1 Antimicrobianos - Farmacologia Veterinária

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Definição
 São substâncias químicas
produzidas por microrganismos
(bactérias, fungos, actinomicetos)
que tem a capacidade de, em
pequenas doses, inibir o
crescimento ou destruir
microrganismos causadores de
doenças.
 que têm a capacidade de, em
pequenas doses, inibir o
crescimento (bacteriostático,
fungistático etc.) ou destruir
(bactericida, fungicida etc.)
microrganismos causadores de
doenças.
- Antibióticos biossintéticos: são
aqueles que são obtidos a partir de
cultura de microrganismos, à qual
acrescentam- se substâncias
químicas capazes de alterar a
estrutura molecular do antibiótico
que está sendo produzido; como
exemplo, tem -se a penicilina V
(fenoximetilpenicilina).
- Antibióticos semissintéticos: são
obtidos em laboratório
acrescentando- se radicais químicos
ao núcleo ativo de um antibiótico
isolado de um meio de cultura, no
qual cresce um microrganismo; são
exemplos as penicilinas
semissintéticas oxacilina,
ampicilina, amoxicilina etc.
- Simbióticos: antibióticos obtidos
exclusivamente por síntese
laboratorial, tanto parcial como
total, 
Inespecíficos 
 Os antimicrobianos inespecíficos
atuam nos microrganismos em
geral, quer sejam patogênicos, ou
não; pertencem a este grupo os
antissépticos e os desinfetantes.
 Os antimicrobianos específicos
atuam em microrganismos
responsáveis pelas doenças
infecciosas que acometem os
animais; são os quimioterápicos e os
antibióticos.
Específicos 
Antibióticos
 Substâncias químicas
(medicamentos) produzidas por
microrganismos, ou os seus
equivalentes sintéticos...
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 porém a partir do estudo dos
precursores obtidos de
microrganismos; por exemplo, o
cloranfenicol que atualmente
tornou -se mais barato produzí -lo
exclusivamente por síntese
laboratorial. É um termo em desuso
nos dias de hoje.
 Ressalta -se que os antibióticos são
produzidos por microrganismos
visando garantir sua proteção, o seu
desenvolvimento e a perpetuação da
espécie; o homem usa com fins
terapêuticos esta capacidade que
alguns microrganismos têm de
produzir antibióticos.
Usos antimicrobianos
- Terapêutica: O uso terapêutico é
aquele no qual o antimicrobiano é
administrado ao animal ou rebanho
que apresenta uma doença
infecciosa, visando controlar a
infecção existente.
- Profilaxia: O uso do
antimicrobiano é somente uma
medida preventiva, na qual o
médico veterinário quer garantir a
proteção contra uma possível
infecção. 
 Por exemplo, o uso profilático é
feito quando o animal é submetido a
uma cirurgia empregando medidas
assépticas e se deseja proteger o
animal contra agentes infecciosos;
ou ainda na profilaxia da vaca no
período de secagem, no qual o risco
de infecções intramamárias é maior.
- Metafilaxia: O uso metafilático de
antimicrobiano é feito quando em
um rebanho há alguns animais com
determinada doença infecciosa e o
antimicrobiano é empregado
visando prevenir a instalação da
doença clínica em todos os animais
do grupo. 
 É uma situação em que se usam
doses e duração de tratamento
idênticas àquelas do uso terapêutico. 
 O uso metafilático de
antimicrobianos é também chamado
de tratamento de animais em risco
ou ainda tratamento de animais em
contato. 
 Nessa situação o antimicrobiano
pode ser administrado ao rebanho
em ração, comida ou água, por
facilidade de manejo.
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- Promotor de crescimento:
 Visam diminuir a mortalidade,
melhorar o crescimento e a
conversão alimentar. 
 São empregados por período
prolongado e em baixas
concentrações na ração, situação
que favorece o desenvolvimento da
resistência bacteriana.
Atividade Bacteriostática
 Quando o antimicrobiano inibe a
multiplicação da bactéria, mas não o
destrói, é chamado de
bacteriostático.
- Com a suspensão da exposição ao
antimicrobiano a bactéria volta a
crescer;
- Destruição das bactérias é feita
exclusivamente pelo sistema imune
do animal.
- Ex: tetracilinas, macrolídeos.
Atividade Bactericida
 Exerce efeito letal sobre a bactéria,
sendo esse efeito irreversível. 
 Ex: penicilinas, aminoglicosídeos,
fluoroquinolonas. 
 As atividades bacteriostáticas ou
bactericidas do antimicrobiano
dependem de sua concentração no
local:
- Concentração inibitória mínima
(CIM)
- Concentração bactericida mínima
(CBM) 
 A atividade sobre a bactéria
depende da concentração no local
da infecção e do microrganismo
envolvido.
 Alguns antimicrobianos inibem o
crescimento bacteriano em
determinada concentração, a
concentração inibitória mínima
(CIM), e necessitam de uma
concentração maior para matar o
microrganismo, a concentração
bactericida mínima. 
 Quanto maior a distância entre
esses valores, diz -se que o
antimicrobiano tem atividade
bacteriostática; por outro lado,
quanto mais próximos forem esses
valores, diz -se que o antimicrobiano
tem atividade bactericida.
 Alguns antimicrobianos são
considerados bactericidas, como as
penicilinas e os aminoglicosídios. 
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 Outros são considerados
bacteriostáticos, como as
tetraciclinas e os macrolídios, mas a
atividade sobre a bactéria depende
da concentração no local da infecção
e do microrganismo envolvido. 
 Assim, a penicilina G, em
concentrações terapêuticas, tem
atividade bactericida, porém em
baixa concentração tem atividade
bacteriostática.
*Bacteriostáticos diminuem incidência
de efeitos adversos. 
Estrutura química: Betalactâmicos,
macrolídeos, sulfas, etc.
Ação biológica: bactericida,
bacteriostático.
 Espectro de ação: largo espectro,
curto espectro, atuação sobre gram
positivas ou negativas.
*Sulfas são bacteriostáticos – se elevar
a dose se tornam bactericidas, mas
aumenta o risco de efeitos adversos.
Fazer associações. 
*Penicilina – exclusivamente –
bactericida.
- Inibição da síntese da parede
celular; Penicilinas e cefalosporinas.
- Dano da função da membrana
celular;
- Inibição da síntese ou função de
ácidos nucléicos; Interfere na
multiplicação.
- Inibição da síntese de proteínas;
Interfere na multiplicação;
tetraciclinas.
- Inibição da síntese de ácido fólico; 
 que é essencial para as bactérias
produzirem pirimidinas – afeta a
multiplicação; sulfas.Classificação
Mecanismo de Ação
Fatores Determinantes
Fatores determinantes na prescrição
de antimicrobianos:
- Prescrição de um ATB envolve a
tríade:
Organismo: Nutrição, imunidade
Alta imunidade – bacteriostático;
organismo dá conta.
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 O agente etiológico
(microrganismo) deve ser
identificado, sempre que possível. 
 Quando não for possível, deve- se
presumi- lo, considerando dados
como quadro clínico, localização do
processo infeccioso, faixa etária,
achados epidemiológicos e
laboratoriais.
 Seria desejável determinar a
sensibilidade do agente etiológico
aos antimicrobianos, coletando -se
material do animal com o processo
infeccioso e encaminhando- o ao
laboratório para o isolamento e
identificação do patógeno e
posterior realização do
antibiograma. 
 Esse procedimento requer tempo
para se obter o resultado (pelo
menos 48 h), e nem sempre se pode
aguardar este período para dar
início ao tratamento
antimicrobiano, aliado ainda ao seu
custo. 
 Na maioria das vezes não há
necessidade do antibiograma pelo
fato de se conhecer o agente
etiológico ou presumi -lo com
segurança.
Antimicrobiano Ideal
*Eles avaliam a região afetada e
direcionam o tratamento, por exemplo
na otite, sabendo o grupo de bactérias
que podem afetar a região direcionam
o tratamento de antimicrobianos, para
que depois dos testes direcionar mais
especificamente.
- Ser de amplo espectro;
- Ação bactericida;
- Ter atividade antibacteriana na
presença de líquidos ou exsudatos
não sendo destruído por enzimas
dos tecidos;
- Não afetar as defesas do
organismo, nem os leucócitos ou
tecidos no hospedeiro quando usado
na concentração adequada;
- Ter um índice terapêutico
eficiente.
- Não produzir ou induzir reações
alérgicas;
- Não provocar o desenvolvimento
de resistência;
- Ter uma farmacocinética eficaz
atingindo uma CIM, ou uma CBM
rapidamente em todo organismo e
mantida pelo tempo necessário; 
- Ser igualmente eficazpor via oral
ou parenteral;
- Ser fabricado em grandes
quantidades e a custo razoável. 
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Causas de insucesso na terapia
antimicrobiana:
- Tratamento de infeccções não
sensíveis, como a maioria das vezes;
- Tratamento de febres de origem
desconhecida, em que o agente
casual pode não ser infeccioso;
- Erro na escolha do ATB e/ou na sua
posologia;
- Tratamento iniciado com atraso;
- Focos infecciosos encistados, pus,
tecido necrótico, corpos estranhos,
seqüestros ósseos;
- Processos infecciosos em tecidos
não atingidos por ATB;
- Resistência bacteriana: natural ou
adquirida;
 Conjugação: transferência do gene
é feita através de uma ponte
citoplasmática entre duas bactérias.
 Transposição: por meio de
transpósons, que são segmentos de
DNA que podem transferir-se de
uma molécula de DNA para outra.
Causas de Insucesso
Resistência
Resistência bacteriana adquirida:
- Mutação (ocorre por acaso);
- Transferência de genes de
resistência:
 Transformação: bactéria incorpora
genes de resistência presente no
meio.
 Transdução: o gene de resistência
é transferido de uma bactéria para
outra.
Como as bactérias adquirem
resistência aos antibióticos? Pode
ser de forma:
- Natural
- Adquirida
 Mutação (ocorre ao acaso)
Transferência de genes de
resistência.
 Cronossômica: gene incorporado
ao cromossomo da bactéria
receptora.
 Extracromossômica – plasmídeo
ou fator de resistência ( elementos
genéticos citoplasmáticos que
Representa 1% do material genético
do cromossoma).
 Os plasmídeos são moléculas
extracromossômicas circulares de
DNA bacteriano. Essas moléculas
destacam-se por sua capacidade de
duplicação cromossomal. 
 Por esse motivo, em uma célula
bacteriana, é possível encontrar
várias cópias de plasmídeos.
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- Desenvolvimento de novas terapias
como forma de diminuir a incidência
de resistência: probioticos
(lactobacilus, enterococcus),
prebioticos (fruto galactosideos),
fagoterapia..
- Inativação de antimicrobiano
antes ou até após sua penetração
no microrganismo; observada em
Enterobacteriaceae que promovem a
acetilação do cloranfenicol ou a
produção de betalactamases que
inativam os antibióticos
betalactâmicos; e ainda, bactérias
gram negativas e gram positivas que
promovem fosforilação, adenilação
e acetilação dos aminoglicosídios.
- Modificação do alvo no qual age o
antimicrobiano ou aquisição de
uma via alternativa: Observada em
bactérias gram positivas que
protegem o ribossomo da ligação
com tetraciclina; em Staphylococcus
aureus que alteram as proteínas de
ligação das penicilinas impedindo a
ação de oxacilina e meticilina; e de
Mycobacterium spp. que modificam
as proteínas ribossômicos levando à
perda da atividade da
estreptomicina. 
 Tem -se, ainda, como exemplo, as
bactérias gram negativas que podem
usar uma via alternativa para
contornar o bloqueio da enzima di- 
hidropteroato sintetase inibida pelas
sulfas ou ainda da dihidrofolato
redutase inibida pela trimetoprima.
Mecanismos
Mecanismos de resistência
adquirida:
- Redução da permeabilidade da
célula bacteriana ao
antimicrobiano: observada em
Enterobacter aerogenes e Klebsiella
spp. resistentes a imipeném
(antibiótico betalactâmico) devido à
redução da formação de porina
(proteína transmembrana que
permite a passagem de substâncias
para o interior da bactéria).
- Bomba de efluxo: lança para fora
da célula bacteriana o
antimicrobiano; observada em
Escherichia coli e outras
Enterobacteriaceae, promovendo o
efluxo de tetraciclina e
cloranfenicol; e em Staphylococcus
spp. levando ao efluxo de
macrolídios e estreptograminas.
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 Discute -se também a formação do
biofilme bacteriano como
responsável pela resistência
bacteriana. 
 O biofilme é matriz extracelular
protetora, composta por
polissacarídeos, DNA extracelular,
enzimas e outros componentes
produzidos pelas bactérias em
resposta a condições ambientais
adversas (p. ex., presença de
antimicrobianos), fazendo com que
as bactérias deixem de se comportar
como seres unicelulares e formem
uma grande colônia. 
 A formação do biofilme bacteriano
durante infecções crônicas confere à
bactéria tolerância aos
antimicrobianos e citotoxicidade.
 Outro aspecto importante a ser
observado é o fato de que o uso de
antimicrobianos (de modo prudente
ou não) possa gerar resistência
oriunda do ser humano para o
animal, especialmente equinos e
pets domésticos (cães e gatos). 
 Exemplo deste fato é a presença de
Staphylococcus aureus
meticilinorresistentes (MRSA) de
origem humana identificados em
cães e equinos; ou ainda a presença
de Enterococcus (clone 17) de seres
humanos em cães, ...
 E ainda, a presença de vários
patógenos gram negativos
resistentes em cães, gatos e equinos
que apresentam os mesmos genes de
resistência.
 Para reduzir o risco de ocorrência
de resistência bacteriana oriunda
do uso dos antimicrobianos na
Medicina Veterinária deve -se:
- Prevenir o surgimento das
enfermidades, promovendo a saúde
animal por meio de programas de
vacinação e mantendo a higiene do
meio ambiente.
- Reduzir o uso dos antimicrobianos
principalmente como aditivos na
alimentação animal, o que estaria
intimamente correlacionado ao dia a
dia dos seres humanos que
consomem estes animais ou os seus
produtos como alimento.
- Tornar obrigatória a exigência da
prescrição para a aquisição no
comércio do antimicrobiano
prescrito pelo médico veterinário,
impedindo, assim, sua livre
comercialização.
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Associação Antimicrobianos
 Deve-se respeitar a posologia como
se cada um deles fosse usado
isoladamente.
 Necessária quando:
- Tratamento de infecções mistas,
em que os microrganismos são
sensíveis a diferentes
antimicrobianos.
- Para evitar ou retardar o
aparecimento de resistência na
bactéria. Este é um aspecto
controverso; acredita-se que quando
um microrganismo é submetido
concomitantemente a
antimicrobianos com mecanismos
de ação diferentes, torna -se mais
difícil o aparecimento de
resistência.
- Para maior efeito terapêutico. Em
alguns processos infecciosos a
experiência clínica comprovou que a
terapia combinada é mais eficiente,
como, por exemplo, na infecção por
Pseudomonas aeruginosa, na qual
pode se empregar gentamicina +
carbenicilina.
- Tratamento de infecções graves de
etiologia desconhecida. Nesta
situação coleta- se material para
realização do antibiograma 
e inicia- se o tratamento do processo
infeccioso com uma associação de
antimicrobianos, aguardando- se o
resultado do laboratório.
- Para obter -se sinergismo, isto é,
quando a atividade antimicrobiana
da associação é maior do que aquela
obtida quando cada um deles é
usado isoladamente. 
 Por exemplo, a combinação das
sulfas com trimetoprima, em que
ambos são agentes bacteriostáticos,
porém associados têm efeito
bactericida.
- Processos infecciosos em pacientes
imunodeprimidos, os quais
geralmente apresentam resposta
deficiente ao tratamento; a
associação visa melhorar esta
resposta.
Critérios para Associação:
Bactericida + bactericida = efeito
sinérgico ou aditivo
Bacterostático + bacteriostático =
efeito aditivo
Bactericida + bacteriostático = efeito
de antagonismo se o microrganismo
é altamente sensível a apenas um e
sinergismo se o microrganismo é
sensível aos dois.
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Período de Carência
 Na maioria das vezes é
desvantajoso associar bactericida
com bacteriostático.
 Deve-se levar em conta o
mecanismo de ação dos ATB:
– Parece celular + parede celular =
sinergismo;
– Parede celular + membrana
citoplasmática = sinergismo;
– Parede celular + formação de
proteínas defeituosas = sinergismo;
– Parede celular + perturbação da
tradução da informação genética =
antagonismo.
 (e) prevenção do surgimento de
resistência bacteriana (p. ex.,
eritromicina + rifampicina).
As associações de antimicrobianos
que mostraram antagonismo são: 
 (a) competição pelo mesmo sítio de
ação (p. ex., macrolídios e
cloranfenicol); 
 (b) inibição de mecanismos de
permeabilidade celular (p. ex.,
aminoglicosídiose cloranfenicol); 
 (c) indução de betalactamases por
antibióticos betalactâmicos (p. ex.,
imipeném e cefoxitina associados
aos betalactâmicos mais antigos
instáveis à betalactamase).
 As associações de antimicrobianos
com efeito sinérgico comprovado
são: 
 (a) inibição sequencial de etapas
sucessivas do metabolismo da
bactéria (p. ex., sulfa +
trimetoprima); 
 (b) inibição sequencial da síntese da
parede celular (p. ex., mecilinam +
ampicilina); 
 (c) facilitação da entrada na célula
bacteriana de um antimicrobiano
por outro (p. ex., antibiótico
betalactâmico + aminoglicosídio); 
 (d) inibição de enzimas inativadoras
(p. ex., ampicilina + ácido
clavulânico); 
 Período de retirada, de depleção ou
de depuração é o tempo necessário
para que o resíduo de preocupação
toxicológica atinja concentrações
seguras.
- é o intervalo de tempo entre a
suspensão da medicação do animal
até o momento permitido para
abate, coleta de ovos, mel, leite. 
 Fatores que contribuem para
determinação do período de
carência:
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Classificação
Constituintes da fórmula
farmacêutica
Dose administrada
Via de administração 
Espécie animal
 Com a correta observância do
período de carência evita- se que se
atinja o limite máximo de resíduo
(LMR). 
 Este, por sua vez, é fixado pelo
Codex Alimentarius (órgão da
Organização Mundial da Saúde
[OMS])
 Deve ser salientado que o período
de carência é definido não só para os
antimicrobianos, mas também para
os demais medicamentos usados em
animais de produção, como, por
exemplo, antiparasitários (endo e
ectoparasiticidas) e anabolizantes.
- Beta-lactâmicos: inibir a síntese de
mucopeptídeos que formam a
parede celular ou ativar enzimas que
as destruam: penicilinas,
cefalosporinas.
- Aminoglicosídeos: atuam sobre o
ribossomo na sua fração 30s,
alterndo irreversivelmente a síntese
proteica bacteriana.
- Tetraciclinas: atuam sobre
ribossomo produzindo inibição
reversível na síntese proteíca.
- Cloranfenicol (anfenicois): atuam
sobre o ribossomo produzindo
inibição reversível da síntese
proteica, bloqueando a incorporação
de aminoácidos na cadeia peptídica
das proteínas em formação. 
- Macrolídeos: atuam sobre
ribossomo, produzindo inibição
reversível da síntese protéica.
- Polipeptídeos: afetam a
permeabilidade da membrana
celular, efetuando filtração de
compostos intracelulares.
- Rifamicinas: atuam sobre o RNA
bacteriano, inibindo a RNA
polimerase.
- Sulfonamidas: atuam inibindo a
PABA por competição dentro da
bactéria. PABA é indispensável na
síntese de ácido fólico que é
fundamental para completar o ciclo
vital e reprodutivo das bactérias. 
- Nitrofuranos: inibição reversível
das enzimas de desaminação do
piruvato.
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- Trimetropim: inibe a diidrofolato
redutase com a produção de ácido
tetraidrofólico nas células
bacterianas.
- Fluoroquinolonas e quinolonas:
interferem com a síntese de DNA
inibindo a DNA-girase.
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