Aula T6 - Núcleos aromáticos na Síntese de Fármacos

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NÚCLEOS AROMÁTICOS 
NA SÍNTESE DE FÁRMACOS
AROMATICIDADE:
-Estrutura necessariamente cíclica e planar
-Nuvem ininterrupta de elétrons π
-Esta nuvem ininterrupta de elétrons π deve ser 
constituída de um número impar de pares de elétrons.
-Regra de Hϋkel [(4n+2)elétrons π]
benzeno
naftaleno fenantreno criseno
antraceno
Exemplos;
HETEROCÍCLICOS AROMÁTICOS:
piridina pirrol furano tiofeno
Exemplos;
quinolina indol imidazol purina pirimidina
COMO O BENZENO REAGE:
COMO UM ALCENO REAGE:
cinco reações mais comuns envolvendo substituição eletrofílica 
aromática:
Substituição Eletrofílica Aromática
Halogenação
Nitração
Sulfonação
Acilação de Friedel-Crafts
Alquilação de Friedel-Crafts
orto-, meta- ou para-dirigenteativante ou desativante
EFEITO DA SUBSTITUINTE NO ANEL BENZÊNICO EM SUBSTITUIÇÕES ELETROFÍLICAS 
ADICIONAIS
Substituição Eletrofílica Aromática
Halogenação
O
Br
2
OH
O
Br
O
O
SOCl
2
AlCl
3
O
Br
O
OH
O
OH OH
H
+
O O
OH
O
SOCl
2O O
Cl
O
Li(t-BuO)
3
AlH
O O
H
O
O O
CH
3
OH
H
O O
Br
Benzoic Acid
2-(3-Benzoyl-phenyl)-propionic acid
OH
OH
/
1. Mg/ether
2. CO2
3. H+
3-Benzoyl-benzoic acid(3-Bromo-phenyl)-phenyl-methanone
1. CH3MgBr
2. Ether
3. H3O
+
HBr
1. Mg
2. CO2
3. H3O
+
3-bromobenzoic acid
FeBr3
 
Cetoprofeno (Profenid®)
O
OH
O
OH
Br
Br2
FeBr3
Substituição Eletrofílica Aromática
Sulfonação
Substituição Eletrofílica Aromática
Sacarina
Clorossulfonação
Substituição Eletrofílica Aromática
Cloreto de p-acetil sulfanilamida
S
O
O
Cl
+
S OO
Cl
ClSO3H
S OH
Cl
O O
S OH
Cl
O O
+ S
Cl
O O
O
-
+ S O
+
Cl
O O H
H
OH2 + S+
Cl
O O
+ S O-
Cl
O O
eletrófilo
Substituição Eletrofílica Aromática
Nitração
Substituição Eletrofílica Aromática
Paroxetina (Aropax®)
OH
OHO2N
OH
OH
O
ONH2
O
OOH
O
OO
N
H
F
O
OO
N
F
ON
F
S
O
O
H2SO4
HNO 3
2. H2, Pd/C
 HBr, NaNO 2, H2O
CH3ONa
demetilação:
1. CH2Br2, Cs2CO3
1. [O]
2. Fe
0
A reação de nitração de anéis aromáticos é particularmente útil na 
geração de aminas primárias: 
Substituição Eletrofílica Aromática
Acilação e alquilação de Friedel-Crafts 
Substituição Eletrofílica Aromática
CN
O
OH
Br
ETAPA 1 ETAPA 2 ETAPA 3
ETAPA 4
ETAPA 5
COOH
IBUPROFENO
Acilação de Friedel-Crafts
O
O
Cl+
1. AlCl3
2. H2O
Acilação de Friedel-Crafts
O
Br
2
OH
O
Br
O
O
SOCl
2
AlCl
3
O
Br
O
OH
O
OH OH
H
+
O O
OH
O
SOCl
2O O
Cl
O
Li(t-BuO)
3
AlH
O O
H
O
O O
CH
3
OH
H
O O
Br
Benzoic Acid
2-(3-Benzoyl-phenyl)-propionic acid
OH
OH
/
1. Mg/ether
2. CO2
3. H+
3-Benzoyl-benzoic acid(3-Bromo-phenyl)-phenyl-methanone
1. CH3MgBr
2. Ether
3. H3O
+
HBr
1. Mg
2. CO2
3. H3O
+
3-bromobenzoic acid
FeBr3
 
Cetoprofeno (Profenid®)
O
OH
NH
1. SOCl2
2.
, AlCl3
O
O
1.
2. PCl5
N
Cl
Mg OH
N
Triexifenidil (Artane®)
Preparo de cloreto de acila seguindo-se de acilação de Friedel-Crafts:
Acilação de Friedel-Crafts
Acilação de Friedel-Crafts
O reagente cloreto de formila é muito instável para ser comercializado. Portanto, as 
condições de acilação de Friedel-Crafts não são apropriadas para a formação de 
benzaldeídos. Neste caso o cloreto de formila é obtido “in situ”:
Reação de Gatterman-Koch:
Aquilação de Friedel-Crafts
Alguns problemas relacionados à alquilação de Friedel-Crafts:
- um grande excesso de benzeno (ou material inicial contendo anel benzênico) deve ser utilizado
- haletos de alquila primários sofrem rearranjo 
Muitas vezes é melhor:
Obs: somente carbonilas cetônicas adjacentes ao anel benzênico podem 
ser reduzidas por hidrogenação catalíticas
Outros métodos para redução de benzenos acil-substituído:
Exercício:
COOH
(2-methylpropyl)benzene Ibuprofeno 
(Advil®)
Partindo do benzeno, qual a melhor forma de preparar o (2-
metilpropil)benzeno?
Lumiracoxib (Prexige®)
Aquilação de Friedel-Crafts
Exercícios:
a) Na segunda etapa da síntese do Lumiracoxib utiliza-se um composto com duas funções 
químicas: haleto de alquila e acila. Por que não ocorre alquilação ou acilação de Friedel-
Crafts nesta etapa?
b) Por que, apesar dos problemas esperados para haletos de alquila primários, ocorre uma 
alquilação de Friedel-Crafts bem sucedida na síntese do Lumiracoxib?
Obs.: Alquilações versus acilações de Friedel-Crafts:
Reações de Friedel-Crafts utilizando cloretos de cloroacila 
O
Cl
Cl
O
Cl
Cl
O
OH
O
O
O
O
Cl
O
O
O
N
O
Ph
Ph
OH
OH
O
N
OH
Ph
Ph
OH
OH
NH
Ph
Ph
OH
Etapa A Etapa B Etapa C
Etapa D
Etapa E
Fexofenadina (Alegra®)
Predomina a acilação:
AlCl3
Reação de clorometilação (Reação de Blanc): resulta num produto alquilado
Salbutamol (Aerolin®)
Reação de clorometilação (Reação de Blanc): resulta num produto alquilado
Obs. : Alquilações e acilações de Friedel-Crafts não ocorrem em anéis aromáticos 
substituídos por desativantes fortes.
Nem em anilinas:
Substituição nucleofílica aromática
Normalmente o anel benzênico não 
sofre ataque por nucleófilos
Entretanto:
Grupos altamente eletron-
atratores, em posição orto- ou 
para- pode levar a substituição 
nucleofílica de um halogênio ligado 
ao anel.
Substituição nucleofílica aromática
Substituição nucleofílica aromática
Requerimentos: 
-grupos do tipo –NO2 e –CF3 em posição orto- ou para- em relação a um 
halogêneo que será substituído
-estas reações podem requerer o uso de bases auxiliares para tornar os 
nucleófilos mas efetivos na substituição do halogêneo
-O nucleófilo que entre deve ser mais forte que o que sai.
fluoxetina
Substituição nucleofílica aromática
Linezolida (Zyvox®)
Sais de diazônio
Obtenção de sais de diazônio:
Reações de sais de diazônio:
Sais de diazônio
Síntese do fenol via sal de diazônio:
NO2 NH2
N
+
N Cl
- OH
Síntese do fenol via intermediário benzino:
Cl
OH
Obs: ver síntese da Paroxetina (slide 18)
Reações na posição benzílica
Br2FeBr3
Br2
Br
CH3
Br2
Br
N
OH O R
O O
CH3
N R
R
Ac2O
OH R
NaOHNaCN
NH R
R
[O]
O OH
H2, Pd/C
OH
OH R+
Substituição nucleofílica em anéis piridínicos
N
N
-O anel piridínico é aromático
-Entretanto, o par de elétrons localizado no nitrogênio 
não participa do fenômeno de ressonância
-A presença do átomo de nitrogênio altamente 
eletronegativo faz o anel piridínico ser muito pouco 
reativo em relação a substituição eletrofílica 
aromática.
-Em contrapartida, as piridinas são suscetíveis à 
substituição nucleofílica aromática.
3
2
4
N
1
5
6
Substituição nucleofílica em anéis piridínicos
-O anel piridínico pode ser atacado por um nucleófilo 
nas posições C2/C4
-Como a saída de hidreto exige condições muito 
drástica de reação, normalmente utiliza-se piridinas 
halogenadas para estas substituições
3
2
4
N
1
5
6
Substituição nucleofílica em anéis piridínicos
Hidroxicloroquina (Plaquinol®)
Substituição nucleofílica em anéis piridínicos
NaOH
Soafenib (Nexavar®)
Substituição nucleofílica em anéis piridínicos
+
Cloropiramina (Avapena®)
Substituição nucleofílica em anéis piridínicos
+
1) O esquema abaixo representa uma das rotas sintéticas possíveis para a obtenção da 
Fenoxifenadina (Allegra®). Identifique o tipo de reação e sugira reagentes adequados para a 
Etapa C. Explique a quimiosseletividade e a regiosseletividade desta etapa. 
 
O
OH
O
O
O
O
Cl
O
O
O
N
O
Ph
Ph
OH
OH
O
N
OH
Ph
Ph
OH
OH
NH
Ph
Ph
OH
Etapa A Etapa B Etapa C
Etapa D
Etapa E
 
2) A Bumetanida (Burinax®) é um potente diurético de alça utilizado no tratamento da 
insuficiência cardíaca. O esquema abaixo mostra uma rota sintética para sua obtenção: 
Cl
OH O
Cl
OH O
S
O
O
Cl
Cl
OH O
S
O
O
Cl
O2N
Cl
OH O
S
O
O
NH2O2N
Cl
O
OH O
S
O
O
NH2O2N
O
OH O
S
O
O
NH2NH2
O
OH O
S
O
O
NH2NH
95% 91% 90% 98%
97%
89%99%94%
Bumetanida 
a) Classifique cada uma das reações mostradas acima. 
b) Explique a regiosseletividade das etapas 1, 3 e 4. 
c) Dê os reagentes necessários para realiza-las.d) Dê o rendimento global (%) de Bumetanida. 
e) Qual seria a massa inicial (em litros) de tolueno para resultar na produção de 250 kg de 
Bumetanida?