BUDESONIDA (5)

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BUDESONIDA
Desenvolvimento dos corticoides e Síntese da
UFJF - SÍNTESE DE FÁRMACOS
Anna Beatriz Martins Franco
Eduarda Barbosa
Ester Zanini Pereira
Lívia Lourenço Moreira
Maria Eduarda de Paula
Discentes: Docente:
Prof. Dr. Marcos Brandão
SUMSUMÁRIO
01. Introdução aos cortícoides 
02. História dos cortícoides 
04. Síntese da budesonida
03. Características físico-químicas
05. Mecanismo de ação
06. Farmacocinética
07. Curiosidades
Introdução 
O que são corticoides? 
 É um grupo de hormônios esteróides produzidos
pelas glândulas suprarrenais. 
São conhecidos também como corticosteroides. 
São sintetizados a partir do cortisol, um hormônio
normalmente produzido pela glândula suprarrenal. 
A descoberta dos corticoides constitui um dos
maiores progressos da farmacologia moderna.
3
Introdução 
O que são corticoides? 
Os glicocorticoides atuam suprimindo a indução de respostas pró-inflamatórias 
Interferem em várias etapas do processo da inflamação: 
 -Imunidade inata 
 -Imunidade adquirida
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O que são corticoides? 
Fonte: Livro Fundamentos de química medicinal
Atuam suprimindo a indução de
respostas pró-inflamatórias 
Interferem em várias etapas do
processo da inflamação: 
 -Imunidade inata 
 -Imunidade adquirida
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Descrição: “Estado geral de languidez e debilidade, fraqueza na ação do
coração, irritabilidade no estômago e peculiar mudança na coloração da
pele.”
História dos corticoides
A descrição que Thomas Addison fez da melanodermia, que mais tarde ficou conhecida como
doença de Addison. 
Fonte: Britannica 
Esses pacientes evoluíram
para óbito.
Associação de Addison: a substância produzida pela
glândula seria responsável pelacondição mórbida. 
GLÂNDULAS
SUPRARRENAIS
(OU ADRENAIS)
RINS
As autópsias confirmaram
alterações em suas
glândulas suprarrenais.
6(PIZARRO, F el at. 2020)
1564
História dos corticoides
 Bartolomeo Eustachi, descreveu as suprarreinais
Fonte: Toda Matéria 
Com a descrição de Addison, em seu livro “Sobre os
efeitos constitucionais e locais das cápsulas
suprarrenais”foi possível demonstrar a importância
funcional das glândulas suprarrenais. 
1855
7(PIZARRO, F el at. 2020)
Glândulas suprarrenais
removidas
Apresentaram melhorias.
SÉCULO XX
História dos corticoides
Através de estudos
experimentais em
animais 
Demonstrou-se que: 
Desenvolviam uma
doença semelhante a 
doença de Addison.
Administração 
extrato do córtex
adrenal 
1
2
Concluiu-se a existência de
um composto no córtex das
glândulas que melhorava a
doença de Addison.
 Gerou um trabalho com
solventes objetivando a
obtenção de um extrato
purificado para tratar a
doença. 
8
(PIZARRO, F el at. 2020)
 A Clínica Mayo em Rochester, foi o local reuniram-se médicos e cientistas que permitiram o
desenvolvimento e estudo de corticosteroides aplicados à prática clínica.
1925
História dos corticoides
Apatia 
Hipotensão
Doença renal 
O reumatologista Phillip S. Hench, chefe do
departamento de doenças reumatológicas da
Clínica, notou sintomas:
Em pacientes que possuia artrite reumatóide. 
 
Nas autópsias não foi encontrada
alteração estrutural das glândulas
suprarrenais, e consequentemente
ele abandonou os estudos.
PORÉM
9
(PIZARRO, F el at. 2020)
1929
História dos corticoides
 Hench observou:
Sua natureza como clínico e as inúmeras abordagens de pesquisa em cadáveres não
poderiam explicar as associações mencionadas ou determinar o mistério da “substância
x”. 
 
Pacientes com icterícia e AR (Artrite Reumatoide), quando
tratados para icterícia também havia remissão dos sintomas
da AR. 
A relação entre esses fenômenos com uma certa “substância x” antirreumatóide, que foi
inicialmente associado à disfunção hepática. 
PORÉM
10
(PIZARRO, F el at. 2020)
Edward Calvin Kendall, juntamente com
sua equipe da Clínica Mayo, preparam, a
partir de extratos adrenais, um composto
cristalino através de 30 substâncias. 
1930
História dos corticoides
Kendall e sua equipe não sabiam quais
dessas substâncias, quando ausentes,
determinavam a doença de Addison. E após
a purificação desses compostos ele os
nomeou, A,B,C,D,E...
Testando os diferentes compostos,
fabricou o composto que conseguiu aliviar
um paciente com artrite reumatoide. 
Cortisona 
Fonte: Shawn Hempel
1947
11(PIZARRO, F el at. 2020)
Com a ajuda das empresas Merck, Armor e do laboratório Upjohn, iniciou-se a produção de cortisona
parenteral. 
História dos corticoides
Upjohn conseguiu uma apresentação oral.
Fonte: Tua Saúde Fonte: Sandwalk
1949 1950
12(PIZARRO, F el at. 2020)
História dos corticoides
A descoberta da atividade da cortisona levou ao conhecimento moderno sobre os hormônios do
córtex adrenal e seus usos no medicamento. Contribuições:
Identificação
do receptor de
glicocorticóide
Mecanismos de
ação (genômicos
e não genômicos
Desenvolvimento
da técnica de uso
local
Redução dos
efeitos sistêmicos
Isto permite hoje uma ampla gama de utilizações terapêuticas em diferentes áreas da medicina.
13(PIZARRO, F el at. 2020)
3 anéis hexano
Características
físico-químicas
Estrutura molecular básica dos glicocorticóides
14
 1 anel pentano
ciclopentanoperidrofenantreno
grupo 11-hidroxila confere 
o efeito esperado
Variações:
 -Potência
 -Meia vida
 -Metabolisma
 -Efeitos mineralocorticoide
(Líbia et al., 2007)
Ligação dupla entre C4 e C5 necessária
para atividade adrenocorticosteroide
A
Características físico-químicas
Por dentro da molécula:
15
(Liddie, 1961)
Ligação dupla entre C4 e C5 necessária
para atividade adrenocorticosteroide
A
Características físico-químicas
Por dentro da molécula:
Introdução de
uma dupla ligação
entre 1,2 :
proporção entre a
potência reguladora
de carboidrato e a
de retenção de
sódio
metabolização + lenta 
16
(Liddie, 1961)
B
metilação na posição 6 ou a
halogenação, modificam a atividade
antiinflamatória
Características físico-químicas
Por dentro da molécula:
17
cortisol
aumenta os efeitos 
antiinflamatórios, a eliminação
de nitrogênio e a retenção de 
sódio 
metilprednilsolona
potência antiinflamatória 
potência reguladora de eletrólitos
em relação á prednisolona
(Liddie, 1961)
B
Características físico-químicas
Por dentro da molécula:
18
dexametasona
adição de flúor na posição 9 acentua
todas as atividades biológicas dos
corticosteróides*
*efeito de retirada de elétrons 11-hidroxi
ancinonida 
uso tópico
(Liddie, 1961)
presença de um oxigênio em C11 é
indispensável para uma potência
antiinflamatória significativa
OBS.: não necessária para alta
potência retentora de sódio
C
Características físico-químicas
Por dentro da molécula:
19
desoxicorticosterona
usado na doença de Addison
(Liddie, 1961)
Ligação dupla 
no anel A: 
maior atividade
do fármaco 
Características físico-químicas
Molécula da Budesonida
20
Grupo éster na posição 17: 
maior solubilidade em água
(Santos, G. et al., 2021)
Síntese da Budesonida
(Santos et al., 2021) 
21
Síntese da Budesonida
(Santos et al., 2021) 
Fermentação biológica
22
16-hidroxiprednisolona
Prednisolona
Síntese da Budesonida
/ Dioxano
Adição de cadeia alquil Formação de grupo quiral
23
16-hidroxiprednisolona Budesonida
Quebra da dupla ligação
Isômeros da Budesonida
(Huang et al., 2022; Santos et al., 2021, Hou et al., 2000) 
Mais potente
24
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=Huang+Y&cauthor_id=35243840
Mecanismo de Ação
Glicocorticoides ligam-se a receptores intracelulares 
Induzem a síntese de algumas proteínas e inibe outras. 
Ações dos glicocorticoides é medida por interações de
fatores regulatórios com o receptor citosol
Ações metabólicas 
Ações anti-inflamatórias e imunossupressoras
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Efeitos dos corticosteroides
Mecanismo de Ação
Diminuição da vasodilatação e da permeabilidadedos capilares. 
Diminuição da migração de leucócitos para locais de inflamação. 
A ligação dos corticosteroides ao receptor glicocorticoide trás mudanças na expressão
genética:
Proporcionam um efeito anti-
inflamatório
Inibem a apoptose e desmarginação de neutrófilos 
Inibem a fosfolipase A2
Inibem o NF-Kappa B
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Mecanismo de Ação
BUDESONIDA
É um corticosteroide sintético 
A budesonida se liga aos receptores GRs
Induz a expressão de genes responsivos aos
glicocorticóides - codificam mediadores inflamatórios.
Citocinas
Interleucina 10
Lipocortinas
Anti-inflamatória e imunomoduladoras
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Mecanismo de Ação
As lipocortinas inibem a fosfolipase A2
BLOQUEIA 
Impede a síntese de prostaglandinas e leucotrienos
IL-6, IL-8, INFb
inibe o fator nuclear kappa-B (NF-kB)
Budesonida previne a liberação de citocinas pró-
inflamatórias de células epiteliais e macrofágos.
Liberação de ácido araquidônico
Diminuindo a inflamação mediada por NF-kB. 
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Efeitos Adversos
Irritação local
 Sangramento
 Perfuração septal
 Disfonia 
Aumento da tosse
 Epistaxe 
Boca seca 
Náusea 
Dispepsia 
Disgeusia 
Dermatite perinasal
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A budesonida é um composto moderadamente lipofílico,
com rápida absorção pela mucosa das vias aéreas.
Após administração oral o pico de concentração
plasmática é atingido entre 1 a 2 horas e a disponibilidade
sistêmica absoluta é de 6% a 13%.
Por nebulização o pico de concentração plasmática ocorre
em aproximadamente 10 a 30 minutos.
Farmacocinética
Absorção
30
(Stanley J. Szefler, MD et al 1999)
Farmacocinética
A budesonida é amplamente distribuída nos
tecidos e liga-se em 85% a 90% às proteínas
plasmáticas.
Distribuição
31
(Stanley J. Szefler, MD et al 1999)
Metabolismo
Farmacocinética
Liga-se às proteínas, sofre metabolismo hepático de
primeira passagem e é rapidamente metabolizada pelo
sistema do citocromo P450 no fígado especificamente
pelas enzimas CYP3A.
Os principais metabólitos resultantes da budesonida
são 16α-hidroxiprednisolona e 6β-hidroxibudesonida.
32(Stanley J. Szefler, MD et al 1999)
Metabolismo
Farmacocinética
Budesonida
6-beta-hidroxibudesonida
22-hidroxi da budesonida
Metabolito intermediário 
16-alfa-butirloxiprednisolona
16-alfa-hidroxipredinisolona
delta 6-budesonida
23-hidroxibudesonida
33(Stanley J. Szefler, MD et al 1999)
DEPURAÇÃO
SISTÊMICA
Farmacocinética
A elevada depuração plasmática da budesonida
inalatória é vantajosa para minimizar potenciais
efeitos adversos sistémicos associados ao
tratamento com doses elevadas.
34
(Stanley J. Szefler, MD et al 1999)
Eliminação
Farmacocinética
A budesonida é excretada
principalmente por via renal, como
metabólitos na urina e fezes.
35
(Stanley J. Szefler, MD et al 1999)
Comercialização
Budesonida 32 mcg: R$ 26 a R$30 
Budesonida 50 mcg: R$ 40
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Farmácia Popular
(Programa Farmácia Popular) 37
Budesonida 32 mcg e 50mcg
Sistema de copagamento
COVID-19
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REFERÊNCIAS
Ferreira RCS, Yoshimatsu GS, Duarte LF, Sato LV, Gonçalves RFF. Bulário explicativo de
Medicamentos.São Paulo, ed. Rideel, 2013. 
Líbia, A. et al. Uso sistêmico de corticosteróides: revisão da literatura. Med Cutan Iber Lat
Am, v. 35, n. 1, p. 35–50, 2007.
Sarino, Emanuel. Budesonida inalatória em asma aguda – uma questão de tempo e
espaço?. Jornal de Pediatria, Recife, PE. Disponível em: < chrome-
extension://efaidnbmnnnibpcajpcglclefindmkaj/https://www.scielo.br/j/jped/a/QsGKBhWjTCtj
N46ydpkpf6d/?format=pdf&lang=pt>. Acesso: novembro, 2023.
Szefler, Stanly J; MD. Pharmacodynamics and pharmacokenetics of budesonide: A new
nebulized corticosteroid.The Journal of Allergy and clinical Immunology;Denver ,Colorado.
Disponivel em https://www.jacionline.org/article/S0091-6749(99)70059-X/fulltext . Acesso em
novembro 2023.
Pizarro, F. Historia de los corticoides. Revista Colombiana de Endocrinología, Diabetes &
Metabolismo, v. 7, n. 3, p. 206–208, 2020.
REFERÊNCIAS
Santos, G. et al. A Químicapor trás dos medicamentos distribuídos pelo programa
farmácia popular no Brasil: rotas sintéticas, relação estrutura-atividade e perspectivas
futuras. Química Nova, 2021. DOI: http://dx.doi.org/10.21577/0100-4042.20170770
Liddie, G. W. Clinical pharmacology of the anti-inflammatory steroids. Clinical
Pharmacology & Therapeutics, v. 2, n. 5, p. 615–635, 1 set. 1961.
Shuguang Hou; Miguel Hindle; Peter R Byron (2001). A stability-indicating HPLC assay
method for budesonide., 24(3), 371–380. DOI:10.1016/s0731-7085(00)00424-6
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