Resumo - Anticonvulsivantes

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Resumo - Anticonvulsivantes
Convulsão: Qualquer anormalidade na função dos canais iônicos e das redes neurais (SNC) que pode resultar em rápida propagação sincrônica e descontrolada da atividade elétrica. Um paciente que teve uma única convulsão não apresenta necessariamente
epilepsia.
Epilepsia: Se refere à afecção em que um indivíduo tem tendência a sofrer convulsões
recorrentes.
· As diminuições na inibição mediada pelo GABA — devido a fatores exógenos, degeneração dos neurônios GABAérgicos ou alterações em nível dos receptores — constituem os principais fatores que auxiliam na sincronização de um foco convulsivo.
As crises de epilepsia são divididas em: 
Crises focais (parciais);
As crises focais Parciais são as que começam de forma local e permanecem assim.
Os sintomas dependem do local da descarga. 
Entre eles temos as contrações musculares involuntárias, experiência sensoriais anormais, efeitos sobre o humor e comportamento.
Crises generalizadas secundárias;
Crises generalizadas primárias;
Crises de ausência: As crises de Ausência ocorrem em crianças e é caracterizada por uma interrupção abrupta das atividades e a pessoa adquire inconsciência por um período curto e depois recupera suas atividades sem prejuízo.
Tônico-Clônica: Na crise tônico-clônica é a contração forte e inicial de toda a musculatura causando um espasmo extensor. A crise dura de 2 a 4 minutos no total e o paciente permanece completamente inconsciente. O paciente pode se machucar durante a crise dependendo do local em que se encontra.
Classes e agentes farmacológicos
Fármacos que aumentam a inibição mediada pelos canais de Na+
fenitoína, carbamazepina, lamotrigina e ácido valpróico.
Mecanismo de ação
Aumentam a inibição em nível de uma única célula através de sua ação direta sobre o canal de Na+.
· os agentes antiepilépticos que atuam sobre os canais de Na+ exibem uma acentuada especificidade para o tratamento das convulsões focais (parciais) e generalizadas secundárias. Exercem pouco efeito sobre as crises de ausência.
Fenitoína
Atua diretamente sobre os canais de Na+ , diminuindo a velocidade de recuperação do canal de seu estado inativo para o estado fechado. Ela vai aumentar o limiar dos potenciais de ação e impede a descarga repetitiva, dessa forma estabilização do foco da convulsão.
Atua sobre os canais de Na+ de maneira dependente do uso → apenas os canais que estão abertos e fechados em alta frequência têm probabilidade de serem inibidos.
Menor efeito da fenitoína sobre a atividade neuronal espontânea e menores efeitos adversos do que os potencializadores de GABA-A.
Farmacocinética
Mais de 95% da fenitoína ligam-se à albumina plasmática.
Inativada pelo seu metabolismo no fígado e, em doses típicas, apresenta meia-vida plasmática de cerca de 24 horas. 
Metabolismo: pequenos aumentos na dose podem produzir aumentos imprevisíveis na sua concentração plasmática → o risco de efeitos adversos. 
Inativação pelo sistema enzimático microssomal P450 hepático é suscetível à alteração por diversos fármacos. 
Efeitos colaterais
ataxia, nistagmo, incoordenação, confusão, hiperplasia gengival, Anemia megaloblástica (diminuição de glóbulos vermelhos, que se tornam grandes, imaturos e disfuncionais (megaloblastos) na medula óssea), hirsutismo, traços faciais mais grosseiros e exantema cutâneo sistêmico.
Interações medicamentosas
Fármacos que inibem o sistema P450: Cloranfenicol, Cimetidina Dissulfiram Isoniazida.
Aumentam as concentrações plasmáticas de fenitoína.
Fármaco que induz o sistema P450: Carbamazepina.
Aumenta o metabolismo da fenitoína, reduzindo sua C. plasm. quando ambos os fármacos são utilizados juntos. 
· Fenitoína é um fármaco indutor enzimático: Vai aumentar o metabolismo de fármacos que são inativados pelas CYP450: contraceptivos orais, quinidina, doxiciclina, ciclosporina, metadona, levodopa.
Carbamazepina
Atua ao retardar a recuperação dos canais de Na+ e pode ser responsável por alguns dos efeitos terapêuticos. 
Fármaco de escolha para as convulsões parciais (simples e complexas), devido à sua ação dupla: na supressão dos focos convulsivos e na prevenção da propagação da atividade.
Farmacocinética
Meia-vida é inicialmente de 10 a 20 horas, porém é ainda mais reduzida com tratamento crônico (devido à indução do sistema P450), exigindo o uso de várias doses ao dia. 
Metabolismo é linear - uma escolha mais interessante do que a fenitoína no tratamento de pacientes com interações medicamentosas potenciais.
Lamotrigina
Estabiliza a membrana neuronal ao retardar a recuperação dos canais de Na+ do estado inativado.
Pode ter outros mecanismos de ação indeterminados; possui aplicações clínicas mais amplas do que os outros bloqueadores dos canais de Na+ .
Constitui uma alternativa útil para a fenitoína e a carbamazepina no tratamento das convulsões parciais e tônico-clônicas. 
É efetiva no tratamento de crises de ausência atípicas. 
Constitui o terceiro fármaco de escolha no tratamento das crises de ausência, depois da etossuximida e do ácido valpróico.
Fármacos que inibem os canais de cálcio 
Atuam através da inibição dos canais de cálcio pertencem a duas classes principais: 
Os que inibem o canal de cálcio do tipo T (LVA).
Os que inibem o canal de cálcio ativado por alta voltagem (HVA).
· os fármacos que inibem o canal de cálcio do tipo T são especificamente utilizados no tratamento das crises de ausência.
· fármacos que inibem os canais de cálcio HVA: utilizados nas convulsões focais (parciais) com ou sem generalização secundária, podem ser também utilizados para as crises generalizadas diferentes das crises de ausência.
Etossuximida
Reduz as correntes de tipo T de baixo limiar de maneira dependente da voltagem - sem alterar a dependência de voltagem ou a cinética de recuperação do canal de Na+.
Não tem nenhum efeito sobre a inibição mediada pelo GABA.
Tratamento de primeira escolha para as crises de ausência não complicadas. 
Em concordância com seu perfil molecular como bloqueador específico dos canais de Ca2+ do tipo T, a etossuximida não é efetiva no tratamento das convulsões parciais ou generalizadas secundárias. 
Acido valproico
Diminui a velocidade de recuperação dos canais de Na+ do estado inativado.
Limita a atividade do canal de cálcio do tipo T de baixo limiar.
In vitro aumenta a atividade da ácido glutâmico descarboxilase (responsável pela síntese de GABA), enquanto inibe a atividade das enzimas que degradam o GABA. esses efeitos, em seu conjunto, aumentam a disponibilidade de GABA na sinapse e aumentam a inibição mediada pelo GABA.
Usos
E um dos agentes antiepilépticos mais efetivos no tratamento de pacientes com síndromes de epilepsia generalizada com tipos mistos de convulsões.
Fármaco de escolha para pacientes com convulsões generalizadas idiopáticas e é utilizado no tratamento das crises de ausência que não respondem à etossuximida.
Comumente utilizado como alternativa da fenitoína e da carbamazepina no tratamento das convulsões parciais.
Gabapentina
Foi sintetizada como análogo estrutural do GABA, visando aumentar a inibição mediada pelo GABA. 
Aumenta o conteúdo de GABA nos neurônios e nas células gliais in vitro. 
O principal efeito anticonvulsivante da gabapentina parece ocorrer através da inibição dos canais de cálcio HVA, resultando em redução da liberação de NT.
· Vantagem importante: em virtude de sua estrutura semelhante à dos aminoácidos endógenos, apresenta poucas interações com outros fármacos. 
· Não parece ser um agente antiepiléptico particularmente efetivo para a maioria dos pacientes.
Fármacos que aumentam a inibição mediada pelo gaba
Benzodiazepínicos: Lorazepam, clonazepam, diazepam, midazolam
Convulsões parciais e tônico-clônicas (quarto fármaco de escolha no tratamento das crises de ausência depois da lamotrigina).
Barbitúricos: Fenobarbital
Fármaco alternativo no tratamento das convulsões parciais e tônico-clônicas.
Fármacos que inibem os receptores de glutamato
A inibição dos subtipos NMDA e AMPA pode inibir a geração da atividade convulsiva e proteger os neurônios da lesãoinduzida pela convulsão. 
Não utilizado clinicamente de modo rotineiro para o tratamento das convulsões, devido a seus efeitos adversos inaceitáveis sobre o comportamento.
Felbamato
Extremamente potente e possui o benefício de não apresentar os efeitos sedativos comuns a muitos outros fármacos.
Esteve associado a casos de anemia aplásica fatal e insuficiência hepática.
Uso essencialmente restrito para epilepsia extremamente refratária.