Tabela- Farmacologia dos anti-epiléticos

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Aryane Vitória- T7
Tutoria
Farmacologia dos antiepiléticos
Alguns mecanismos gerais da ação das drogas antiepilépticas são importantes:
● Potencialização das ações do GABA; 
● Inibição da função dos canais de sódio e cálcio; 
● Fármacos que inibem os receptores de glutamato.
Fármacos que aumentam a inibição mediada pelos canais de Na+
- A despolarização da membrana é resultado da ativação dos canais de Na+ e a inativação desse canal fornece um ponto de controle essencial na
prevenção de descargas repetitivas dentro de um foco de convulsão potencial.
- Em geral, os agentes antiepilépticos que atuam sobre os canais de Na+ exibem uma acentuada especificidade para o tratamento das convulsões
parciais e generalizadas secundárias. (tônico-clônica ou focal)
- Potencializam as crises de ausência.
Representante Mecanismo de ação Indicação clínica Efeitos adversos Observações: Interaçõesmedicamentosas
Fenitoína
A fenitoína atua diretamente sobre os
canais de Na+, diminuindo a velocidade
de recuperação do canal de seu estado
inativado para o estado fechado.
Ao diminuir a velocidade de
recuperação do estado inativado para o
estado fechado, a fenitoína aumenta o
limiar dos potenciais de ação e impede
a descarga repetitiva.
O efeito resultante é a estabilização do
foco da convulsão ao impedir o desvio
despolarizante paroxístico (DDP) que
inicia a convulsão parcial. Além disso, a
fenitoína impede a rápida propagação da
atividade convulsiva para outros
neurônios, respondendo pela sua
eficácia nas convulsões
secundariamente generalizadas
Tratamento de
convulsões parciais e
das convulsões
tônico-clônicas.
Não é utilizada nas
crises de ausência.
Esses aumentos nas concentrações
plasmáticas de fenitoína aumentam o
risco de efeitos adversos, incluindo
ataxia, nistagmo, incoordenação,
confusão, hiperplasia gengival,
anemia megaloblástica, hirsutismo,
traços faciais mais grosseiros e
exantema cutâneo sistêmico.
O registro de potenciais
excitatórios e inibitórios
pós-sinápticos mostra que
a fenitoína diminui a
liberação sináptica de
glutamato e aumenta a
liberação de GABA.
Ela altera a condutância
de Na+, K+ e Ca2+, os
potenciais de membrana
e as concentrações de
aminoácidos, bem como
os neurotransmissores
norepinefrina,
acetilcolina e ácido
g-aminobutírico
(GABA).
As interações
medicamentosas que
envolvem a fenitoína
estão principalmente
relacionadas com a
ligação às proteínas ou
com o metabolismo.
Não pode ser usado na
gravidez, teratogênico.
Anticoncepcional
Ver oq é cinética de
saturação
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Carbamazepina
Com efeito, a carbamazepina é um
bloqueador dos canais de Na+ que
diminui a velocidade de recuperação
dos canais de Na+ do estado inativado
para o estado fechado.
O efeito consiste em suprimir o foco da
convulsão (ao impedir o DDP) e em
impedir a propagação rápida da
atividade a partir do foco convulsivo.
A carbamazepina
constitui frequentemente
o fármaco de escolha
para as convulsões
parciais (simples e
complexas), devido à
sua ação dupla na
supressão dos focos
convulsivos e prevenção
da propagação da
atividade
Mais comuns: diplopia e ataxia.
Outras queixas relacionadas com a dose
incluem desconforto gastrintestinal
discreto, instabilidade e, com doses
muito mais altas, sonolência.
Não possui efeitos
sedativos nas dose
habituais.
As interações têm
relação com as
propriedades do
fármaco de indução das
enzimas.
O aumento do
metabolismo pelas
enzimas hepáticas pode
causar redução nas
concentrações de
carbamazepina.
Também é
contraindicado durante
a gravidez
Oxcarbazepina A oxcarbazepina, também, possui açãobloqueadora dos canais de sódio.
A oxcarbazepina está
estreitamente
relacionada com a
carbamazepina e
mostra-se útil nos
mesmos tipos de
convulsões, porém pode
ter um melhor perfil de
toxicidade.
A hiponatremia possa
ocorrer mais comumente
com a oxcarbazepina do
que com a carbamazepina,
Menor interação
medicamentosa
Lacosamida
A lacosamida aumenta a inativação
lenta dos canais de Na+ regulados por
voltagem. A inativação lenta não
resulta em bloqueio completo dos
canais de Na+.
A lacosamida não atua diretamente
sobre os receptores de GABA ou de
glutamato.
A lacosamida foi
aprovada como terapia
adjuvante no
tratamento das crises
de início parcial, com
ou sem generalização
secundária, em
pacientes de 16 a 17
anos ou mais que
apresentam epilepsia.
Os efeitos colaterais consistiram em
tontura, cefaleia, náuseas e diplopia.
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Lamotrigina - Terceira alternativa na crise de ausência, após ela, vai começar as associações medicamentosas - crises de ausência refrataria inibidor dos canais de Na+.
Fármacos que inibem os canais de cálcio
Os fármacos utilizados no tratamento da epilepsia que atuam através da inibição dos canais de cálcio pertencem a duas classes principais:
- Os que inibem o canal de cálcio do tipo T e
- aqueles que inibem o canal de cálcio ativado por alta voltagem (HVA)
O canal de cálcio do tipo T é despolarizado e inativo durante o estado de vigília
Nas crises de ausência (pequeno mal), acredita-se que a hiperpolarização paroxística ativa o canal durante o estado de vigília, iniciando as descargas de
ponta e onda que caracterizam esse tipo de convulsão
Os canais de cálcio HVA desempenham um importante papel no controle da entrada de cálcio na terminação pré-sináptica e, por conseguinte, ajudam a
regular a liberação de neurotransmissores.
Representantes Mecanismo de ação Indicação clinica Efeitos adversos Observações
Etossuximida
A etossuximida exerce um efeito importante
nas correntes de Ca2+, reduzindo a corrente
de baixo limiar (tipo T).
A etossuximida é, com frequência, o
tratamento de primeira escolha para as
crises de ausência não complicadas
O efeito colateral mais comum da
etossuximida relacionado com a dose
consiste em desconforto gástrico,
incluindo dor, náuseas e vômitos.
Ácido Valproico
À semelhança da fenitoína e da
carbamazepina, o ácido valproico diminui a
velocidade de recuperação dos canais de
Na+ do estado inativado.
Limita a atividade de canais de cálcio tipo
T de baixo limiar.
Aumenta a atividade da enzima ácido
glutâmico descarboxilase, a enzima
responsável pela síntese de GABA, enquanto
inibe a atividade das enzimas que degradam o
GABA.
O ácido valpróico também constitui o
fármaco de escolha para pacientes com
convulsões generalizadas idiopáticas e
é utilizado no tratamento das crises de
ausência que não respondem à
etossuximida.
É a primeira escolha em um tipo de crise
mista.
Os efeitos colaterais mais comuns do
valproato relacionados com a dose
consistem em náuseas, vômitos e
outras queixas gastrintestinais, como
dor abdominal e pirose
A toxicidade idiossincrásica do
valproato limita-se, em grande
parte, à hepatotoxicidade, que
pode ser grave. O risco é maior
para pacientes com menos de dois
anos e para aqueles que tomam
múltiplas medicações. Alguns
médicos recomendam o tratamento
com l-carnitina oral ou
intravenosa tão logo haja suspeita
de hepatotoxicidade grave.
Causas defeitos do tubo neural
Pregabalina
Apesar da semelhança estrutural com o
GABA, não atua diretamente nos seus
receptores.
A pregabalina se liga intensamente a uma
subunidade dos canais de Ca2+ do tipo HVA,
A pregabalina está aprovada para o
tratamento adjuvante de crises parciais,
com ou sem generalização secundária;
Crise focal. usado para fibromialgia
A pregabalina não é metabolizada e
é quase totalmente excretada de
modo inalterado na urina. Não se
liga às proteínas plasmáticas e
praticamente não tem qualquer
interação medicamentosa.
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e diminui a entrada de Ca2+ e
consequentemente a liberação de
neurotransmissores, como o glutamato.
A diminuição da liberação sináptica de
glutamato proporciona um efeito
antiepiléptico.
Foi aprovada para dor neuropática,
neuropatia periférica diabética dolorosa A excreção depende dos rins, uma
boa alternativa para pacientes com
disfunção hepática
Topiramato
1. Bloqueio dos canais de Na+
regulados por voltagem
2. Atua nos canais decálcio
dependentes de voltagem (tipo L)
O fármaco potencializa o efeito inibitório do
GABA, atuando em um local diferente dos
sítios dos benzodiazepínicos ou dos
barbitúricos. O topiramato também deprime
a ação excitatória do cainato nos receptores
de glutamato. Também agem bloqueando os
canais de Ca2+ e Na+
Crises parciais e crises TCG;
Espasmos infantis
Crises de ausência
Enxaquecas
Interação medicamentosa com
anticoncepcionais orais
Fármacos que aumentam a inibição mediada pelo GABA
Ao contrário dos bloqueadores dos canais de Na+ e dos inibidores dos canais de cálcio, cujas propriedades envolvidas no seu mecanismo de ação
correlacionam-se bem com a sua atividade clínica, os potencializadores da inibição mediada pelo GABA exercem efeitos mais variados e não tendem a
ser tão intercambiáveis.
Embora tanto os barbitúricos quanto os benzodiazepínicos aumentem o influxo de Cl– através dos canais de GABA-A, os benzodiazepínicos atuam sobre
um subgrupo específico de canais de GABA-A, enquanto os barbitúricos parecem atuar sobre todos os canais de GABA-A. Essa diferença de
especificidade resulta em perfis clínicos distintos.
Representantes Mecanismo de ação Indicação clinica Efeito adversos Observações
Interações
medicamentosas
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Clonazepam
(benzodiazepínico)
Aumento da frequência da
abertura dos canais de Cl-, o que
provoca hiperpolarização da
membrana e diminui a
excitabilidade neuronal
É singular entre os
benzodiazepínicos, visto que
pode inibir as correntes do canal
de Ca2+ do tipo T em
preparações in vitro de circuitos
tálamo-corticais.
Crises de ausência (4ª
escolha)
A sedação é proeminente,
particularmente no início da
terapia; as doses iniciais
devem ser pequenas.
Causa efeitos adversos típicos de BZP Interage com outrosanticonvulsionantes
Clobazepam
(benzodiazepínico)
Aumento da frequência da
abertura dos canais de Cl-, o que
provoca hiperpolarização da
membrana e diminui a
excitabilidade neuronal
É amplamente usado em
uma variedade de tipos
de convulsões
Tem um potencial sedativo menor
O fármaco interage
efetivamente com alguns
outros anticonvulsivantes
e provoca efeitos adversos
típicos dos
benzodiazepínicos; em
alguns pacientes, sua
eficácia é limitada pelo
desenvolvimento de
tolerância
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Fenobarbital
(barbitúrico)
Liga-se a um sítio alostérico no
receptor de GABA-A e, portanto,
potencializa a ação do GABA
endógeno ao aumentar
acentuadamente a duração de
abertura dos canais de Cl–.
Na presença de fenobarbital,
ocorre um influxo muito maior de
íons Cl– para cada ativação do
canal. A hiperpolarização da
célula torna difícil o disparo de
potencial de ação
O fenobarbital é utilizado
primariamente como
fármaco alternativo no
tratamento das
convulsões parciais e
tônico-clônicas
Sedação
Pode exacerbar crises de ausência, pois
potencializam os receptores GABA-A
talâmicos que intensificam as correntes
de calcio T responsáveis pelas crises de
ausencia
Tiagabina
A tiagabina é um inibidor da
captação de GABA tanto nos
neurônios como na glia.
Inibe preferencialmente a
isoforma do transportador 1
(GAT-1), e não GAT-2 ou GAT-3,
e aumenta os níveis
extracelulares de GABA no
prosencéfalo e no hipocampo,
onde o GAT-1 está
preferencialmente expresso. A
tiagabina prolonga a ação
inibitória do GABA
sinapticamente liberado, porém
seu efeito mais significativo pode
consistir na potencialização da
inibição tônica.
A tiagabina está indicada
para o tratamento
adjuvante das crises
parciais
Os efeitos colaterais
menores estão relacionados
com a dose e consistem em
nervosismo, tontura,
tremor, dificuldade de
concentração e depressão.
A confusão excessiva, a
sonolência ou a ataxia
podem exigir a suspensão
do fármaco. Raramente,
ocorre psicose. A tiagabina
pode causar convulsões
em alguns pacientes,
notavelmente os que
tomam o fármaco para
outras indicações.
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Vigabatrina
A vigabatrina é um inibidor
irreversível da
GABA-aminotransferase
(GABA-T), a enzima
responsável pela degradação do
GABA.
Além disso, pode inibir o
transportador de GABA
vesicular. A vigabatrina produz
um aumento sustentado na
concentração extracelular de
GABA no cérebro. Isso leva a
alguma dessensibilização dos
receptores de GABA-A
sinápticos, porém ocorre uma
ativação prolongada dos
receptores de GABA-A não
sinápticos que produzem inibição
tônica.
A vigabatrina mostra-se
útil no tratamento das
crises parciais e dos
espasmos infantis
As toxicidades típicas
consistem em sonolência,
tontura e ganho de peso. As
reações adversas menos
comuns, porém mais
problemáticas, consistem
em agitação, confusão e
psicose; a doença mental
preexistente representa uma
contraindicação relativa.
Há uma dessensibilização dos
receptores GABA-A sinápticos e uma
ativação prolongada dos receptores
GABA-A não sinápticos que induzem
inibição tônica.
Pode causar problemas visuais
É contra indicada em
crises de ausência e
mioglônicas.
Fármacos que inibem receptores de glutamato
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Representante Mecanismo de ação Indicação clinica Efeitos colaterais
Primidona
Inibição dos subtipos NMDA e AMPA de
receptores de glutamato pode inibir a
geração de atividade elétrica convulsiva
e proteger os neurônios da lesão induzida
pela convulsão
Seu mecanismo é semelhante ao da
fenitoína
Crises parciais e TCG Pode causar sonolências, ser convertido afenobarbital
Levetiracetam
Inibição dos subtipos NMDA e AMPA de
receptores de glutamato pode inibir a
geração de atividade elétrica convulsiva
e proteger os neurônios da lesão induzida
pela convulsão
Modifica a liberação sináptica de
glutamato e do GABA por ação sobre a
função vesicular. (proteína SV2A)
Inibe canais de cálcio tipo N e a liberação
de cálcio das reservas intracelulares
Tratamento adjuvante de crises focais em
adultos e crianças
Crises TCG primarias e crises mioclônicas da
epilepsia juvenil
● São contraindicados com o uso de álcool, pois como todos os medicamentos são inibitórios, o álcool também é um depressor do SNC, e ele ita potencializar essa
depressão, o que pode causar uma parada cardiorrespiratória. Se o paciente de forma abrupta o tratamento para beber, potencializa as crises
Referências:
GOLAN, D.E., TASHJIAN, A.H., ARMSTRONG, E.J., ARMSTRONG, A.W. Princípios de Farmacologia: A BASE Fisiopatológica da Farmacoterapia. 2ª ed. Rio de Janeiro: Guanabara
Koogan, 2009
KATZUNG, B. G.; TREVOR, A. J. Farmacologia básica e clínica. 13ª ed. Porto Alegre: McGraw-Hill, 2017.
Penildon Silva. Farmacologia. 8ª ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2010.