Farmacologia dos Antiepilépticos

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Antiepilépticos & Anticonvulsivantes
crises parciais →
despolarização restrita (EEG
hemilateral)
crises generalizadas →
despolarização disseminada
(EEG global); perda imediata da
consciência
A. Crise de ausência:
- perda transitória da
consciência
- sem alteração motora
- alterações em Cav tipo T
B. Crise tônico-clônica
- fase tônica: contração
generalizada → hipoventilação,
cianose, micção
- fase clônica: abalos
sincronizados
- amnésia e confusão mental
pós crise
💊MECANISMOS GERAIS DE AÇÃO
1. Potencializar a ação do GABA (inibitório): aumento da hiperpolarização pelos canais de Cl-
2. Bloqueio de Cav do tipo T: diminui excitabilidade celular
3. Bloqueio de Nav dependentes de uso: diminui excitabilidade celular
4. Inibir a ação glutamatérgica (excitatória) em canais NMDA/AMPA: diminui excitabilidade celular
RESUMO: Aumento da inibição (hiperpolarização;⇧GABA) ou redução da excitabilidade
(dificulta repolarização; ⇩Glutamato ⇩canais iônicos regulados por voltagem)
Alvos moleculares dos fármacos
anticonvulsivantes na sinapse excitatória
glutamatérgica. Os alvos pré-sinápticos que
diminuem a liberação de glutamato incluem: 1,
canais de Na+ regulados por voltagem (RV)
(fenitoína, carbamazepina, lamotrigina e
lacosamida); 2, canais de Ca2+ RV (etossuximida,
lamotrigina, gabapentina e pregabalina); 3,
canais de K+ (retigabina); proteínas vesiculares
sinápticas, 4, SV2A (levetiracetam); e 5, CRMP-2,
proteína mediadora da resposta de colapsina 2.
Os alvos pós-sinápticos incluem 6, receptores
AMPA (bloqueados
pelo fenobarbital, topiramato, lamotrigina e
perampanel); e 7, receptores de NMDA
(bloqueados pelo felbamato). EAAT,
transportador de aminoácidos excitatórios; NTF,
fatores neurotróficos; SV2A, proteínas
vesiculares sinápticas. os pontos vermelhos
representam o glutamato.
Alvos moleculares dos fármacos
anticonvulsivantes na sinapse inibitória
GABAérgica. Incluem alvos “específicos”: 1,
transportadores de GABA (particularmente
GAT-1, tiagabina); 2, GABA-transaminase
(GATA-T, vigabatrina); 3, receptores GABAa
(benzodiazepínicos); potencialmente, 4,
receptores GABAb; e 5, proteínas vesiculares
sinápticas (SV2A). Os efeitos também podem
ser mediados por alvos “inespecíficos”, como
canais iônicos regulados por voltagem (RV) e
proteínas sinápticas. PIPS, potencial inibitório
pós-sináptico. Os pontos azuis representam o
GABA.
💊 CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS GERAIS
- maioria foi selecionado para atividade oral (com apresentações IV também)
- todos devem penetrar o SNC (por motivos óbvios)
- absorção satisfatória: 80-100% chega à corrente sanguínea
- a maioria não se liga fortemente às proteínas plasmáticas (exceção para fenitoína, tiagabina e
ác valpróico)
- depuração hepática, principalmente → muitos são convertidos a metabólitos ativos também
depurados pelo fígado
- depuração relativamente lenta → considerados de ação média e longa
- potentes indutores enzimáticos
💊 SELEÇÃO DO FÁRMACO
- escolha do tratamento farmacológico se baseia no tipo específico da crise, variáveis do paciente
(idade, condições mórbidas simultâneas e preferências pessoais) e características do fármaco
(como custos, interações medicamentosas)
- toxicidade do fármaco e as características do paciente são as principais considerações
💊 ANTIEPILÉPTICOS CLÁSSICOS
Barbitúricos → Fenobarbital
- mais antigo dos anticonvulsivantes disponível
- hoje em dia, muitos consideram os barbitúricos como fármacos de escolha para convulsões
apenas para lactentes → tão eficaz quanto a fenitoína porém MENOS seguro; causa MAIS
sonolência que a fenitoína
- mecanismo de ação: potencializa a ação do GABAA → liga-se a um sítio regulador alostérico no
receptor de GABAA e aumenta a corrente mediada pelo receptor de GABA, prolongando a
abertura dos canais de Cl.-
- uso clínico: tratamento das crises parciais e crises tônico clônicas-generalizadas → embora sua
utilização seja tentada para tratar praticamente todo tipo de convulsão, sobretudo quando as
crises são difíceis de controlar
- pode agravar as crises de ausência → crise de ausência é iniciada por uma
hiperexcitação talâmica e este medicamento provoca hiperexcitação celular prolongando
a abertura dos canais de cloreto
- potente indutor enzimático: ⇈ interações medicamentosas
- margem de segurança baixa → parada cardiorrespiratória
Fenitoína
- anticonvulsivante não sedativo mais antigo → propriedade muito menos sedativas garantidas
por sua estrutura química com substituintes alquil na posição 5
- disponível para uso oral e parenteral
- mecanismo de ação: fenitoína bloqueia o disparo repetitivo de alta frequência sustentado por
potenciais de ação → trata-se de um efeito dependente do uso na condutância do Na+, que
surge da ligação preferencial ao estado inativado do canal de sódio e de seu prolongamento.
↳ em concentrações terapêuticas, a principal ação da fenitoína consiste em bloquear os
canais de Na+ e inibir a geração de potenciais de ação rapidamente repetitivos
- uso clínico: efetiva contra as crises parciais e as crises tônico clônicas-generalizadas (ataques
primários ou secundários)
- farmacocinética: liga-se altamente às proteínas plasmáticas (90%)
- acumula no cérebro, fígado, músculos e tecido adiposo
- metabolizado a metabólitos inativos que são excretados pela urina → pequena dose é
excretada inalterada
- meia-vida: 12-36h, com média de 24h para a maioria dos pacientes → METABOLISMO
SATURÁVEL - meia-vida aumenta cronicamente (acompanhamento farmacocinético com
dosagem sérica pode ser recomendado)
- farmacocinética imprevisível → diferente a cada paciente
- interações medicamentosas: interações mais importantes estão principalmente relacionadas
com a ligação às ptnas plasmáticas ou com metabolismo → deslocamento por outros fármacos e
indução enzimática (autoestimulação de seu próprio metabolismo parece insignificante -
diferente do que acontece com a carbamazepina)
- efeitos colaterais: nistagmo, diplopia e ataxia; hiperplasia gengival e hirsutismo; uso prolongado
está associado a traços faciais grosseiros, neuropatia periférica discreta (manifestada pela
diminuição de reflexos tendíneos profundos no MMII), anormalidades do metabolismo da
vitamina D (levando à osteomalacia); teratogenicidade; baixos níveis de folato e anemia
megaloblástica; eritema (reação de hipersensibilidade do paciente ao fármaco)
- pode agravar as crises de ausência
Etossuximida
- introduzido como fármaco para o "pequeno mal puro puro” → efetivo contra crises de ausência
- mecanismo de ação: efeito importante nas correntes de Ca2+, reduzindo a corrente de baixo
limiar (tipo T) → efeito observado com concentrações terapeuticamente relevantes nos neurônios
talâmicos
- usos clínicos: particularmente efetiva para as crises de ausência → menos usado que o valproato
- os dados disponíveis continuam mostrando que a etossuximida e o valproato são os
fármacos de escolha para as crises de ausência, sendo mais efetivos do que a lamotrigina
- farmacocinética: absorção completa após administração VO; sofre metabolismo completo,
principalmente por hidroxilação, a metabólitos ativos; meia-vida de cerca de 40h
- efeitos colaterais: náusea, anorexia, letargia e tontura
Benzodiazepínicos → diazepam, lorazepam, clonazepam
- possuem alto grau de segurança e tolerabilidade
- mecanismo de ação geral: potencializa ação de GABAa
- DIAZEPAM: administrado IV é altamente efetivo para interromper a atividade convulsiva
contínua, particularmente no estado de mal epiléptico tônico-clônico generalizado
- não muito efetivo se administrado VO a longo prazo devido ao rápido desenvolvimento de
tolerância
- LORAZEPAM: mais efetivo e de ação mais longa que o diazepam no tratamento do estado de mal
epiléptico
- CLONAZEPAM: eficaz no tratamento de crises de ausência (bloqueio de Cav tipo T)
- um dos agentes anticonvulsivantes mais potentes (análise com base de miligramas
usadas)
- sedação proeminente, particularmente no início da terapia
- CLOBAZAM: amplamente usado em uma variedade de tipos de convulsões;relatado efeito menos
sedativo
- ainda não está claro se ele possui vantagens terapêuticas
- limitações do uso: (1) efeito sedativo; (2) crianças podem apresentar hiperatividade paradoxal,
como observado com os barbitúricos; (3) desenvolvimento de tolerância (convulsões podem
responder inicialmente mas sofrem recidiva em poucos meses) → A notável potência
anticonvulsivante desses compostos frequentemente não pode ser concretizada devido a esses
fatores limitantes
Carbamazepina
- composto tricíclico efetivo para tratar depressão bipolar, neuralgia do trigêmio e últi para a
epilepsia
- mecanismo de ação: semelhante ao da fenitoína → bloqueia os canais de sódio em
concentrações terapêuticas e inibe o disparo repetitivo de alta frequência de neurônios
- usos clínicos: crises parciais e crises tônico-clônicas generalizadas - eficácia similar à fenitoína
para crises focais
- não é sedativa
- farmacocinética: linear → apresentando esta vantagem sobre a fenitoína
- indutor enzimático
- gera tolerância farmacocinética com diminuição da meia-vida com o uso: necessidade de
aumento de dose com o uso a longo prazo
- a meia-vida de 36h, que é observada em indivíduos após dose única inicial,
diminuiu para 8 a 12h em pacientes submetidos à terapia contínua
- interações medicamentosas: quase exclusivamente relacionadas com as propriedades do
fármaco de induzir enzimas → o aumento da capacidade metabólica das enzimas hepáticas
pode causar uma redução nas concentrações de carbamazepina bem como um aumento na
taxa de metabolismo de outros fármacos
- ac valproico pode inibir a depuração de CBZ e aumentar os níveis sanguíneos]
- fenitoína e fenobarbital podem diminuir as concentrações de CBZ pela indução de
enzimas
- efeitos colaterais: ataxia, diplopia (1º efeito colateral a ocorrer), desconforto gastrintestinal
discreto, instabilidade, sonolência (com doses altas), hiponatremia e intoxicação hídrica
(relacionados a dose); aumento de peso relacionado à retenção hídrica; discrasias sanguíneas
idiossincráticas (anemia aplásica e agranulocitose), exantema cutâneo eritematoso.
- oxcarbazepina: pró-fármaco → menor indução enzimática
Ácido valpróico
- valproato de sódio → sal // ácido valpróico → ácido livre
- o ácido valpróico é totalmente ionizado no pH corporal, e por essa razão, a forma ativa
do fármaco pode ser considerada como um íon valproato, independente da
administração de ácido valpróico ou de um sal do ácido
- mecanismo de ação: (1) semelhante ao da fenitoína → bloqueia disparo repetitivo de alta
frequência, efeito especial sobre as correntes de Na+; (2) bloqueia canais Cav do tipo T; (3) em
altas concentrações, inibe a GABA-transaminase no cérebro, bloqueando, assim, a degradação
do GABA (↑ [GABA])
- usos clínicos: amplo espectro de ação (= muitos mecanismos de ação)
- efetivo contra crises de ausência (com frequência preferido à etossuximida quando o
paciente apresenta crises tônico-clônicas generalizadas concomitantes)
- singular em sua capacidade de controlar determinados tipos de convulsões mioclônicas
- efetivo nas crises tônico-clônicas, em especial nas que são primariamente generalizadas
- alguns pacientes com crises atônicas respondem à medicação
- evidências apontam ser eficaz nas crises parciais
- IV pode ser usado para tratar estado do mal epiléptico
- farmacocinética: bem absorvido por VO (biodisponibilidade 80%)
- alimento pode retardar absorção → pode ocorrer redução da toxicidade se o fármaco for
administrado após as refeições
- ligação com as proteínas plasmáticas chega a 90% → desloca fenitoína
- depuração baixa; meia vida varia de 9 a 18h; 20% excretado como conjugado direto
- causa menos sedação e tem índice terapêutico grande (dando ao fármaco maior faixa de
segurança)
- interações medicamentosas: desloca a fenitoína, inibe metabolismo de vários fármacos
(incluindo, fenobarbital, fenitoína, CBZ) resultando em concentrações mais altas desses agentes.
- toxicidade: náusea, vômitos, queixas gastrointestinais
- fármaco deve ser iniciado lentamente para evitar esses problemas
- divalproato, de liberação lenta, contorna os problemas de desconforto do TGI
- sedação é incomum
- ganho de peso, aumento de apetite, queda de cabelo
- idiossincrásica: hepatotoxicidade → recomenda-se monitorização da função hepática
- teratogenicidade: espinha bífida, anormalidades cardiovasculares, orofaciais e difitais nos
RN de mulheres que usaram valproato durante gestação
💊 ANTIEPILÉPTICOS MODERNOS
Topiramato
- estruturalmente diferente de todos os outros fármacos anticonvulsivantes
- mecanismo de ação: bloqueia o disparo repetitivo de neurônios, assim como a fenitoína
- bloqueio dos canais de Nav e atua nos canais de Ca2+ ativados por alta voltagem (do tipo
L)
- potencializa o efeito inibitório do GABA, atuando em local diferente dos BZD ou
barbitúricos
- também deprime a ação excitatória do cainato nos receptores de glutamato
- usos clínicos: eficácia contra as crises parciais e as crises tônico-clônicas generalizadas
- efeitos colaterais: sedação, redução de fome (pode ser usado no tratamento da obesidade_
- pouco impacto farmacocinético
Outros medicamentos e outras informações
- ainda não muito usados devido ao desconhecimento e alto custo para o paciente
- VIGABATRINA: inibe irreversivelmente a GABA-transaminase, aumentando as concentrações de
GABA; atua secundariamente nos canais de cálcio do tipo T
- GABAPENTINA E PREGABALINA: estreita semelhança estrutural com GABA mas não atuam
diretamente nos receptores GABA
- podem modificar a liberação sináptica ou não sináptica do GABA (aumento na
concentração cerebral)
- ligam-se intensamente aos canais de Ca2+ tipo N regulados por voltagem → base do
princípio de ação: diminuir a entrada de Ca²+, com efeito predominante sobre os canais
pré-sinápticos
- TIAGABINA: inibidor da recaptação de GABA (inibe preferencialmente GAT-1 e aumenta os níveis
extracelulares de GABA no prosencéfalo e no hipocampo, onde GAT-1 está preferencialmente
expresso)
- LAMOTRIGINA: semelhante à fenitoína, suprime o disparo rápido sustentado dos neurônios e
produz bloqueio dos canais de Na+ dependentes da voltagem e do uso; provável que este
fármaco também iniba canais de Ca2+ regulados por voltagem; também diminui liberação
sináptica de glutamato
- FELBAMATO: múltiplos mecanismos de ação → (1) produz bloqueio dependente do uso dos
receptor NMDA; (2) potencialização semelhante aos barbitúricos das respostas ao receptor de
GABAA
- PERAMPANEL: antagonista de AMPA → atua de modo seletivo nos receptores AMPA
pós-sinápticos (liga-se ao sítio alostérico no canal AMPA de Na+/K= regulado por glutamato -
parece prevenir a descarga repetitiva nos neurônios)
obs: bloqueio de NMDA diminui a duração da descarga repetitiva; bloqueio de AMPA previne a descarga repetitiva
- RUFINAMIDA: diminui o disparo de alta frequência sustentado de neurônios e acredita-se que
prolongue o estado inativo do canal de Na+ (não foram observadas interações significativas com
os sistemas GABA ou receptores metabotrópicos de glutamato)
- RETIGABINA: facilitador dos canais de potássio → hiperpolarização celular
- LEVETIRACETAM E BRIVARACETAM: liga-se seletivamente à proteína vesícula sináptica SV2A
(modifica a liberação sináptica do glutamato e do GABA); além disso, o levetiracetam inibe os
canais de cálcio do tipo N, bem como a liberação de cálcio das reservas intracelulares
- brivaracetal é um análogo do levetiracetam