Patologia 4

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Inflamação Crônica
Profa. Dra. Andressa Letícia Lopes da Silva
UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO
CENTRO DE CIÊNCIAS MÉDICAS – CCM
PROCESSOS PATOLÓGICOS GERAIS
O que é?
Resposta de duração prolongada (semanas ou meses), na qual inflamação, lesão tecidual e tentativas de reparo coexistem em diferentes combinações. 
Pode suceder a inflamação aguda, ou pode começar de forma insidiosa, como um processo latente, progressivo, sem sinais de uma reação aguda precedente. 
A inflamação crônica pode causar algumas doenças, como: artrite reumatóide, aterosclerose, tuberculose e doenças pulmonares crônicas.
(Robbins e Cotran, 2016) 
desaparecendo a irritação, diminuiria também a produção de mediadores, e, em consequência, os fenômenos vasculares e exsudativos se reduziriam. 
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(Robbins e Cotran, 2016) 
Causas
Infecções persistentes;
Doenças de hipersensibilidade;
Exposição prolongada a agentes potencialmente tóxicos, exógenos ou endógenos. 
https://anatpat.unicamp.br/laminfl11.html
Características morfológicas
Infiltração de células mononucleares, que incluem macrófagos, linfócitos e plasmócitos;
Destruição tecidual induzida pelo agente ofensivo persistente ou pelas células inflamatórias; 
Tentativas de cura pela troca do tecido danificado por tecido conjuntivo, pela angiogênese (proliferação de pequenos vasos sanguíneos) e, em particular, pela fibrose;
(Robbins e Cotran, 2016) 
• Fibrose (seta)
• Destruição tecidual (cabeça de seta)
• Infiltrado inflamatório (asterisco)
(A) Inflamação crônica no pulmão, mostrando todos os três aspectos histológicos característicos. (1) coleção de células inflamatórias crônicas (*); (2) destruição do parênquima (alvéolos ormais são substituídos por espaços revestidos por epitélio cuboidal, cabeças de seta); e (3) substituição por tecido conjuntivo (fibrose, setas). (B) Em contraste, na inflamação aguda do pulmão (broncopneumonia aguda), os neutrófilos preenchem os espaços alveolares e os vasos sanguíneos estão congestos. 
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Macrófagos
Os monócitos estimulados por GM-CSF, LPS, IFNγ e produtos bacterianos diferenciam-se em: 
Macrófagos M1
	 - Ações pró-inflamatórias;
	- Liberação de IL-1, TNF, IL-10, CXCL-9 (quimiocina), radicais livres do NO e O2, metaloproteinases, etc;
	- Estimulados por IL-4, IL-10, IL-13, IL-21, lipoxinas, resolvinas, corticosteroides, PGE2, 	vitamina D3 e CCR4, etc, diferenciam-se em Macrófagos M2.
https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2019.00792/full
Macrófagos
Macrófagos M2
	- Liberam citocinas anti-inflamatórias;
	- Fazem a remoção de restos apoptóticos e celulares;
	- Estímulam o reparo e a angiogênese por meio da liberação de citocinas, quimiocinas e fatores de crescimento.
https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2019.00792/full
Macrófagos
Macrófagos
(Robbins e Cotran, 2016) 
Maturação de fagócitos mononucleares. (A) Durante as reações inflamatórias, a maioria dos macrófagos teciduais deriva de precursores hematopoéticos. Alguns macrófagos teciduais residentes de longa duração derivam de precursores embrionários que povoam os tecidos durante o início do desenvolvimento. (B) A morfologia de um monócito e macrófago ativado. 
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Linfócitos
Microrganismos e outros antígenos ambientais ativam os linfócitos T e B, que amplificam e propagam a inflamação crônica;
Quando ativadas, a inflamação tende a ser persistente e grave; 
Por causa da capacidade de secretar citocinas, os linfócitos T CD4+ promovem a inflamação e influenciam a natureza da reação inflamatória 
(Robbins e Cotran, 2016) 
Por causa da capacidade de secretar citocinas, os linfócitos T CD4+ promovem a inflamação e influenciam a natureza da reação inflamatória. Essas células T amplificam a reação inflamatória inicial que é induzida pelo reconhecimento de microrganismos e células mortas como parte da resposta imune inata. Existem três subconjuntos de células T CD4+ que secretam citocinas distintas e provocam diferentes tipos de inflamação. 
• As células TH1 produzem a citocina IFN-γ, que ativa os 
macrófagos pela via clássica.
• As células TH2 secretam IL-4, IL-5 e IL-13, que recrutam e 
ativam eosinófilos e são responsáveis pela via alternativa de 
ativação de macrófagos.
• As células TH17 secretam IL-17 e outras citocinas, que induzem 
a secreção de quimiocinas responsáveis pelo recrutamento de neutrófilos na reação. 
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Linfócitos
As células TH1 produzem a citocina IFN-γ, que ativa os macrófagos pela via clássica.
 As células TH2 secretam IL-4, IL-5 e IL-13, que recrutam e ativam eosinófilos e são responsáveis pela via alternativa de ativação de macrófagos.
As células TH17 secretam IL-17 e outras citocinas, que induzem a secreção de quimiocinas responsáveis pelo recrutamento de neutrófilos na reação. 
(Robbins e Cotran, 2016) 
Por causa da capacidade de secretar citocinas, os linfócitos T CD4+ promovem a inflamação e influenciam a natureza da reação inflamatória. Essas células T amplificam a reação inflamatória inicial que é induzida pelo reconhecimento de microrganismos e células mortas como parte da resposta imune inata. Existem três subconjuntos de células T CD4+ que secretam citocinas distintas e provocam diferentes tipos de inflamação. 
• As células TH1 produzem a citocina IFN-γ, que ativa os macrófagos pela via clássica.
• As células TH2 secretam IL-4, IL-5 e IL-13, que recrutam e ativam eosinófilos e são responsáveis pela via alternativa de ativação de macrófagos.
• As células TH17 secretam IL-17 e outras citocinas, que induzem 
a secreção de quimiocinas responsáveis pelo recrutamento de neutrófilos na reação. 
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Linfócitos
Os macrófagos exibem antígenos para células T, moléculas expressas na membrana que ativam as células T e produzem citocinas e também estimulam as respostas das células T;
Os linfócitos T ativados, produzem citocinas que recrutam e ativam macrófagos, promovendo mais apresentação de antígenos e secreção de citocinas.
 O resultado é um ciclo de reações celulares que alimentam e sustentam a inflamação crônica. 
(Robbins e Cotran, 2016) 
Os linfócitos e os macrófagos interagem de maneira bidirecional e essas interações desempenham papel importante na propagação da inflamação crônica (Fig. 3.20). Os macrófagos exibem antígenos para células T, moléculas expressas na membrana (chamadas coestimuladores) que ativam as células T e produzem citocinas (IL-12 e outras) e também estimulam as respostas das células T (Cap. 5). Os linfócitos T ativados, por sua vez, produzem citocinas, descritas anteriormente, que recrutam e ativam macrófagos, promovendo mais apresentação de antígenos e secreção de citocinas. O resultado é um ciclo de reações celulares que alimentam e sustentam a inflamação crônica. 
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Eosinófilos
Os eosinófilos são abundantes nas reações imunomediadas por IgE e nas infecções parasitarias;
Recrutamento é desencadeado por moléculas de adesão semelhantes às utilizadas pelos neutrófilos e por quimiocinas especificas (p. ex., eotaxina) derivadas de leucócitos e células epiteliais.
 Os eosinófilos possuem grânulos que contém proteínas básicas principais, uma proteína altamente catiônica que é toxica para parasitas, mas também provoca dano às células epiteliais do hospedeiro. 
Por isso, os eosinófilos são benéficos no controle das infecções parasitárias, mas também contribuem para os danos teciduais nas reações imunes, como nas alergias;
(Robbins e Cotran, 2016) 
Mastócitos
Os mastócitos (e os basófilos) expressam na sua superfície o receptor FcɛRI, que se liga à porção Fc do anticorpo IgE; 
Nas reações de hipersensibilidade imediata, a IgE ligada aos receptores Fc dos mastócitos reconhece especificamente o antígeno e, em resposta, as células degranulam e liberam mediadores, como histamina e prostaglandinas; 
Os mastócitos também estão presentes nas reações inflamatórias crônicas, e como secretam uma infinidade de citocinas, elaspodem promover reações inflamatórias. 
(Robbins e Cotran, 2016) 
Neutrófilos
Inflamação crônica continua a exibir um grande número de neutrófilos, induzidos por microrganismos persistentes ou por citocinas e outros mediadores produzidos por macrófagos ativados e linfócitos T;
 Na infecção bacteriana crônica óssea (osteomielite), um exsudato neutrofílico pode persistir por muitos meses. 
Os neutrófilos também são importantes na lesão crônica pulmonar induzida pelo tabagismo e outros estímulos irritantes.
(Robbins e Cotran, 2016) 
Tipos de inflamação crônica
Inespecífica
 - Células mononucleares associadas a outros tipos celulares;
Produtiva
- Grande quantidade de fibras colágenas e de células;
- Há hiperplasia do tecido, tecido fibroso e inflamação;
Exsudativa
- Presença de pus;
- Comum em tecidos em que há pouca possibilidade de inflamação aguda;
Inflamação Crônica
Linfócitos
Plasmócitos
Novos vasos
Macrófagos
Pólipo Nasal
epitélio nasal pseudoestratificado, ciliado, com células caliciformes e tecido conjutivo abaixo
Pólipo Nasal
Formação de tecido cicatricial exagerado
Proliferação das células parenquimatosas
Acometem as mucosas
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Inflamação Granulomatosa
Coleções de macrófagos ativados, muitas vezes com linfócitos T, e às vezes associadas à necrose central;
Células epitelióides; 
Células gigantes multinucleadas;
Tentativa celular de conter um agente agressor difícil de erradicar;
Forte ativação de linfócitos T que desencadeia ativação dos macrófagos, o que pode causar lesões nos tecidos normais;
(Robbins e Cotran, 2016) 
https://www.mypathologyreport.ca/pt/pathology-dictionary/definition-granuloma/
Inflamação Granulomatosa
https://anatpat.unicamp.br/laminfl9.html
Granulomas
Os granulomas são encontrados em determinadas condições patológicas especificas; 
Citocinas derivadas das células T são responsáveis pela ativação crônica dos macrófagos e pela formação dos granulomas; 
A tuberculose é o protótipo da doença granulomatosa de etiologia infecciosa;
http://anatpat.unicamp.br/pecasinfl18.html
Granuloma tuberculose
(Robbins e Cotran, 2016) 
Tuberculose primária  (nódulo de Ghon em pulmão de adulto). O nódulo de Ghon é o primeiro granuloma tuberculoso. Geralmente  ocorre na região subpleural do lobo médio (se for no pulmão direito) ou na região inferior do lobo superior ou superior do lobo inferior (se for no pulmão esquerdo), porque as regiões médias dos pulmões são as áreas mais arejadas (portanto, a probabilidade de chegarem bacilos aí é maior). Na grande maioria dos casos a lesão é pequena e de cura espontânea (detecção difícil). Aqui temos duas peças em que a lesão foi maior. Na de cima, a delimitação é boa, mas há necrose caseosa central. Na de baixo, a lesão é maior e sua delimitação é menos precisa. Se o paciente sobrevivesse, provavelmente evoluiria para uma caverna (ver adiante). 
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Granulomas Imunes
Causados por vários agentes capazes de induzir resposta imune mediada por células T persistentes;
Este tipo de resposta imune provoca a formação de granulomas geralmente quando o agente incitador não pode ser facilmente eliminado, como um microrganismo persistente ou um antígeno próprio;
 Os macrófagos ativam as células T a produzir citocinas, como a IL-2, que ativa outras células T perpetuando a resposta, e IFN- γ, que ativa os macrófagos;
(Robbins e Cotran, 2016) 
Granuloma Tuberculose
Tipo 1 
http://anatpat.unicamp.br/laminfl8.html
Granuloma Leishmaniose
http://anatpat.unicamp.br/laminfl27.html
Granulomas de corpo estranho
São encontrados na resposta a corpos estranhos relativamente inertes;
Ausência de resposta imunomediada por células T;
Formam-se em torno de materiais como o talco (associado ao uso abusivo de drogas intravenosas), suturas ou outras fibras; 
Impossibilita a fagocitose por um macrófago, mas não são imunogênicos;
 As células epitelioides e as células gigantes são direcionadas para a superfície do corpo estranho. 
O material estranho geralmente pode ser identificado no centro do granuloma.
(Robbins e Cotran, 2016) 
http://anatpat.unicamp.br/laminfl10a.html
Granulomas de corpo estranho
	Granuloma do tipo corpo estranho ou não-imunogênico
Exógenos: fio de 	sutura, talco, sílica, 	fibras de algodão
	Endógenos: lipídeos, cristais de urato
	Menos organizado, menos linfócitos
https://www.ufrgs.br/patologiageral/wp- content/uploads/2015/04/corpo-estranho2.jpg
Células gigantes multinucleadas
TIPO LANGHANS
TIPO CORPO ESTRANHO
Inflamações esclerosantes
Cirrose pós-necrótica
http://anatpat.unicamp.br/lamfig7.html
http://anatpat.unicamp.br/pecasfig5.html
Inflamações esclerosantes
Hepatite crônica
http://anatpat.unicamp.br/lamfig4.html
Inflamações esclerosantes
Pancreatite crônica
http://anatpat.unicamp.br/lamfig14.html
http://anatpat.unicamp.br/pecasfig14.html
Efeito inflamatório crônico sistêmico
Caracterizado pela manutenção de níveis séricos elevados de citocinas pró-inflamatórias e proteína C reativa;
CAUSAS:
 Produção elevada de proteínas hiperglicadas (AGEs);
 Ação de radicais livres;
 Dislipidemia;
 Alteração da resposta ao estresse (estresse crônico);
EXEMPLOS: aterosclerose, diabetes tipo 2, obesidade, envelhecimento.
Questões de fixação
Em relação ao processo inflamatório crônico, analise as afirmativas, colocando entre parênteses a letra "V", quando a afirmativa for verdadeira, e a letra "F" quando a afirmativa for falsa. A seguir, assinale a alternativa que apresenta a sequência correta.
( ) A inflamação crônica é desencadeada quando a resposta inflamatória aguda falha na eliminação do agente iniciante deste processo.
( ) A Leishmania spp é uma das causas de inflamação crônica em animais.
( ) Histologicamente, há predominância de neutrófilos e macrófagos.
( ) A resposta imunológica por linfócitos TH1 são do tipo humoral, enquanto as por linfócitos TH2 são mediadas por células.
( ) Macroscopicamente as lesões apresentam muitas vezes uma coloração branco-acizentada.
Questões de fixação
A inflamação crônica é uma reação dos tecidos a um agente inflamatório persistente (microrganismo ou toxina) que se prolonga por mais de seis meses. Nela, os sinais típicos da inflamação, como eritema e edema podem não ser aparentes, entretanto, ao microscópio, a inflamação é caracterizada por apresentar exsudato celular com a presença principalmente de:
Plaquetas e fibrócitos.
Neutrófilos e eosinófilos.
Basófilos e plasmócitos.
Macrófagos e linfócitos.
Referências
BÁSICAS:
	1. Kumar V, Abbas AK, Fausto N. Patologia: bases patológicas das doenças. 9ª e 10ª ed. Rio de Janeiro, Elsevier, 2005, 2010.
	2. Filho GB. Bogliolo Patologia. 8ª ed. Rio de janeiro, Guanabara Koogan, 2006.
COMPLEMENTARES:
	1. Franco M, Brito T, Bacchi CE, Almeida PC. (eds). Patologia-Processos Gerais. 6ª ed, São Paulo, Atheneu, 2015.
	2. Kierszenbaum, A.L. Histologia e biologia celular: uma introdução à patologia. 2. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2008.
Obrigada!
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