminas. ↑ [catecolaminas]
A MAO-A degrada serotonina (5-HT) e a noradrenalina
(NA)
A MAO-B degrada a DA
Tipos:
- Inibidores nao seletivos e irreversiveis (ex:
fenelzina (Nardil), tranilcipromina (Parnate),
isocarboxazida, iproniazida.
- Inibidores seletivos e irreversíveis da MAO-A (ex.:
clorgilina
- Inibidores seletivos e reversíveis MAO-A (ex.:
brofaromina, moclobemida (Aurorix), toloxatona e
befloxatona
Selegilina - inibidor seletivo e irreversível e MAO-B (DA):
uso clínico está direcionado para doença de Parkinson.
→ inibe degradação de DA
Efeitos colaterais
● Hipotensão postural;
● Ganho de peso - excessivo;
● Efeitos anticolinérgicos <
ADTs (boca seca,
visão turva, disfunção sexual, etc);
● Toxicidade hepática;
● Excessiva estimulação central pode
produzir: tremores, excitação, insônia
● Superdosagem: convulsão e mania
Uso clínico
● Depressão: quando outros tratamentos são ineficazes
● Depressão atípica
● Fobias
● Doença de Parkinson - IMAO-B
(seleginina)
Interação alimentar
Intolerância alimentar - restrição
Fermentados, embutidos, envelhecidos:
↑[Tiramina] (que é metabolizada pela MAO) →
↑ liberação de noradrenalina (NA) → ↑[PA]: Crises
hipertensivas
Reação do queijo e vinho → síndrome noradrenérgica
- Queijos envelhecidos
- Embutidos: salsichas
- Extratos de leveduras
- Cervejas e vinhos
- Feijões de fava
Evitar também descongestionantes nasais
(simpatomiméticos de ação indireta)
Antagonismo dos receptores de monoaminas
Mirtazapina bloqueia receptores alfa2-adrenérgicos
(pré-sináptico) e 5-HT2c (pós-sináptico) → Ação
Antidepressiva (aumenta NOR e SER)**
**mais utilizada na clínica
Trazodona bloqueio de 5-HT2A e 5-HT2C e inibição de
recaptura de 5-HT (SER) → aumentando SER na fenda
- Antagonista dos receptores alfa2-adrenérgicos
pré-sinápticos (Inibem o feedback negativo: ↑
liberação de NA e ↑ liberação de 5-HT (SER)
→ regulação +)
- Bloqueia os receptores 5-HT2A e 5-HT3
pós-sináptico: previne efeitos colaterais
(disfunção sexual e náuseas);
- Mantém a estimulação dos receptores 5-HT1A
pós sinápticos (efeito terapêutico - aumenta
liberação de dopamina).
- Bloqueio de receptor H1 de histamina
(sonolência)
Regulação de NA sobre 5-HT:
● ↑da liberação de NA → ↑da liberação 5-HT
Bloqueio de receptores alfa 2 pré-sinápticos
● Bloqueio de receptores alfa 2 pré-sinápticos
(neurônios adrenérgicos e serotoninérgicos): ↓feedback
negativo: ↑da liberação de NA, NA induz excitação dos
neurônios serotonérgicos consequentemente ↑da
liberação de 5-HT
Regulação de 5-HT sobre NA e DA:
● Antagonismo do 5HT2C pós-sinápticos: ↑da
liberação de NA e DA. (Justificando efeito da trazodona)
Agonista parcial de 5-HT1A / Inibidor de recaptação de
serotonina
Vilazodona
Atua inibindo SERT presente no terminal axônio
pré-sináptico: ↑tempo da 5-HT na fenda sináptica para
fazer ação
→ Aumenta serotonina na fenda
→ Agonismo parcial
→ Alto custo farmacêutico
Agonista de receptor de melatonina
Agomelatina
→ agonista de receptores de melatonina (MT1 e MT2)
● Bloqueio de receptores 5-HT2C (estimula liberação
de dopamina e NE)
● Localizados no córtex pré-frontal, hipocampo,
amídalas e gânglios basais
Usos clínicos
● Transtorno de ansiedade generalizada e ansiedade
somática.
● Também é eficaz na restauração do sono;
● Depressão grave, habitualmente administrada uma
vez por dia, antes de deitar
Características:
● Sem sintomas de descontinuação, diante da retirada
abrupta.
A agomelatina, agonista dos receptores de melatonina,
pode re-sincronizar os ritmos circadianos.
Esketamine
Nome comercial: Spravato
Fármaco: cetamina
Indicado para depressão maior
Associado a inibidor seletivo de
recaptação de SER ou NA
Indicado a pacientes que nao responderam a tratamento
com 2 ou mais tentativas de tratamento com outros
fármacos
Administração: nasal
Dispositivo de uso único de 28mg de escetamina em
duas pulverizações
→ Antagonismo não-seletivo, não competitivo de
receptor NMDA (bloqueia ação de glutamato)
→ ↑ transitório de liberação de glutamato levando à
ativação do receptor AMPA, elevando a sinalização
neurotrófica (devido bloqueio de NMDA)