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Doença Isquêmica Do Coração
Laís Flauzino | ANATOMIA PATOLÓGICA | 7°P
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Grupo de entidades resultantes da isquemia miocárdica.
· Desequilíbrio entre o suprimento miocárdico (perfusão) e a demanda cardíaca por sangue oxigenado. 
· A isquemia limita a oxigenação do tecido (geração de ATP), reduz a disponibilidade de nutrientes e a remoção de resíduos metabólicos. 
· A isquemia não é tão bem tolerada quanto a hipoxemia (pode ocorrer na anemia grave, doença cardíaca cianótica ou doença pulmonar avançada).
Em mais de 90% dos casos, a isquemia miocárdica resulta da redução do fluxo sanguíneo devido a lesões ateroscleróticas obstrutivas nas artérias coronárias epicárdicas – DIC é chamada de doença arterial coronariana (DAC). 
Na maioria dos casos, há um longo período (até décadas) de progressão lenta e silenciosa das lesões coronarianas antes do início súbito dos sintomas. Assim, a DIC costuma ser a manifestação tardia da aterosclerose coronariana que começou durante a infância ou adolescência.
Apresentações clínicas da DIC:
· Infarto agudo do miocárdio – isquemia causa necrose cardíaca franca
· Angina de peito – isquemia não é grave o suficiente para causar infarto, mas os sintomas pressagiam esse risco. 
· Cardiopatia isquêmica (CI) crônica – com insuficiência cardíaca
· Morte súbita cardíaca (MSC)
Além da aterosclerose coronariana, a isquemia miocárdica pode ser causada por:
· Êmbolos coronários 
· Inflamação dos vasos do miocárdio 
· Espasmo vascular 
Além disso, oclusões da artéria coronária que de outra forma seriam modestas podem se tornar significativas em uma situação de aumento da demanda de energia pelo coração (p. ex., hipertrofia miocárdica ou aumento da frequência cardíaca), hipoxemia ou hipotensão sistêmica (p. ex., choque). Algumas condições podem ter vários efeitos danosos. Assim, a taquicardia aumenta a demanda de oxigênio (por causa de mais contrações por unidade de tempo) enquanto diminui o suprimento funcional (por diminuir o tempo relativo gasto em diástole, quando ocorre a perfusão cardíaca).
Epidemiologia:
· DIC – maior causa de mortalidade no mundo.
· Mesmo em países de baixa renda, os avanços no tratamento e prevenção de doenças infecciosas e a crescente adoção de dietas ocidentalizadas estão acelerando a incidência de DIC.
A taxa geral de mortalidade por DIC caiu nos EUA devido aos seguintes fatores: 
· Prevenção: modificação de fatores de risco importantes, como tabagismo, nível de colesterol no sangue e hipertensão. A redução adicional do risco pode ocorrer por meio da perda de peso, exercícios e manutenção de um bom controle glicêmico em pacientes diabéticos
· Avanços diagnósticos e terapêuticos: medicamentos redutores de colesterol (e de inflamação), como estatinas, trombólise para oclusões coronarianas agudas, melhor manejo medicamentoso após o IAM, angioplastia coronária e implante de stent, cirurgia de revascularização do miocárdio (CRM) e terapias aprimoradas para a insuficiência cardíaca e arritmias usando DAVs esquerdos, desfibriladores implantáveis e técnicas de ressincronização cardíaca. Mesmo o uso de ácido acetilsalicílico profilático diário pode ter benefícios terapêuticos.
Desafio: aumento da longevidade dos baby boomers (levará a uma duplicação de indivíduos com mais de 65 anos em 2050) e a epidemia da obesidade. 
A observação de que os IAMs ocorrem em apenas uma fração dos indivíduos com doença coronariana sugere que o simples controle dos fatores de risco ateroscleróticos é apenas parte da história.
Patogênese:
Causa dominante das síndromes de DIC: perfusão coronária insuficiente em relação à demanda miocárdica. 
Isso se deve a um dos seguintes fatores:
· Estreitamento aterosclerótico crônico e progressivo das artérias coronárias epicárdicas
· Graus variáveis de alteração aguda na placa, trombose e vasospasmo sobrepostos. 
Oclusão vascular crônica:
· Mais de 90% dos pacientes com DIC têm aterosclerose envolvendo uma ou mais artérias coronárias epicárdicas. 
· Uma estenose crítica (lesão fixa obstruindo mais de 70% da área transversal vascular) é citada como o limiar para a isquêmica sintomática precipitada pelo exercício – se manifestando de forma característica como angina de esforço. 
· Com esse grau de obstrução, a vasodilatação arterial coronariana compensatória não é mais suficiente para atender a aumentos ainda que moderados na demanda miocárdica.
· A obstrução de 90% da área transversal da luz costuma levar a um fluxo sanguíneo coronário inadequado, mesmo em repouso.
· Obstruções de desenvolvimento lento induzem a formação de circulação colateral, que pode mitigar os efeitos mesmo de estenoses de alto grau, ao permitir que canais alternativos perfundam o miocárdio em risco. 
· Consequentemente, em vez de apenas avaliar a extensão da estenose vascular local, as medições do fluxo coronário através da estenose (reservas de fluxo) fornecem uma melhor avaliação das consequências das oclusões fixas da artéria coronária, sobretudo quando multifocais.
Embora apenas um único ramo epicárdico das artérias coronárias principais possa ser afetado, dois ou todos os três – descendente anterior esquerdo (DAE), circunflexo esquerdo (CXE) e artéria coronária direita (ACD) – costumam ser envolvidos simultaneamente pela aterosclerose obstrutiva.
Placas clinicamente significativas podem estar localizadas em qualquer lugar ao longo do curso das artérias coronárias, embora tendam a predominar nos primeiros centímetros da DAE e CXE. 
Às vezes, os principais ramos epicárdicos das coronárias também estão envolvidos (i. e., ramos diagonais de DAE, ramos marginais obtusos de CXE ou ramo descendente posterior da ACD), mas a aterosclerose dos ramos intramiocárdicos (penetrantes) é rara. Assim, a maioria das estenoses ateroscleróticas pode ser acessada por cateterismo coronário.
Alteração aguda da placa:
O risco de um indivíduo desenvolver DIC clinicamente importante depende, em parte, do número, da distribuição, da estrutura e do grau de obstrução por placas ateromatosas.
As diversas manifestações clínicas da DIC não podem ser explicadas apenas pela carga da doença anatômica e pelas estenoses fixas. Isso vale sobretudo para as chamadas síndromes coronarianas agudas, ou seja, quando a angina instável, o infarto do miocárdio agudo e a morte súbita são causados abruptamente por alterações agudas da placa.
Essas síndromes coronarianas agudas costumam ser iniciadas por uma conversão imprevisível e repentina de uma placa aterosclerótica estável em uma lesão aterotrombótica instável e com potencial fatal por meio de ruptura, erosão superficial, ulceração, fissura ou hemorragia profunda (geralmente chamados de alterações agudas da placa).
Na maioria dos casos, as alterações agudas da placa – normalmente associadas à inflamação intralesional – precipitam a formação de um trombo sobreposto que obstrui parcial ou completamente a artéria. Resta saber se os regimes anti-inflamatórios agressivos são um meio de reduzir esses eventos coronários agudos.
Consequências da isquemia miocárdica:
· Angina estável: resulta de aumentos na demanda de oxigênio do miocárdio que ultrapassam a capacidade das artérias coronárias com estenoses fixas de elevar o fornecimento de oxigênio; costuma não estar associada à ruptura de placas.
· Angina instável: causada por alteração aguda da placa que resulta em trombose e/ou vasoconstrição e leva a reduções incompletas ou transitórias no fluxo sanguíneo coronário. Em alguns casos, podem ocorrer microinfartos distais às placas rompidas devido a tromboêmbolos.
· Infarto agudo do miocárdio (IAM): resultado de alteração aguda de placas que induz uma oclusão trombótica abrupta, resultando em necrose miocárdica.
· Morte súbita cardíaca: causada por isquemia miocárdica regional que induz uma arritmia ventricular fatal. Isso pode ser o resultado de uma estenose fixa ou alteração aguda da placa.
Angina de peito:
Caracteriza-se por ataques paroxísticos e geralmente recorrentes de desconforto torácico subesternal ou precordial causado por isquemia miocárdica transitória(de 15 segundos a 15 minutos), que é insuficiente para induzir necrose de miócitos.
A dor anginosa é uma consequência da liberação induzida pela isquemia de adenosina, bradicinina e outras moléculas que estimulam os nervos aferentes simpáticos e vago. 
São reconhecidos três padrões de sobreposição de angina de peito, causados por combinações variáveis de perfusão diminuída, demanda aumentada e patologia arterial coronariana. 
É importante notar que nem todos os eventos isquêmicos são percebidos pelos pacientes; a isquemia silenciosa é particularmente comum na população geriátrica e no contexto da neuropatia diabética.
Angina estável (típica):
· Forma mais comum de angina. 
· Causada por desequilíbrio na perfusão coronária em relação à demanda miocárdica – devido à aterosclerose coronariana estenosante crônica. 
· Não ocorre em repouso, pode ser induzida por atividades que aumentam as necessidades energéticas do coração, como atividade física, exaltação emocional ou estresse psicológico. 
· A angina de peito costuma ser descrita como uma sensação subesternal de esmagamento (dor em aperto) ou compressão que pode irradiar para o braço ou para a mandíbula esquerdos (dor referida). 
· A dor geralmente é aliviada pelo repouso (diminuição da demanda) ou pela administração de vasodilatadores, como nitroglicerina e bloqueadores dos canais de cálcio (aumentando, assim, a perfusão).
Angina variante de Prinzmetal:
· Forma incomum de isquemia miocárdica episódica.
· Causada por espasmo da artéria coronária. 
· Os indivíduos com essa angina podem ter aterosclerose coronariana significativa.
· Os ataques de angina não estão relacionados a atividade física, frequência cardíaca ou pressão arterial e podem ocorrer em repouso. 
· Responde prontamente aos vasodilatadores. 
Angina instável (em crescendo):
· Padrão de angina cada vez mais frequente. 
· Prolongada (> 20 min) ou grave. 
· Precipitada por níveis progressivamente baixos de atividade física ou mesmo ocorrendo em repouso.
· Está associada a ruptura da placa e trombose sobreposta, embolização distal do trombo e/ou vasospasmo. 
· Precursor importante de IAM, podendo pressagiar oclusão vascular completa. 
Infarto agudo do miocárdio:
Ou ataque cardíaco: é a morte do músculo cardíaco devido à isquemia prolongada. 
A principal causa subjacente de DIC é a aterosclerose; embora os IAMs possam ocorrer em praticamente qualquer idade, 10% dos IAMs ocorrem em pessoas com menos de 40 anos e 45% em pessoas com menos de 65. No entanto, a frequência se eleva progressivamente com o aumento da idade e com o aumento dos fatores de risco ateroscleróticos.
Na meia-idade, o gênero masculino aumenta o risco relativo de IAM; na verdade, as mulheres costumam ser protegidas contra IAM durante seus anos reprodutivos. Entretanto, o declínio pós-menopausa na produção de estrogênio está associado, em geral, a DAC acelerada, e a DIC é a causa mais comum de morte em mulheres mais velhas. Infelizmente, a terapia de reposição hormonal pós-menopausa não se mostrou protetora e, de fato, em alguns casos, pode ser prejudicial.
Patogênese:
Oclusão da artéria coronária. 
Sequência de eventos por trás da maioria dos IAMs:
· Placa ateromatosa se erode ou se rompe repentinamente por lesão endotelial, hemorragia intraplaca ou forças mecânicas, expondo o colágeno subendotelial e o conteúdo da placa necrótica ao sangue.
· As plaquetas aderem, agregam-se e são ativadas, liberando tromboxano A2, adenosina difosfato (ADP) e serotonina – causando mais agregação plaquetária e vasospasmo. 
· A ativação da coagulação por fator tecidual e outros mecanismos aumenta o trombo em crescimento. 
· Em minutos, o trombo pode evoluir e ocluir completamente a luz da artéria coronária. 
A comparação com angiografias anteriores mostra que esses trombos, em geral, estão em um local que não apresentava previamente uma estenose fixa crítica (> 70%). Normalmente, quando a angiografia é realizada dentro de 4 horas após o início do IAM, ela demonstra trombose coronária em quase 90% dos casos. No entanto, quando a angiografia é realizada 12 a 24 horas após o início dos sintomas, as evidências de trombose são observadas em apenas 60% dos pacientes, mesmo sem intervenção. Assim, pelo menos algumas oclusões são eliminadas espontaneamente por lise do trombo ou relaxamento do espasmo. 
Essa sequência de eventos em um IAM típico também tem implicações terapêuticas: a trombólise e/ou angioplastia precoce podem ser muito bem-sucedidas em limitar a extensão da necrose miocárdica.
Em aproximadamente 10% dos casos, o IAM ocorre na ausência da aterotrombose coronária típica. Nessas situações, outros mecanismos podem ser responsáveis pela redução do fluxo sanguíneo coronário:
· Vasospasmo com ou sem aterosclerose coronariana – talvez em associação com agregação plaquetária ou devido à ingestão de drogas ilícitas ou medicamentos (p. ex., cocaína ou efedrina)
· Êmbolos do átrio esquerdo em associação com FA, trombo mural do lado esquerdo, vegetações da endocardite infecciosa (EI), material protético intracardíaco ou êmbolos paradoxais provenientes do lado direito do coração ou de veias periféricas atravessando um forame oval patente e entrando nas artérias coronárias. 
· Causas incomuns de IAM sem aterotrombose incluem distúrbios de pequenos vasos coronários intramurais (vasculite), anormalidades hematológicas (doença falciforme), deposição de amiloide nas paredes vasculares, dissecção vascular, hipertrofia acentuada (devido a estenose aórtica), pressão arterial sistêmica reduzida (choque) ou “proteção” miocárdica inadequada durante cirurgia cardíaca.
Resposta miocárdica:
A obstrução arterial coronariana diminui o fluxo sanguíneo para uma região do miocárdio, causando isquemia, disfunção miocárdica rápida e, com o tempo – com comprometimento vascular prolongado – morte de miócitos. 
A região anatômica irrigada por essa artéria é chamada de área em risco. O desfecho depende predominantemente da gravidade e da duração da privação de fluxo.
A consequência bioquímica inicial da isquemia miocárdica é a cessação do metabolismo aeróbio em segundos, levando à produção inadequada de fosfatos de alta energia (p. ex., fosfato de creatina e adenosina trifosfato) e acúmulo de metabólitos com potencial nocivo (p. ex., ácido láctico).
Devido à extraordinária dependência que a função miocárdica tem de oxigênio e nutrientes, a contratilidade miocárdica cessa cerca de um minuto após o início da isquemia grave. Essa perda de função contribui para a diminuição da função sistólica muito antes de ocorrer a morte do miócito.
Alterações ultraestruturais (como relaxamento miofibrilar, esgotamento de glicogênio, edema celular e mitocondrial) também se desenvolvem poucos minutos após o início da isquemia. No entanto, essas manifestações precoces de lesão isquêmica talvez possam ser reversíveis.
A evidência experimental e clínica mostra que apenas a isquemia grave (fluxo sanguíneo de 10% ou menos do normal) com duração de 20 a 30 minutos ou mais leva a danos irreversíveis (necrose) dos miócitos cardíacos. Esse retardo no início da lesão miocárdica permanente fornece a justificativa para o diagnóstico rápido no infarto agudo do miocárdio – permitir a intervenção coronária precoce para restabelecer a perfusão e salvar o miocárdio “em risco” tanto quanto possível.
A primeira característica detectável da necrose do miócito é a ruptura da integridade da membrana sarcolemal, permitindo que macromoléculas intracelulares vazem das células necróticas para o interstício cardíaco e, por fim, para a microvasculatura e os vasos linfáticos. Essa fuga de proteínas miocárdicas intracelulares para a circulação constitui a base para os exames de sangue que podem detectar com sensibilidade o dano irreversível aos miócitos e são importantes para o manejo do IAM. Com a isquemia grave prolongada, a lesão da microvasculatura ocorre após a lesão dos miócitos cardíacos.
Progressão da necrose isquêmica no miocárdio:
Figura 12.10 Progressão da necrose miocárdica após a oclusão da artériacoronária. A necrose começa em uma pequena zona do miocárdio abaixo da superfície endocárdica no centro da zona isquêmica. A área que depende do vaso ocluído para perfusão é o miocárdio “em risco” (sombreado). Observe que uma zona muito estreita do miocárdio logo abaixo do endocárdio é poupada da necrose porque o oxigênio e a nutrição podem ser fornecidos pela difusão a partir do ventrículo.
A lesão irreversível dos miócitos isquêmicos ocorre primeiro na zona subendocárdica – última área a receber sangue dos vasos epicárdicos e também por estar exposta a pressões intramurais relativamente altas, que atuam para impedir o influxo de sangue. 
Com a isquemia mais prolongada, a onda de morte celular se desloca por outras regiões do miocárdio, impulsionada por edema tecidual progressivo e espécies reativas de oxigênio derivadas do miocárdio e mediadores inflamatórios.
A localização, o tamanho e as características morfológicas específicas de um infarto agudo do miocárdio dependem:
· Da localização, da gravidade e da velocidade de desenvolvimento de obstruções coronarianas devido a aterosclerose e tromboses
· Do tamanho do leito vascular perfundido pelos vasos obstruídos. 
· Da duração da oclusão 
· Das necessidades metabólicas e de oxigênio do miocárdio em risco 
· Da extensão da presença de circulação colateral 
· Da presença, do local e da gravidade do espasmo arterial coronariano
· De outros fatores, como frequência cardíaca, ritmo cardíaco e oxigenação do sangue 
Padrões de infarto:
A distribuição da necrose miocárdica se correlaciona com a localização e a causa da perfusão diminuída. 
Figura 12.11 A distribuição da necrose isquêmica miocárdica se correlaciona com a localização e natureza da perfusão diminuída. À esquerda, as posições dos infartos agudos transmurais resultantes de oclusões das principais artérias coronárias; de cima para baixo, artérias descendente anterior esquerda, circunflexa esquerda e coronária direita. À direita, os tipos de infartos que resultam de oclusão parcial ou transitória, hipotensão global ou oclusão de pequenos vasos intramurais.
O conhecimento das áreas do miocárdio perfundidas pelas principais artérias coronárias permite correlacionar as obstruções vasculares específicas com suas áreas correspondentes de IAM.
· O ramo DAE da artéria coronária esquerda irriga a maior parte do ápice do coração, a parede anterior do ventrículo esquerdo e os dois terços anteriores do septo interventricular. 
· A artéria coronária – seja ACD, seja ramo CXE da ACE – que perfunde o terço posterior do septo é chamada de “dominante” (embora os ramos DAE e CXE costumem perfundir a maior parte do miocárdio do ventrículo esquerdo).
· Em uma circulação dominante direita (presente em aproximadamente 80% dos indivíduos), a ACD irriga toda a parede livre do ventrículo direito, a parede posterobasal do ventrículo esquerdo e o terço posterior do septo ventricular, e o ramo CXE da ACE, em geral, perfunde apenas a parede lateral do ventrículo esquerdo. Assim, as oclusões da ACD podem levar a danos no ventrículo esquerdo.
Embora a maioria dos corações tenha numerosas anastomoses intercoronarianas (circulação colateral), pouco sangue costuma passar por elas. No entanto, quando uma artéria coronária se estreita progressivamente ao longo do tempo, o sangue flui através das colaterais pela circulação de alta pressão para a de baixa pressão, fazendo com que os canais se alarguem. Por meio dessa dilatação e crescimento progressivos de colaterais, estimulados pela isquemia, o fluxo sanguíneo é fornecido às áreas do miocárdio que, de outra forma, estariam privadas de perfusão adequada. De fato, em um contexto de colateralização extensa, os territórios de perfusão epicárdica normal podem ser expandidos de tal forma que a oclusão subsequente leva ao infarto em distribuições paradoxais.
Infartos transmurais:
· Ocorrem quando há oclusão de um vaso epicárdico – na ausência de qualquer intervenção terapêutica 
· A necrose envolve praticamente toda a espessura da parede ventricular na distribuição da artéria coronária afetada. 
· Esse padrão de infarto costuma estar associado a uma combinação de aterosclerose coronariana crônica, alteração aguda da placa e trombose sobreposta. 
Infartos subendocárdicos (não transmurais):
· Podem ocorrer como resultado de uma ruptura de placa seguida por um trombo coronário que é posteriormente lisado (terapêutica ou espontaneamente) antes que a necrose miocárdica se estenda por toda a espessura da parede. 
· Podem resultar de uma redução grave e prolongada da pressão arterial sistêmica, como no choque sobreposto a estenoses coronarianas crônicas, mas não críticas. 
· Nos que ocorrem como resultado de hipotensão global, o dano miocárdico costuma ser circunferencial, em vez de se limitar à distribuição de uma única artéria coronária principal. 
Microinfarto multifocal:
Refere-se a um padrão que é visto quando há patologia envolvendo apenas vasos intramurais menores. 
Pode ocorrer no contexto de microembolização, vasculite ou espasmo vascular, por exemplo, devido a catecolaminas endógenas (epinefrina) ou drogas ilícitas ou fármacos (cocaína ou efedrina). 
Níveis elevados de catecolaminas também aumentam a frequência cardíaca e a contratilidade miocárdica, exacerbando a isquemia causada pelo vasospasmo. 
O resultado de tal vasospasmo pode ser morte súbita cardíaca (geralmente causada por uma arritmia fatal) ou uma cardiomiopatia dilatada isquêmica.
Morfologia:
Quase todos os infartos transmurais envolvem pelo menos uma parte do ventrículo esquerdo (compreendendo a parede livre e o septo ventricular); eles abrangem quase toda a zona de perfusão da artéria coronária ocluída, exceto por uma borda estreita (aproximadamente 0,1 mm) de miocárdio subendocárdico viável, que é preservada pela difusão de oxigênio e nutrientes a partir da luz ventricular.
As frequências de envolvimento de cada um dos três troncos arteriais principais e os locais correspondentes de lesões miocárdicas que resultam em infarto (no coração direito dominante típico) são as seguintes:
· Artéria coronária descendente anterior esquerda (40 a 50%): infartos que envolvem a parede anterior do ventrículo esquerdo próximo ao ápice; a porção anterior do septo ventricular; e o ápice, de forma circunferencial
· Artéria coronária direita (30 a 40%): infartos que envolvem a parede inferior/posterior do ventrículo esquerdo; porção posterior do septo ventricular; e a parede livre inferior/posterior do ventrículo direito em alguns casos
· Artéria coronária circunflexa esquerda (15 a 20%): infartos que envolvem a parede lateral do ventrículo esquerdo, exceto no ápice.
Às vezes são encontrados outros locais de lesões arteriais coronárias críticas que causam infartos, como a artéria coronária principal esquerda, os ramos secundários (diagonais) da artéria coronária descendente anterior esquerda ou os ramos marginais da artéria coronária circunflexa esquerda. Dos IAMs causados por obstrução coronariana direita, 15 a 30% se estendem da parede livre posterior da porção septal do ventrículo esquerdo para a parede ventricular direita adjacente. O infarto isolado do ventrículo direito é incomum (apenas 1 a 3% dos casos), assim como o infarto dos átrios.
A aparência macroscópica e microscópica de um infarto depende do intervalo de tempo entre o IAM e a morte. O miocárdio danificado sofre uma sequência progressiva de alterações morfológicas envolvendo necrose coagulativa isquêmica típica, o mecanismo predominante de morte celular no IAM (embora também possa ocorrer apoptose); depois disso, ocorre inflamação aguda e reparo que se assemelha às respostas à lesão em outros tecidos.
O reconhecimento morfológico precoce do infarto agudo do miocárdio pode ser difícil, sobretudo quando a morte ocorre dentro de apenas algumas horas após o início dos sintomas. 
IAMs com menos de 12 horas geralmente não são aparentes apenas no exame macroscópico; entretanto, se o infarto precedeu a morte em pelo menos 2 a 3 horas, é possível destacar a área de necrosepor imersão de fatias de tecido em solução de cloreto de trifeniltetrazólio. Essa coloração histoquímica macroscópica confere uma cor vermelho-tijolo ao miocárdio intacto e não infartado, com atividade preservada da lactato desidrogenase. Como as desidrogenases vazam pelas membranas danificadas das células mortas, um infarto aparece como uma zona pálida não corada.
De 12 a 24 horas após o infarto, é possível identificar um IAM macroscopicamente como uma área de coloração azul-avermelhada causada por congestão e sangue extravasado. 
No período de 3 a 7 dias, a área é circundada por uma zona hiperêmica de cicatrização precoce altamente vascularizada (tecido de granulação). 
Depois disso, o infarto torna-se progressivamente mais definido, amarelado e macio. 
Nas semanas seguintes, a região lesada evolui para uma cicatriz fibrosa.
As alterações histopatológicas também ocorrem em uma sequência bastante previsível.
As alterações típicas da necrose coagulativa tornam-se detectáveis nas primeiras 6 a 12 horas. 
“Fibras onduladas” podem estar presentes na periferia do infarto, resultantes das contrações do miocárdio viável que causam o estiramento e a deformação das fibras mortas adjacentes não contráteis. 
É possível observar um outro tipo de alteração isquêmica subletal nas margens dos infartos: essa chamada vacuolização de miócitos reflete o acúmulo intracelular de sal e água dentro do retículo sarcoplasmático e marca os miócitos que são viáveis, mas pouco contráteis.
Figura 12.13 Características microscópicas do infarto do miocárdio e seu reparo. A. Infarto de 1 dia mostrando necrose coagulativa e fibras onduladas (alongadas e estreitas, em comparação com as fibras normais adjacentes à direita). Espaços alargados entre as fibras mortas contêm líquido de edema e neutrófilos dispersos. B. Infiltrado leucocitário polimorfonuclear denso em um infarto agudo do miocárdio que ocorreu há 3 a 4 dias. C. Remoção de miócitos necróticos por fagocitose (aproximadamente 7 a 10 dias). D. Tecido de granulação caracterizado por colágeno frouxo e capilares abundantes. E. Infarto do miocárdio cicatrizado no qual o tecido necrótico foi substituído por uma densa cicatriz de colágeno. As células residuais do músculo cardíaco mostram evidências de hipertrofia compensatória. D e E estão corados com tricrômio de Masson, o que deixa o tecido conjuntivo colágeno com uma cor azul-escura; observe o acúmulo de matriz extracelular (densidade da coloração azul) entre o tecido de granulação inicial e a densa cicatriz subsequente.
O miocárdio necrótico provoca inflamação aguda (em geral, mais proeminente de 1 a 3 dias após o IAM), seguido por uma onda de macrófagos que removem miócitos necróticos e fragmentos de neutrófilos (mais pronunciada de 3 a 7 dias após o IAM). A zona infartada é progressivamente substituída por tecido de granulação (mais proeminente de 7 a 10 dias após o IAM), que por sua vez forma a sustentação provisória no qual se forma uma densa cicatriz colágena; como os miócitos cardíacos são células diferenciadas terminalmente (tecido permanente), não se observa proliferação dessas células para regeneração. 
Na maioria dos casos, a cicatrização está bem avançada no final da sexta semana, mas a eficiência do reparo depende do tamanho da lesão original e da capacidade do hospedeiro de cicatrizar os tecidos. 
A cura requer a migração de células inflamatórias e o crescimento de novos vasos nas margens do infarto. 
Assim, um IAM cicatriza-se a partir de suas bordas em direção ao centro, e um infarto grande pode não cicatrizar tão rápido ou tão completamente quanto um infarto pequeno. 
Além disso, a má nutrição, uma vasculatura deficiente ou esteroides anti-inflamatórios exógenos podem impedir a cicatrização efetiva do infarto. 
Depois que um infarto do miocárdio está completamente cicatrizado, é impossível distinguir sua idade: estejam elas presentes há 8 semanas, estejam há 10 anos, as cicatrizes fibrosas têm a mesma aparência.
Modificação do infarto por reperfusão:
As mudanças que resultam de intervenções que podem limitar o tamanho do infarto, resgatando o miocárdio que ainda não está necrótico.
O objetivo terapêutico no infarto agudo do miocárdio é resgatar a quantidade máxima de miocárdio isquêmico, evitando a lesão irreversível; isso é realizado pela restauração da perfusão tecidual o mais rápido possível.
A reperfusão é obtida por trombólise (dissolução do trombo pelo uso de ativador do plasminogênio tecidual), angioplastia ou cirurgia de revascularização miocárdica.
Infelizmente, embora a preservação de um coração viável (mas em risco) possa melhorar os desfechos de curto e longo prazo, a reperfusão não é uma solução perfeita. De fato, a restauração tardia do fluxo sanguíneo para os tecidos isquêmicos pode estar associada a arritmias e pode incitar ainda mais dano local do que poderia ter ocorrido – a chamada lesão por reperfusão.
Embora a importância clínica da lesão por reperfusão do miocárdio ainda seja debatida, estimou-se que até 50% (ou mais) do tamanho final do infarto pode ser atribuído aos seus efeitos. Fatores que contribuem para a lesão por reperfusão incluem:
· Disfunção mitocondrial: isquemia altera a permeabilidade da membrana mitocondrial permitindo que proteínas entrem na mitocôndria. Isso leva ao inchado e à ruptura da membrana externa, liberando conteúdos mitocondriais que promovem apoptose. 
· Hipercontratura de miócitos: durante a isquemia, os níveis intracelulares de cálcio aumentam como resultado do ciclo de cálcio prejudicado e dano sarcolemal. Após a reperfusão, a contração das miofibrilas aumenta e se descontrola, causando danos ao citoesqueleto e morte celular. 
· Radicais livres: como ânion superóxido (•O2), peróxido de hidrogênio (H2O2), ácido hipocloroso (HOCl), peroxinitrito derivado do óxido nítrico e radicais hidroxila (•OH), são produzidos dentro de minutos após a reperfusão; eles causam danos aos miócitos ao alterarem as proteínas da membrana e fosfolipídios.
· Agregação de leucóticos: pode obstruir a microvasculatura e contribuir para o fenômeno de no-reflow. Além disso, os leucócitos produzem proteases e elastases que causam a morte celular.
· Ativação das plaquetas e do complemento: também contribui para a lesão microvascular. Acredita-se que a ativação do complemento desempenhe um papel no fenômeno de no-reflow, lesando o endotélio.
A aparência típica do miocárdio reperfundido no contexto de um infarto agudo do miocárdio:
Esses infartos costumam ser hemorrágicos como consequência de lesão vascular e extravasamento de sangue. Microscopicamente, miócitos irreversivelmente danificados após a reperfusão desenvolvem necrose com bandas de contração; nesse processo patológico, intensas bandas eosinofílicas de sarcômeros hipercontraídos são criadas por um influxo de cálcio através das membranas plasmáticas que aumenta as interações actina-miosina. Na ausência de ATP, os sarcômeros não conseguem relaxar e ficam presos em um estado tetânico agônico. Assim, embora a reperfusão possa resgatar células que foram lesadas de modo reversível, ela também altera a morfologia das células irreversivelmente lesadas.
As anormalidades bioquímicas (e suas consequências funcionais) também podem persistir por dias a semanas nos miócitos reperfundidos. Acredita-se que essas mudanças sejam a base de um fenômeno conhecido como miocárdio atordoado, um estado de disfunção contrátil prolongada induzido por isquemia a curto prazo que geralmente se recupera após vários dias. O miocárdio que está sujeito à isquemia subletal crônica também pode entrar em um estado de metabolismo e função reduzidos denominado hibernação. A revascularização subsequente (p. ex., por cirurgia de revascularização do miocárdio, angioplastia ou colocação de stent) muitas vezes restaura a função normal desse miocárdio em hibernação.
Características clínicas:
O IAM é diagnosticado por meio de sintomas clínicos, exames laboratoriais para detectar a presença de proteínas miocárdicas no plasma e alterações eletrocardiográficascaracterísticas.
Os pacientes com IAM costumam apresentar dor torácica prolongada (mais de 30 minutos), descrita como uma sensação de esmagamento, pontada ou aperto, associada a pulso rápido e fraco. 
Sudorese abundante (diaforese), náuseas e vômitos são comuns e podem sugerir acometimento da porção posteroinferior do ventrículo com estimulação vagal secundária. 
Dispneia é um sintoma frequente e resultante do comprometimento da contratilidade do miocárdio isquêmico e consequente congestão pulmonar e edema. 
No entanto, em até 25% dos pacientes, o início é totalmente assintomático (p. ex., em pacientes com neuropatia diabética), e a doença é descoberta apenas por alterações eletrocardiográficas ou testes laboratoriais que mostram evidências de dano miocárdico.
Devido às alterações eletrocardiográficas características resultantes da isquemia miocárdica ou de necrose em várias distribuições, um infarto transmural é algumas vezes chamado de infarto do miocárdio com supradesnivelamento de ST (IAMCSST), e um infarto subendocárdico como infarto sem supradesnivelamento de ST (IAMSSST). Dependendo da extensão e da localização do envolvimento vascular, os microinfartos apresentam alterações inespecíficas ou podem até ser eletrocardiograficamente silenciosos.
A avaliação laboratorial do IAM baseia-se na medição dos níveis sanguíneos de proteínas que extravasam dos miócitos irreversivelmente danificados; anteriormente, isso envolvia a medição da fração MB da creatinoquinase (CK-MB). Atualmente, os biomarcadores de dano miocárdico mais clinicamente úteis são as troponinas T e I específicas do coração (cTnT e cTnI), proteínas que costumam regular a contração mediada por cálcio do músculo cardíaco.
O diagnóstico de lesão miocárdica é estabelecido quando os níveis sanguíneos de troponina estão acima dos níveis limiares; o ritmo e a magnitude do aparecimento desses marcadores séricos após o IAM dependem de vários fatores, como volume do miocárdio danificado, fluxo sanguíneo e drenagem linfática na área do infarto, além da taxa de eliminação do marcador do sangue. As troponinas cardíacas começam a aumentar em 2 a 4 horas e atingem o pico em 24 a 48 horas após um infarto agudo do miocárdio. Com a reperfusão, os níveis de troponina podem ser mais elevados e atingir o pico mais cedo devido à lavagem mais rápida do marcador do tecido necrótico.
Também é possível observar elevação aguda significativa da troponina sérica em outras condições que causam a morte de miócitos cardíacos, como na miocardite e no trauma miocárdico. Por outro lado, a elevação de baixo nível da troponina sérica (“vazamento de troponina”) pode ocorrer em uma série de outras condições, como insuficiência cardíaca congestiva, embolia pulmonar, insuficiência renal e sepse. Essas elevações, em geral, não seguem o mesmo curso de tempo da lesão abrupta, portanto, medições em série podem ser úteis para distinguir diferentes etiologias.
Terapias iniciais:
São prescritas com base nas características fisiopatológicas e incluem:
· Suplementação de oxigênio – para melhorar a saturação para pcts com hipóxia ou desconforto respiratório. 
· Nitratos – para induzir a vasodilatação e reverter o vasospasmo. 
· Agentes antiplaquetários – ácido acetilsalicílico, inibidores do receptor de ADP e inibidores de GPIIb/IIIa
· Terapia anticoagulante com heparina não fracionada, heparina de baixo peso molecular, inibidores diretos da trombina e/ou inibidores do fator Xa, para prevenir a propagação do trombo na artéria coronária
· Betabloqueadores, para diminuir a demanda de oxigênio do miocárdio e reduzir o risco de arritmias, a menos que contraindicado, como na insuficiência cardíaca
· Reperfusão imediata, para resgatar o miocárdio, por medicamentos fibrinolíticos ou intervenções com cateterismo das coronárias
· Melhorar a relação do suprimento de oxigênio do miocárdio diante da demanda por meio do manejo de outros fatores, como ansiedade, dor isquêmica, hemodinâmica anormal, anemia e distúrbios respiratórios
· Monitoramento precoce e manejo de arritmia.
Consequências e complicações do IAM:
Quase três quartos dos pacientes sofrem uma ou mais das seguintes complicações após um infarto agudo do miocárdio.
Figura 12.17 Complicações do infarto agudo do miocárdio. A. Ruptura miocárdica anterior em um infarto agudo (seta). B. Ruptura do septo interventricular (seta). C. Ruptura completa de um músculo papilar necrótico. D. Pericardite fibrinosa exibindo uma superfície epicárdica áspera e escura recobrindo um infarto agudo. E. Expansão precoce do infarto anteroapical com adelgaçamento da parede (seta) e trombo mural. F. Grande aneurisma apical do ventrículo esquerdo (seta). O ventrículo esquerdo está à direita nesse plano apical de quatro câmaras do coração.
Disfunção contrátil:
Em geral, os IAMs afetam a função da bomba ventricular esquerda de maneira proporcional ao volume do dano. Na maioria dos casos, há algum grau de insuficiência ventricular esquerda que se manifesta como hipotensão, congestão pulmonar e edema pulmonar. A “falência grave da bomba” (choque cardiogênico) ocorre em cerca de 10% dos pacientes com IAMs transmurais e costuma estar associada a infartos que danificam 40% ou mais do ventrículo esquerdo.
Disfunção do músculo papilar:
Embora os músculos papilares se rompam com pouca frequência após o IAM, eles geralmente ficam disfuncionais e podem ser pouco contráteis como resultado da isquemia, levando à regurgitação mitral pós-infarto. Muito mais tarde, a fibrose e o encurtamento do músculo papilar ou a dilatação ventricular global também podem causar regurgitação mitral.
Infarto do ventrículo direito:
Embora o infarto isolado do ventrículo direito ocorra em apenas 1 a 3% dos IAMs, o ventrículo direito é afetado por oclusões da ACD, levando a infarto do septo posterior ou do ventrículo esquerdo. Em ambos os casos, a insuficiência cardíaca direita é um desfecho comum, levando ao acúmulo de sangue na circulação venosa e hipotensão sistêmica.
Ruptura miocárdica:
A ruptura complica apenas 1 a 5% dos IAMs, mas, quando ocorre, costuma ser fatal. A ruptura da parede livre do ventrículo esquerdo é mais comum, geralmente resultando em hemopericárdio rapidamente fatal e tamponamento cardíaco. A ruptura do septo ventricular cria um DSV com shunt esquerda-direita, e a ruptura do músculo papilar leva à regurgitação mitral grave. A ruptura costuma ocorrer no período de 3 a 7 dias após o infarto – o momento no processo de cicatrização em que a lise do miocárdio necrótico é máxima e grande parte do infarto já foi convertida em tecido de granulação macio e friável. Os fatores de risco para ruptura da parede livre incluem idade acima de 60 anos, infartos da parede anterior ou lateral, sexo feminino, ausência de hipertrofia ventricular esquerda e primeiro IAM (porque a cicatriz associada a IAMs prévios tende a limitar o risco de laceração do miocárdio).
Arritmias:
IAMs levam a irritabilidade miocárdica e distúrbios de condução que podem causar morte súbita. Aproximadamente 90% dos pacientes desenvolvem alguma forma de perturbação do ritmo cardíaco, com uma incidência maior nos IAMCSSTs do que nos IAMSSSTs. As arritmias associadas ao IAM incluem bloqueio cardíaco de grau variável (incluindo assistolia), bradicardia, taquiarritmias supraventriculares, contrações ventriculares prematuras ou taquicardia ventricular e fibrilação ventricular. O risco de arritmias graves (p. ex., fibrilação ventricular) é maior na primeira hora e diminui depois disso. 
Pericardite:
Os IAMs transmurais podem desencadear uma pericardite fibrino-hemorrágica; esta é uma manifestação epicárdica da inflamação miocárdica subjacente. Caracterizada clinicamente por dor torácica anterior e atrito pericárdico, a pericardite, em geral, aparece 2 a 3 dias após o infarto e, em seguida, remite gradualmente ao longo dos dias seguintes. Infartos extensos ou inflamação pericárdica grave podem levar a grandes derrames ou se organizar e formar aderências densas que, com o tempo, se manifestam como uma lesão constritiva.Raramente os pacientes desenvolvem uma pericardite intensa semanas após o IAM (síndrome de Dressler) devido à formação de anticorpos contra o miocárdio danificado.
Dilatação da câmara:
Devido ao enfraquecimento do músculo necrótico, pode haver alongamento, afinamento e dilatação desproporcionais da região infartada (sobretudo com infartos anterosseptais).
Trombo mural:
Com qualquer infarto, a combinação de contratilidade miocárdica diminuída (que causa estase), dilatação da câmara e dano endocárdico (que causa uma superfície trombogênica) pode promover trombose mural, podendo levar ao tromboembolismo sistêmico (do lado esquerdo).
Aneurisma ventricular:
Uma complicação tardia, os aneurismas do ventrículo geralmente resultam de um grande infarto anterosseptal transmural que cicatriza com a formação de uma parede fina de tecido cicatricial. Embora os aneurismas ventriculares com frequência deem origem à formação de trombos murais, arritmias e insuficiência cardíaca, eles não se rompem facilmente.
Insuficiência cardíaca progressiva.
O risco de complicações pós-infarto e o prognóstico do paciente dependem principalmente do tamanho do infarto, da localização e da fração da espessura da parede envolvida (subendocárdico ou transmural). 
Portanto, grandes infartos transmurais estão associados a uma probabilidade maior de choque cardiogênico, arritmias e ICC tardia. 
Pacientes com infartos transmurais anteriores apresentam maior risco de ruptura da parede livre, expansão, trombos murais e aneurisma. 
Por outro lado, os infartos transmurais posteriores têm maior probabilidade de ser complicados por bloqueios de condução, envolvimento do ventrículo direito ou ambos; quando ocorrem DSVs agudos nesta área, eles são mais difíceis de controlar. 
Além disso, sexo feminino, idade acima de 70 anos, diabetes melito e IAM prévio são fatores de prognóstico desfavorável em pacientes com infarto do miocárdio com supradesnivelamento do segmento ST. 
Com infartos subendocárdicos, apenas raramente ocorrem pericardite, ruptura e aneurisma.
Além da sequência de reparo nos tecidos infartados, os segmentos não infartados do ventrículo sofrem hipertrofia e dilatação; coletivamente, essas mudanças são denominadas remodelação ventricular. A hipertrofia compensatória do miocárdio não infartado é, a princípio, hemodinamicamente benéfica. No entanto, esse efeito adaptativo pode ser superado pela dilatação ventricular (com ou sem aneurisma ventricular) e aumento da demanda de oxigênio, o que pode exacerbar a isquemia e deprimir a função cardíaca. Também pode haver mudanças na forma ventricular e enrijecimento do ventrículo devido à formação de cicatrizes e hipertrofia que diminuem ainda mais o débito cardíaco. Alguns desses efeitos deletérios parecem ser reduzidos pelos inibidores da ECA, que diminuem a remodelação ventricular que pode ocorrer após o infarto.
O prognóstico a longo prazo após o IAM depende de muitos fatores, os mais importantes dos quais são a função ventricular esquerda residual e a extensão de qualquer obstrução vascular nos vasos que perfundem o miocárdio viável remanescente. 
A mortalidade total geral no primeiro ano pode chegar a 30%; depois disso, cada ano que passa está associado a uma mortalidade adicional de 3 a 4% entre os sobreviventes. 
A prevenção do infarto (por meio do controle de fatores de risco) em indivíduos que nunca sofreram um IAM (prevenção primária) e a prevenção de reinfarto em sobreviventes de IAM (prevenção secundária) são estratégias importantes que receberam muita atenção e alcançaram um sucesso considerável.
Relação entre as causas, fisiopatologia e consequências do IAM:
Figura 12.18 Esquema das causas e dos desfechos da cardiopatia isquêmica (CI) mostrando as inter-relações entre doença arterial coronariana, alteração aguda da placa, isquemia do miocárdio, infarto agudo do miocárdio, CI crônica, insuficiência cardíaca congestiva e morte súbita cardíaca. 
Cardiopatia isquêmica crônica:
A designação CI crônica é usada para descrever a insuficiência cardíaca congestiva progressiva como uma consequência de dano miocárdico isquêmico acumulado e/ou respostas compensatórias inadequadas.
Na maioria dos casos, houve um IAM prévio e, às vezes, intervenções arteriais coronárias anteriores e/ou cirurgia de revascularização. 
A CI crônica em geral aparece após o infarto devido à descompensação funcional do miocárdio não infartado hipertrofiado (ver discussão anterior sobre hipertrofia cardíaca). No entanto, em outros casos, a DAC obstrutiva grave pode se apresentar como insuficiência cardíaca congestiva crônica na ausência de infarto prévio. 
Os pacientes com CI crônica representam quase 50% dos receptores de transplante cardíaco.
Morfologia:
Os pacientes com CI crônica apresentam cardiomegalia, com hipertrofia e dilatação ventricular esquerda. Invariavelmente, há algum grau de aterosclerose estenótica nas coronárias. Em geral, cicatrizes discretas representando infartos cicatrizados estão presentes. 
O endocárdio mural muitas vezes apresenta espessamentos fibrosos irregulares (devido a forças de cisalhamento anormais da parede), e trombos murais podem estar presentes. 
Os achados microscópicos incluem hipertrofia miocárdica, vacuolização difusa de miócitos subendocárdicos e fibrose intersticial.
Kumar, Vinay, et al. Robbins & Cotran Patologia: Bases Patológicas das Doenças. Disponível em: Minha Biblioteca, (10th edição). Grupo GEN, 2023.