Caderno de bioquímica metabólica

Prévia do material em texto

CADERNO DE BIOQUÍMICA METABÓLICA – N2 
PROFª CLAUDIA CAIXETA 
ISABELA VALINH/O ABREU 
AULA 01 (28/10) – FOSFORILAÇÃO OXIDATIVA 
1. Definições e introdução 
• Fosforilação oxidativa é a etapa final do metabolismo energético; 
• Produtos do ciclo de Krebs são direcionados para a cadeia respiratória para participarem da fosforilação; 
• A cadeia respiratória/ cadeia de elétrons é o local físico onde ocorre a fosforilação oxidativa; 
o A fosforilação oxidativa é, portanto, o “fenômeno” que ocorre na cadeia respiratória, que se 
localiza na membrana interna da mitocôndria; 
▪ Fora da mitocôndria, no entanto, há produtos que precisam entrar para contribuir com a 
fosforilação oxidativa (carreadores de elétrons, por exemplo) → há mecanismos 
específicos para esses elementos entrarem nas mitocôndrias; 
• Os “pontinhos” presentes nas cristas mitocondriais são as enzimas ATP sintase presentes na cadeia 
transportadora de elétrons → essas enzimas são imprescindíveis para a síntese de ATP; 
• A fosforilação não é um mecanismo exclusivo do metabolismo de carboidratos → também participa do 
metabolismo de proteínas e lipídeos → a fosforilação é, portanto, o encontro de todos os processos do 
metabolismo energético: onde todos os carreadores de elétrons vindos de qualquer outro processo se 
unem para a produção de ATP; 
• A fosforilação é extremamente importante, porque alterações que comprometem a cadeia respiratória 
(mutações, por exemplo, que influenciem no fluxo energético) causam sérios comprometimentos do 
ponto de vista do metabolismo energético; 
o Teoria – um dos mecanismos de envelhecimento está relacionado com a perda da integridade 
mitocondrial → a perda de energia faz com que a energia produzida seja direcionada para 
processos vitais, comprometendo outras funções; 
o A integridade mitocondrial também se relaciona com o mecanismo de apoptose; 
2. Cadeia respiratória 
• Para que a cadeia respiratória funcione corretamente e ocorra a fosforilação oxidativa, são necessários 
os carreadores de elétrons que foram formados nos outros processos realizados pela célula (glicólise, 
ciclo de Krebs e outros metabolismos); 
• A cadeia respiratória é formada por 5 complexos encontrados na membrana interna da mitocôndria. A 
fosforilação oxidativa, por sua vez, é o mecanismo que ocorre nesses complexos → consiste 
principalmente na passagem de elétrons para o espaço intermembranar, por meio de dois desses 
complexos; 
o Existem estruturas que promovem o transporte entre um complexo e outro (p. ex.: ubiquinona - 
CQ10), e, para que esses processos ocorram, são necessários mecanismos de transferência de 
elétrons; 
• Mecanismos de transferência de elétrons: 
o Fe3+ → Fe2+ – complexo II 
▪ Existem muitas moléculas ligadas a ferro e enxofre; 
▪ Nesse caso, se trata da transferência direta de elétrons; 
o Um átomo de hidrogênio (próton e elétron); 
o Um hidreto (2 elétrons); 
• Atuam nessa transferência de elétrons a ubiquinona (CQ10) e o citocromo C; 
o Ubiquinona é a enzima Q10, que aumenta a eficiência da fosforilação oxidativa, porque é 
essencial para a produção de ATP; 
o OBS: suplementação de CQ10 tem sido muito indicada para evitar o dano oxidativo → ela 
aumenta a eficiência da produção de ATP, então é possível direcionar mais ATP para 
mecanismos não essenciais (como a produção de colágeno, por exemplo); 
▪ OBS: pct que usam estatinas; 
2.1. Complexos 
• A cadeia respiratória é formada por quatro complexos carreadores, que desempenham o papel de 
catalisar a transferência de elétrons; 
• Complexos I e II → recebem elétrons dos carreadores e os transportam para a ubiquinona (CQ10); 
o I → recebe elétrons do NADH, bombeia prótons para o espaço membranar e elétrons para a 
ubiquinona; 
o II → recebe elétrons do FADH2 (por isso é chamado de succinato fumarato) e os transfere para 
a ubiquinona (não bombeia prótons para o espaço intermembranar, e sim para a ubiquinona); 
▪ A ubiquinona leva os elétrons para o complexo III; 
• Complexo III → recebe os elétrons da ubiquinona e os transfere para o citocromo C, além de receber 
os prótons da ubiquinona e os bombear para o espaço intermembranar; 
o O citocromo C leva os elétrons para o complexo IV; 
• Complexo IV → recebe os elétrons do citocromo C e os transfere para o oxigênio que, junto com dois 
prótons presentes no meio, produz água; 
o Importância do oxigênio – é responsável por receber os elétrons do complexo IV e produzir água; 
3. Teoria quimiosmótica 
• A diferença de concentração favorece o retorno de prótons à matriz mitocondrial; 
• DDP – diferença de potencial 
o Devido ao bombeamento de prótons e ao recebimento de elétrons, há ddp entre a matriz 
mitocondrial e o espaço intermembranar; 
o Essa ddp é importante porque, se o lado interno há menos prótons (está mais negativo), os 
prótons têm interesse em retornar à matriz para neutralizar o meio; 
o Os prótons, porém, não conseguem passar entre os fosfolipídios de membrana (justamente por 
terem carga), então só voltam por meio da enzima ATP sintase; 
4. Produção de ATP pela ATP sintase 
• ATP sintase é uma enzima complexa com várias subunidades 
o Uma porção da enzima (f0) fica acoplada à membrana e funciona como uma parte móvel, 
fazendo uma rotação; 
o A porção da enzima (f1) que fica na parte interna da matriz possui sítios que favorecem a 
formação do ATP com a ligação entre ADP e Pi; 
▪ Força próton-motriz → rotação que favorece a exposição de sítios q fazem a ligação de 
Pi com ADP para formar ATP; 
▪ A força motriz é conservada em forma de ATP; 
5. Lançadeira de malato-aspartato 
• É um mecanismo indispensável para a utilização do NADH disponível no citoplasma; 
• Diversos processos que ocorrem na célula levam à produção de NADH, e o direcionamento desse 
NADH para a cadeia transportadora de elétrons depende da lançadeira, porque o NADH consegue 
atravessar a membrana externa da mitocôndria e ficar no espaço intermembranar, mas não consegue 
atravessar a membrana interna da mitocôndria, o que faz com que ele fique restrito a uma área onde 
não pode atuar: 
o Esse NADH é necessário na matriz mitocondrial para doar elétrons para o complexo I; 
o Para que não seja perdida a capacidade desse NADH, ele transfere seus elétrons para o 
oxalacetato, que se torna malato; 
o O malato pode ser transportado para a matriz mitocondrial (existe um transportador próprio de 
malato para a matriz mitocondrial), então ele é capaz de passar; 
o Na matriz mitocondrial, o malato passa pela ação da enzima malato-desidrogenase, que retira 
seus elétrons e forma NADH a partir de um NAD já presente na matriz; 
o O malato, portanto, perde seus elétrons e volta a ser oxalacetato; 
o O oxalacetato é incapaz de sair da matriz, então ele reage com o glutamato e forma 
alfacetoglutarato e aspartato; 
o O transportador de aspartato (que é o mesmo do malato → transportador de malato-
alfacetoglutarato) permite que ele volte ao espaço intermembranar, onde ele reage com o 
alfacetoglutarato e volta a ser oxalacetato; 
o Esse mecanismo traz elétrons que estavam no NADH de fora da matriz para dentro da matriz → 
apenas os elétrons, não os NADH; 
6. Regulação da fosforilação oxidativa 
• ATP → a velocidade é muito maior em maior presença de ADP; 
• Oxigênio → a ausência de oxigênio impede a fosforilação, porque os carreadores de elétrons ficam 
saturados quando o oxigênio não os capta para produzir água; 
• Presença de carreadores 
o Grande quantidade de NADH aumenta a velocidade da fosforilação, já que há mais “substrato” 
para a produção de ATP; 
o Grande quantidade da NAD diminui a velocidade da fosforilação, já que há pouco “substrato” – 
faltam elétrons; 
7. Mitocôndrias e termogênese 
• RN: mecanismo para a termogênese pelo tecido adiposo marrom 
o Existe um transportador de prótons (termogenina) que promove o efeito joule – dissipação de 
energia em forma de calor → isso promove o aquecimento do bb; 
8. Papel da mitocôndria na apoptose 
• A apoptose pode ocorrerpor alguns fatores: danos no material genético, sinais extracelulares, estresse 
oxidativo, estresse, choque térmico → tudo isso leva a alterações na permeabilidade mitocondrial, o que 
promove a apoptose celular; 
• As alterações na permeabilidade mitocondrial promovem a alta permeabilidade, o que faz com que o 
citocromo C saia da mitocôndria, o que compromete a síntese de ATP celular; 
• O citocromo interage com ATP disponível na célula e cria um apoptossomo, que desencadeia a 
formação de dímeros de caspase 9 → o apoptossomo une as pró-caspases formando dímeros de 
caspase-9. Esses dímeros ativam a pró-caspase 6 e a pró-caspase 7, que provocam a morte celular e 
a absorção dos produtos dessa célula; 
9. Gens mitocondriais e mutações 
• Mitocôndrias possuem material genético próprio → DNA fita dupla e circular; 
• O DNA mitocondrial possui 37 genes, dos quais 13 estão relacionados à cadeia respiratória; 
• O sistema de reparo de DNA das mitocôndrias não é tão eficaz quanto o sistema de reparo nuclear → 
por isso erros são mais recorrentes; 
• Regiões do DNA mitocondrial relacionadas com alterações: 
o LHON – neuropatia óptica hereditária de Leber → Causa visão sem definição e contorno; 
o MERRF – epilepsia mioclônica e fibra vermelha rota; 
o Paraganglioma hereditário 
▪ Tumor benigno que pode acontecer no pescoço ou na cabeça; 
▪ São mutações relacionadas ao complexo II (sítio heme b ou sítio de ligação da 
ubiquinona); 
• Aumenta EROs (espécies reativas de oxigênio) → causa maior dano oxidativo ao 
tecido durante a oxidação do succinato; 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
AULA 02 (04/11) – HOMEOSTASE DA GLICOSE 
• Glicose é o principal combustível dos seres humanos e alguns órgãos (o cérebro, por exemplo), só 
podem utilizar glicose como fonte de energia. É necessária, portanto, a homeostase da glicose, para 
garantir o funcionamento adequado do organismo; 
1. Disponibilidade de glicose no organismo 
• OBS: adotando como referência um indivíduo adulto de 70kg com % de gordura de 21; 
• No fluido extracelular 
o Cerca de 20g ou 80kcal; 
• Estocada em forma de glicogênio 
o Nos músculos (400g) e no fígado (75g); 
o Esse glicogênio pode ser utilizado para produzir glicose por meio da glicogenólise, mas possui 
duração finita de cerca de 16h; 
o OBS: existe uma variação da duração de glicogênio conforme o peso do indivíduo, então sabe-
se que o glicogênio de indivíduos obesos tem maior duração; 
o Nos indivíduos em jejum de mais de 16h, começa a gliconeogênese → produção de glicose a 
partir de substratos não glicídicos; 
o Exemplo: homem de 70kg com BF=21% (15kg de gordura) → seu glicogênio, em repouso, pode 
permiti-lo sobreviver por 60-90 dias. Em obesos, por outro lado, o estoque de glicogênio pode 
permitir a sobrevivência por mais de 1 ano; 
2. Controle da glicose plasmática no sangue 
• Os GLUTs são os receptores que controlam a glicose plasmática (existem vários tipos que já foram 
estudados previamente). Para o funcionamento desses GLUTs, deve ser feita a regulação hormonal; 
• A insulina é considerada um hormônio anabólico → ela aumenta os níveis de glicose intracelular 
(aumenta a concentração de glicose nas células) e, com isso, promove um ambiente intracelular 
propenso ao metabolismo energético → as células utilizam a glicose disponível para produzir energia; 
• O glucagon é um hormônio catabólico, porque a liberação de glucagon significa a baixa de glicose, o 
que sinaliza que as células precisam fazer gliconeogênese → as células utilizam energia disponível para 
sintetizar glicose a partir de precursores não glicídicos; 
3. Controle hormonal de homeostase da 
glicose 
• A insulina tem ação hipoglicêmica → estimula 
a captação da glicose sanguínea para as 
células, portanto diminui a glicemia; 
• O glicogênio e outros hormônios (epinefrina 
ou adrenalina, cortisol, GH) possuem ação 
hiperglicêmica → aumentam a concentração de 
glicose sanguínea; 
• Dinâmica desses hormônios em relação ao 
ritmo circadiano: 
o A variação na concentração de glicose 
durante o dia não é e não pode ser muito 
grande, e essa variação é controlada pela 
ação dos hormônios hiper e 
hipoglicemiantes; 
o Logo após as refeições, ocorre o maior pico 
de insulina → existe alto nível de glicose 
plasmática, a qual é captada por intermédio 
da insulina (então a insulina é responsável 
por manter os níveis de glicose sanguínea 
normais no momento logo após as 
refeições); 
o Quando finda o pico de insulina, a glicemia 
começa a decair, sugerindo que o estoque de 
glicose plasmática está no fim. Com esse 
decaimento da glicose sanguínea, é 
necessária a ação do hormônio glucagon; 
o O glucagon é um hormônio antagônico à insulina → quando a glicose sanguínea diminui ele entra em 
ação promovendo a gliconeogênese (produção de glicose a partir de precursores não glicídicos), o que 
mantém o nível de glicose estável; 
o Quando o indivíduo se alimenta novamente, é inibida a secreção de glucagon, já que não é mais 
necessária a gliconeogênese; 
• Resumindo: 
o Pessoas que fazem “dieta tradicional” se alimentam, isso promove o aumento de glicose 
plasmática (pq elas ingerem carbos), e essa glicose plasmática é internalizada nas células por 
meio da insulina, que as carreia até os GLUTs, que são os receptores de glicose. As refeições, 
portanto, promoveriam picos de glicose plasmática, que são evitados por picos de insulina. Após 
o fim desses picos de insulina, significa que a glicose sanguínea está estável e começa a decair, 
o que promove a ação do glucagon. Essa pessoa, portanto, caso ficasse em jejum por um 
período curto (6h no máximo) teria substrato (lipídeos e proteínas) disponível para a 
gliconeogênese. Em pessoas que fazem dieta tradicional (rica em carbos e pobre em lipídeos e 
proteínas), o jejum não pode ser muito prolongado porque não há grandes estoques desses 
compostos; 
o Já em pcts de dieta low carb, a refeição não promoveria um pico de insulina tão alto, porque não 
há grande quantidade de carbos para ativá-la. Dessa forma, pode-se tratar a RI; o glucagon, por 
outro lado, possui alto nível de atividade, porque as dietas LC disponibilizam grande estoque de 
substratos para gliconeogênese; 
4. Controle da secreção de insulina 
• A sinalização celular é responsável pelo acoplamento do metabolismo-secreção (ou seja, pelo controle 
da secreção de insulina); 
• A secreção de insulina nunca zera, mas existem os momentos de pico: 
o As células beta secretam insulina mediante a relação entre ATP e ADP: 
o Quando a relação ATP/ADP está alta, significa que há combustível suficiente para produzir ATP 
(ou seja, a alimentação, seguida da alta de glicose no sangue, promove o aumento da 
disponibilidade de combustível para a produção de ATP). 
 
o Essa relação ATP/ADP ativa uma cascata de sinalização relacionada aos canais de potássio 
que estão presentes na membrana → quando a relação está alta, os canais recebem sinais para 
serem fechados, o que altera a polarização da membrana, a qual se torna despolarizada; 
o A membrana despolarizada abre o canal de cálcio, e o influxo de cálcio para dentro da célula faz 
com que a insulina seja liberada, promovendo o 1º pico de liberação; 
o Essa liberação de insulina promove a captação de glicose para o meio intracelular, o que 
aumenta a concentração de glicose nesse meio, e também aumenta a concentração de acetil-
CoA. Esse acetil-CoA desencadeia uma segunda liberação de insulina, que é menor do que a 
primeira; 
• Resumindo a secreção de insulina: quando a relação ATP/ADP intracelular está alta, significa que há 
glicose “sobrando” para produzir energia, o que promove a ativação de uma cascata de sinalização que 
atua no fechamento dos canais de potássio, o que leva à despolarização da membrana celular. Essa 
despolarização promove a abertura dos canais de cálcio, e a presença de cálcio no meio intracelular é 
o que promove a liberação de insulina → assim ocorre o 1º pico.Com a liberação da insulina, a glicose 
plasmática é captada para o meio intracelular e ocorre a glicólise, que gera Acetil-CoA, o qual é 
responsável pelo segundo pico de insulina (que é bem menor do que o primeiro, já que é responsável 
apenas pela captação da glicose remanescente no sangue); 
• OBS: pergunta do Wagner - Os bloqueadores dos canais de cálcio interferem de alguma maneira na 
secreção de insulina? Alguns artigos dizem que não... 
 
• Perfil anabólico da insulina → em presença de insulina, a glicose entra nas células, o que favorece 
alguns processos: 
o No fígado – a produção de ATP e de triacilgliceróis e a estocagem de glicogênio; 
o Nos músculos – a produção de ATP, a síntese proteica e a estocagem de glicogênio; 
• A contração muscular é um dos fatores que favorece a liberação de GLUT4 para a membrana → um 
dos motivos pelos quais os diabéticos necessitam de exercícios físicos; 
 
5. Resistência insulínica 
• Pode ocorrer antes da DM2; 
• PCts com RI não tratada possuem chance maior de se tornarem diabéticos; 
• Em pcts com RI, a insulina é insuficiente/ ineficaz para a captação de glicose plasmática; 
• Causas da RI: 
o Baixa síntese de insulina; 
o Secreção inadequada de insulina; 
o Incapacidade da insulina de exercer seu efeito de captação da glicose; 
▪ Comprometimento da ligação com o receptor; 
• Mutações; 
• Anticorpos que impedem a ligação da insulina ao receptor; 
• RI: a produção de insulina é aumentada porque seu efeito é menor do que o esperado (mecanismo 
compensatório) → isso faz com que o corpo produza mais insulina para tentar suprir o efeito. Isso causa 
hiperinsulinemia e hiperglicemia; após um longo período em RI não tratada, o organismo começa a 
destruir as células beta, que passam a ser cada vez mais exigidas – pode ocorrer a destruição de grande 
número de células beta, o que impede a secreção de insulina; 
• OBS: existem condições que alteram a glicemia, e não necessariamente são diabetes: SOP, pré-
diabetes, estresse, estresse oxidativo, maus hábitos alimentares, hereditariedade; 
• Diabetes não causa RI: RI é uma condição que pode evoluir para diabetes; 
• Picos de glicose muito frequentes podem causar RI; 
• RI é um dos fatores que podem favorecer a obesidade; 
• Alterações no ciclo circadiano a longo prazo podem trazer consequências para o metabolismo → o ideal 
é adequar e planejar a alimentação conforme os horários; 
 
6. Glucagon como hormônio catabólico 
• O glucagon promove os efeitos contrários da insulina; 
• A liberação de glucagon ativa uma via de sinalização que ativa a proteína G, a qual utiliza a enzima 
adenilase ciclase para produzir AMPc a partir de ADP → esse AMPc é um pequeno mensageiro que 
entra na célula e ativa a proteína cinase A, a qual desencadeia uma cascata de sinalização mediante 
eventos de fosforilação de outras substâncias, o que promove a gliconeogênese; 
7. Hipoglicemia 
• É o estado de baixa de glicose sanguínea, que promove a secreção de glucagon; 
• A hipoglicemia é um tipo de estresse celular, que promove fome, sudorese, tremores, aumento da FC 
e, num grau mais extremo, o pct pode entrar em coma, ou pode ainda ir a óbito; 
• Neuroglicopenia → [glicose] < 50; 
8. Ciclo alimentação-jejum 
• Estado absortivo = pós prandial = alimentado → insulina alta e glucagon baixo 
o Estimula a insulina, entra glicose na célula, e estimula a síntese de ATP, de glicogênio e de 
triacilgliceróis; 
• Estado pós absortivo = jejum 6-12h → insulina caindo e glucagon aumentando 
o A insulina começa a cair e o glucagon começa a ser secretado para estimular a gliconeogênese; 
o O fígado deixa de ser um utilizador de glicose para ser um produtor; 
o Estado estacionário fisiológico – produção de glicose suficiente; 
o Ex: jejum da noite; 
• Inanição ou jejum prolongado = jejum > 12h → alta concentração de glucagon 
o Célula entrando “em sofrimento” pela ausência de glicose; 
o É liberado glucagon; 
o Vias totalmente voltadas para a produção de glicose, mas essa produção é insuficiente; 
o Utilização de ácidos graxos 
▪ É feita a mobilização de triacilgliceróis para produção de glicose; 
▪ Isso leva ao acúmulo de acetil-CoA, porque a ausência de glicose para a produção de 
energia diminui a velocidade do ciclo do ácido cítrico; 
▪ A cetogênese também promove o acúmulo de acetil-CoA, na tentativa do organismo de 
retomar a ocorrência do ciclo do ácido cítrico (mas a cetogênese também produz corpos 
cetônicos); 
9. Cetoacidose x cetose 
• Cetoacidose diabética 
o Pct diabético que continua se alimentando de açúcar; 
o Sem a ação efetiva da insulina e com uma alimentação descompensada, a glicose sanguínea 
aumenta; 
o As células desse pct continuam em inanição, porque a glicose é incapaz de adentrá-las; 
o Por estarem es inanição, essas células utilizam outros elementos para produzir glicose → 
mobilizam triacilgliceróis, que acabam formando corpos cetônicos; 
o O alto nível de corpos cetônicos leva a uma alteração do pH sanguíneo → cetoacidose diabética; 
o Isso ocorre quando a diabetes está descompensada; 
• Cetose 
o Pcts que fazem dieta cetogênica orientada diminuem os carbos na alimentação, principalmente 
os complexos; 
o Não ZERAM os carbos → consomem a quantidade mínima, que é direcionada aos órgãos que 
só podem utilizar glicose como fonte de energia (cérebro); 
o A baixa quantidade de carbos presente nessas dietas faz com que esses pcts consumam pouca 
glicose → na corrente sanguínea, portanto, há menor nível de glicose; 
o No jejum desses pcts há insulina funcionando efetivamente (se não tiver RI), mas apresentam 
baixa concentração de insulina; 
o A baixa quantidade de insulina faz com que o tecido adiposo seja mobilizado para a produção 
de energia; 
o A célula produz corpos cetônicos, mas em um momento planejado esse pct consome uma 
quantidade calculada de glicose, que estimula a secreção de insulina, e o organismo “sabe” 
quando ele pode parar de produzir cetonas. Por isso não ocorre alteração do pH sanguíneo; 
 
• Diferenciação: a concentração e corpos cetônicos em uma dieta normal é baixa, na cetogênica é 
aumentada, mas NÃO altera o pH sanguíneo. A cetoacidose diabética, no entanto, altera o pH. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
AULA 03 (11/11) – CATABOLISMO E BIOSSÍNTESE DE ÁCIDOS GRAXOS 
1. Conceitos fundamentais 
• Nossa alimentação nos gera uma fonte de ácidos graxos para serem digeridos, oxidados (para serem 
utilizados como fonte de energia) ou armazenados em nosso corpo; 
• Caso haja excesso de carboidratos na alimentação, estes são transformados em ácidos graxos para 
serem estocados no corpo; 
• Para que ocorra a absorção dos triacilgliceróis, é necessária a ação dos ácidos biliares, porque eles são 
essenciais para possibilitar a formação de micelas que favorecem a ação de enzimas e para facilitar a 
absorção pelo intestino; 
• Um triacilglicerol é um glicerol ligado a 3 radicais, os quais são quebrados separadamente, mediante à 
ação das enzimas lipases 
o Um triacilglicerol, portanto, sofre ação da lipase e forma um diacilglicerol. Esse processo se 
repete com o diacilglicerol e é formado um monoacilglicerol; 
o Quando a lipase age no monoacilglicerol, são formados um glicerol e um ácido graxo livre; 
2. Absorção mediante à alimentação 
• Os triacilgliceróis são insolúveis, então, para que sejam absorvidos, precisam se tornar moléculas 
menores; 
• Para que ocorra a quebra por ação das lipases, é necessária a ação dos saia biliares, que formam 
micelas com os triacilgliceróis, as quais favorecem a ação da lipase intestinal; 
• No intestino, portanto, o triacilglicerol é degradado para ser absorvido como moléculas menores; 
• Após sua absorção, essas moléculas são “remontadas” em triacilglicerol; 
• O triacilglicerol formado novamente, para que seja transportado pela corrente sanguínea, interage com 
colesterol e apolipoproteínas, formando o quilomícron; 
o OBS: a função do quilomícron é transportar colesterol pelosvasos sanguíneos; 
• Chegando aos tecidos, onde o material será utilizado ou armazenado, o quilomícron será “desmontado” 
para que o ocorra a absorção do ácido graxo. Lipases lipoproteicas (que são ativadas quando entram 
em contato com a apolipoproteína c) atuam na quebra do quilomícron e na quebra do triacilglicerol em 
ácidos graxos; esses ácidos graxos podem, portanto, chegar ao tecido de origem; 
3. Destinos do ácido graxo na célula 
• Assim que o ácido graxo é absorvido pela célula, possui dois possíveis destinos: oxidação e 
armazenamento. O que direciona o destino é a necessidade metabólica na célula no momento em 
questão; 
• OBS: grande parte do quilomícron é composta por triacilglicerol. 
• Ácido graxo em excesso: 
o Decorre da alimentação de ácidos graxos ou carboidratos em excesso; 
o No fígado, é “montada” a estrutura do triacilglicerol, e essa molécula é transportada. Para ser 
transportado, o triacilglicerol precisa estar associado a uma apolipoproteína; 
o Apolipoproteínas + triacilglicerol em diferentes combinações geram diferentes lipoproteínas: 
VLDL, LDL, HDL, quilomícrons; 
o LDL se acumula na parede dos vasos e HDL pode retirá-lo; 
• Mobilização de triacilgliceróis 
o É a utilização do tecido adiposo para gerar energia; 
o Grande parte dos adipócitos é formada por gotículas de lipídeos protegidas por um revestimento 
de perilipinas, que faz com que essas gotículas de gordura não sejam utilizadas sem uma real 
necessidade; 
o Para a mobilização de ácidos graxos, portanto, é necessário romper a proteção das perilipinas; 
isso é feito mediante a uma cascata de sinalização celular desencadeada por glucagon ou 
adrenalina: o glucagon (1º mensageiro) ativa um receptor de proteína G, o qual ativa a enzima 
adenilil ciclase, que transforma ATP em AMPc (2º mensageiro), o qual leva a mensagem para o 
citoplasma; 
▪ Uma das ações do AMPc é a ativação da enzima pka, que provoca fosforilação 
(acrescenta um grupamento fosfato) da lipase e das perilipinas; 
▪ Antes da fosforilação, a perilipina estava ligada à CGI. Quando a pka vem fosforilar a 
perilipina, ela precisa se dissociar da CGI para se ligar ao fosfato; 
▪ A CGI, por sua vez, se liga à TGL (uma lipase de triacilglicerol), e a ativa, o que promove 
a quebra do triacilglicerol e um diacilglicerol + um ácido graxo; 
▪ A pka também ativa a lipase HSL que, quando fosforilada, entra em ação com a perilipina, 
quebrando o diacilglicerol em monoacilglicerol e um ácido graxo; 
▪ Uma lipase que quebra monoacilglicerol está disponível nos adipócitos; ela quebra o 
monoacilglicerol, e assim estarão disponíveis 3 ácidos graxos livres, os quais caem na 
corrente sanguínea e são absorvidos; 
4. Oxidação de ácidos graxos 
• Os ácidos graxos precisam ser oxidados para alimentar o ciclo de Krebs; 
• 1ª etapa: beta-oxidação → quebra do ácido graxo de 2 em 2 carbonos (formação de acetil); 
o Nessa etapa, são formados vários dímeros de carbono (acetil), que se ligam à coenzima A e 
formam o acetil-CoA, que entra no ciclo do ácido cítrico; 
• 2ª etapa: ciclo do ácido cítrico; 
• 3ª etapa: cadeia transportadora de elétrons; 
• A oxidação dos ácidos graxos ocorre na matriz mitocondrial 
o Para que os ácidos graxos cheguem à matriz mitocondrial, é necessário atravessarem duas 
membranas. No entanto, apenas ácidos graxos com menos de 12 carbonos passam livremente 
por elas; 
o Ácidos graxos com mais de 12 carbonos, porém, não passam livremente por essas membranas, 
e necessitam do ciclo da carnitina para isso; 
o Ciclo da carnitina: 
▪ Junção de um ácido graxo com um CoA, formando um acil-CoA graxo (por intermédio da 
enzima acil-CoA-sintetase); 
▪ Por meio da ação da enzima carnitina-aciltransferase I, ocorre a junção do Acil-CoA graxo 
com carnitina, o que permite que ele atravesse a primeira membrana da mitocôndria e se 
localize no espaço intermembranar (OBS: após a ligação com a carnitina, o CoA se 
desmembra da molécula e retorna para se ligar a outro ácido graxo e dar continuidado 
ao processo); 
▪ Após a entrada do ácido graxo associado à carnitina no espaço intermembranar, existe 
um transportador que passa essa molécula para a matriz mitrocondrial, mas é necessário 
dissociar o ácido graxo da carnitina (por meio da enzima carnitina-aciltrasnferase II) e 
acrescentar ao ácido graxo, novamente, uma coenzima A (OBS: a carnitina retorna ao 
espaço intermembranar por meio do mesmo transportador); 
▪ Após esse processo, o ácido graxo está disponível para ser oxidado; 
• Regulação da oxidação de ácidos graxos 
o Precisa ser muito precisa; 
o Um ponto de regulação importante é o ciclo da carnitina → o ácido graxo que passa pelo ciclo da 
carnitina será oxidado; 
o O ácido graxo que fica no citosol é direcionado para a biossíntese de ácidos graxos; 
o A concentração de malonil é um dos fatores de regulação: malonil disponível significa que 
triacilglicerol está sendo construído, o que sugere que não se deve oxidar → malonil inibe a oxidação 
de ácidos graxos e ativa a síntese de triacilglicerol; 
o A perilipina também é um tipo de regulação, porque impede que a oxidação ocorra antes do 
momento adequado; 
o Outro fator de regulação são as situações que liberam insulina ou glucagon 
 
AULA 04 (19/11) – OXIDAÇÃO E BIOSSÍNTESE DE ÁCIDOS GRAXOS (CONTINUAÇÃO) 
• Ainda sobre a regulação da oxidação... 
o Insulina e glucagon: 
▪ Atuam na ativação e na inativação da acetil-CoA-carboxilase; 
▪ Alta concentração de insulina significa glicose disponível na corrente sanguínea, ou seja, é 
necessário utilizar essa fonte de energia, e não mobilizar ácidos graxos estocados; 
▪ Alta concentração de glicose, por outro lado, significa baixa glicose sanguínea, ou seja, há 
necessidade de mobilizar ácidos graxos para a produção de energia; 
▪ A insulina ativa a enzima fosfatase, que retira o fosfato da acetil-CoA-carboxilase, fazendo 
com que ela fique ativa. Com a acetil-CoA-carboxilase ativa, é produzido malonil-CoA a partir 
de acetil-CoA (OBS: malonil-CoA é necessário para a síntese de ácidos graxos); 
▪ O glucagon ativa uma enzima PKA, que promove fosforilação, inativando a enzima acetil-
CoA-carboxilase, impedindo a produção de malonil e, consequentemente a produção de 
ácidos graxos; 
▪ OBS: ao mesmo tempo que o malonil-CoA promove a síntese de ácidos graxos, ele inibe a 
beta-oxidação → alta concentração de malonil indica que está “sobrando energia”, então não 
é necessário mobilizar ácidos graxos para a beta-oxidação; 
o Fatores que promovem a beta-oxidação: baixa concentração de glicose, alta concentração de 
glucagon, enzima PKA ativa, enzima acetil-CoA-carboxilase inativa (fosforilada), ausência de 
malonil-CoA; 
o Fatores que promovem a síntese de ácidos graxos: alta concentração de insulina, enzima 
fosfatase ativa, enzima acetil-CoA-carboxilase ativa (desfosforilada), alta concentração de malonil-
CoA; 
5. Biossíntese de ácidos graxos 
• Na biossíntese, várias etapas se repetem em ciclos; 
• O primordial para a síntese de ácidos graxos é a “sobra de energia” → o excesso de carbos promove a 
lipogênese (síntese de lipídeos); 
• Biossíntese de ácidos graxos não é simplesmente o contrário de beta-oxidação → ocorre em outro 
compartimento celular, utiliza NADPH e outro conjunto de enzimas diferentes: 
 Beta oxidação x Síntese (lipogênese) 
Mitocôndria Citosol 
Intermediários ligados à CoA 
Intermediários ligados à ptn 
carreadora de acilas (braço) 
Enzimas degradativas não 
associadas umas às outras em um 
complexo 
Enzimas acopladas em uma cadeia 
única - ácido graxo sintase (FAS) 
Oxidantes NAD+ e FAD+ Redutor NADPH 
• Malonil-CoA 
o O malonil-CoA é essencial para a síntese de ácidos graxos; 
o A síntese, portanto, é composta por duas etapas: produção de malonil-CoA e alongamento da 
cadeia (montagem do ácido graxo); 
o Para que ocorra a síntese de malonil-CoA, é necessário que haja: muita glicose → muito piruvato 
→ muito acetil-CoA → ciclo de Krebs funcionandoem alta atividade → muito ATP; 
o A alta concentração de ATP diminui a velocidade do ciclo de Krebs (esse é um tipo de regulação); 
▪ Quando é reduzida a velocidade do ciclo de krebs e há ingesta de alimentos ricos em 
glicose, ainda há acetil-CoA excedente, o qual reage com o oxalacetato e produz citrato, 
que sai da mitocôndria para o citosol (por meio do transportador → por difusão facilitada, 
em concentração favorável) e, chegando ao citosol, se separa novamente, formando 
acetil-CoA e oxalacetato. O oxalacetato é transformado em malato, o malato produz um 
NADPH e volta para o formato de piruvato. Voltando a piruvato, existe um transportador 
que o leva à mitocôndria novamente; esse piruvato pode participar de um outro ciclo 
levando outro citrato ao citosol, ou pode ser utilizado para outros fins na mitocôndria; 
▪ Pontos importantes: 
• Formação do citrato; 
• Formação do NADPH; 
• Liberação do acetil-CoA no citosol; 
o Processo (mais detalhadamente): 
▪ O acetil-CoA excedente na mitocôndria se liga ao oxalacetato e se torna citrato; 
▪ O transportador de citrato o leva da mitocôndria ao citosol; 
▪ No citosol, ocorre a quebra de citrato em acetil-CoA e oxalacetato; 
• OBS: esse acetil-CoA é utilizado para a síntese de ácidos graxos; 
▪ O oxalacetato se torna malato; 
▪ O malato pode retornar pelo transportador malato-alfacetoglutarato, ou pode ser 
convertido a piruvato e voltar pelo transportador do piruvato → tudo isso depende das 
necessidades da célula → para a síntese de NADPH, o malato é convertido a piruvato; 
▪ OBS: a via das pentoses também é produtora de NADPH; 
o Diante do processo, pode-se afirmar que, com a presença de acetil-CoA no citosol e a produção 
de NADPH, ocorre a lipogênese: 
o Produção de malonil-CoA a partir de acetil-CoA 
▪ Basicamente, é necessário acrescentar um carbono ao acetil-CoA; 
▪ É um processo dependente de biotina que ocorre em etapas; 
▪ A enzima que catalisa essa reação possui diferentes sítios, e o processo ocorre em 3 
etapas: 
• Sítio da biotina-carboxilase → a biotina se liga a esse sítio e ocorre a transferência 
de um grupamento carboxil proveniente de CO2 para ela; 
o OBS: a biotina serve como um “transporte” para que o grupo carboxil se 
ligue ao acetil-CoA e produza o malonil; 
• Sítio da transcarboxilase → ocorre a transferência do grupamento carboxil para 
esse sítio, onde ocorre a ligação desse grupamento ao acetil-CoA que chegou ao 
citosol; 
• Formação do malonil-CoA; 
o Alongamento do ácido graxo 
▪ Essa segunda etapa é realizada por um complexo chamado ácido graxo sintetase 
(especificamente para mamíferos); 
▪ Cada região desse complexo é uma enzima com função específica: 
• O acetil-CoA se liga ao completo enzimático, e é recebido pelo sítio KS; 
o OBS: o alicerce (1ª ligação) é o Acetil-Coa, e, em seguida, são 
acrescentadas diversas moléculas de malonil-CoA; 
• Um malonil-CoA se liga ao acetil-CoA, liberando CO2; 
• Ocorre uma sequência de reações de redução, desidratação e troca de sítio, 
caracterizando um ciclo; 
• A cada malonil-CoA que chega, todo esse ciclo de reações ocorre novamente, 
alongando a molécula; 
• O ácido graxo, portanto, é alongado de 2 em 2 carbonos; 
o Regulação da acetil-CoA carboxilase 
▪ Essa enzima é extremamente importante, porque não é possível fazer lipogênese sem 
malonil, e essa enzima é responsável por produzir malonil-CoA a partir de acetil-CoA; 
▪ Tipos de regulação: 
• Citrato → alta concentração ativa a enzima, porque indica excesso de acetil-CoA; 
• Glucagon e adrenalina → por meio de fosforilação (pela enzima PKA), inibem a 
acetil-CoA carboxilase, porque indicam a necessidade de energia pelo corpo; 
• Insulina → ativa a enzima por desfosforilação; 
• O excesso de ácido graxo tende a bloquear a enzima; 
5. Metabolismo e transporte de colesterol 
• Existem 3 vias de transporte: via endógena, via exógena e transporte reverso; 
• Na via exógena, os ácidos graxos são ingeridos na alimentação e absorvidos por meio dos quilomícrons 
para serem utilizados pelos tecidos. Os remanescentes dos quilomícrons voltam para o fígado e são 
metabolizados e liberados como VLDL; 
• Alta concentração de insulina ativa o armazenamento de ácidos graxos livres → esses remanescentes 
dos quilomícrons que são metabolizados pelo fígado e liberados como VLDL já fazem parte da via 
endógena; 
• Na via endógena, portanto, o VLDL leva ácidos graxos pela corrente sanguínea e é liberado ácido graxo 
livre como LDL; 
o O LDL só é prejudicial em excesso e em desequilíbrio com o HDL; 
• O LDL pode também retornar ao fígado para ser metabolizado, mas, para isso, é necessário um receptor 
(presente na membrana celular) → pacientes com hipercolesterolemia familiar possuem uma alteração 
genética nesse receptor, então a degradação e a metabolização do LDL são ineficientes; 
• O excesso de LDL faz com que ele fique aderido no endotélio dos vasos sanguíneos, o que atrai 
macrófagos por quimiotaxia. Esses macrófagos, no entanto, podem ficar saturados de LDL e passam a 
ser células espumosas – células incapazes de absorver mais colesterol, e se aderem nas paredes dos 
vasos, formando placas de ateroma – aterosclerose; 
• O HDL alto não é um problema → ele recolhe o LDL preso nos macrófagos (faz a limpeza) e retorna ao 
fígado por um receptor, levando esse colesterol, que é processado e utilizado de diversas formas no 
organismo; 
 
 
AULA 04 (19/11) – PARTE II – OXIDAÇÃO DE AMINÁCIDOS E PRODUÇÃO DE UREIA 
• Os aminoácidos podem vir da dieta ou de degradação celular; 
• Os da dieta são muito importantes para fornecer base para diversas funções celulares em relação ao 
grupamento amino, mas deve-se levar em consideração o fator de toxicidade da amônia; 
o Em uma dieta equilibrada, 10-15% da energia é proveniente de aminoácidos; 
o Dietas carnívoras → não falta energia porque os aminoácidos possuem esqueleto carbônico que 
pode ser direcionado para o metabolismo energético (gliconeogênese); 
o Excesso de amônia é tóxico e prejudicial ao corpo, mas o grupamento amino é muito importante, 
principalmente para a construção de aminoácidos e para a construção de material genético pela 
via das pentoses-fosfato; 
• Degradação oxidativa dos aminoácidos 
o Os aminoácidos são ingeridos e sua degradação ocorre em 3 momentos: 
▪ Síntese e degradação de proteínas celulares 
• As proteínas celulares são degradadas, as células entram em apoptose e os 
aminoácidos são reaproveitados para diversas necessidades celulares; 
• Quando esses aminoácidos não são reaproveitados (não são mais necessários), é 
feita a degradação oxidativa; 
• OBS: aminoácidos não são estocados → se são desnecessários, é feita a degradação 
oxidativa; 
▪ Dieta rica em proteínas 
• São ingeridos aminoácidos além do necessário, então são catabolizados; 
▪ Jejum e/ou diabetes não controlada 
• Não é utilizada a principal via energética, então ocorre a degradação de aminoácidos 
para produzir energia; 
• Em dietas sem acompanhamento e sem atividades físicas, o pct pode perder líquido, 
gordura, mas também massa muscular → os aminoácidos presentes nas células 
sofrem degradação oxidativa e são utilizados como fonte de energia; 
• Destinos metabólicos do grupo amino 
o Para que o aminoácido sofra oxidação, é necessário separar o grupamento amino do esqueleto 
carbônico; 
▪ O esqueleto carbônico pode ser utilizado para a produção de energia → ciclo do ácido cítrico 
e/ou gliconeogênese; 
▪ O grupamento amino pode ser reutilizado em biossíntese ou descartado por meio do ciclo da 
ureia; 
▪ OBS: existe uma ligação entre o ciclo da ureia/ornitina e o ciclo do ácido cítrico; 
 
o OBS: glutamato, glutamina, alanina e aspartato são essenciais para o metabolismo de 
nitrogênio; 
1. Direcionamento da amônia para o ciclo da ureia 
• Glutamato e glutamina 
o Quando há aminoácidos que precisam ser degradados, eles são levados para o fígado e inicia-
se a primeira etapa: separar o esqueleto carbônico do grupamento amino:o esqueleto carbônico 
produz um alfa-cetoácido e o grupamento amino se liga ao alfacetoglutarato, que se torna 
glutamato; 
▪ OBS: outra forma de produzir glutamato é a partir da alanina, que doa um grupamento 
amino para o alfacetoglutarato e produz glutamato, e o que sobra é um piruvato → então 
há 2 formas de produzir glutamato: a partir da separação do aminoácido ou a partir da 
alanina; 
▪ OBS 2: A glutamina é uma das formas de transportar grupamentos amino sem trazer 
toxicidade → quando ela perde um de seus grupamentos amino, ela se torna glutamato; 
▪ O processo: 
• O alfacetoglutarato recebe um grupamento amino e se torna glutamato (existe, 
nesse processo, um mediador chamado PLP – piroxidal-fosfato, que faz uma 
ponte para a transferência do aminoácido para o alfacetoglutarato); 
• O aminoácido sem um grupamento amino (ou seja, o esqueleto carbônico) se 
torna um alfa-cetoácido; 
• O glutamato é uma forma segura de transporte para grupamento amino, que pode 
ser utilizado para biossíntese ou pode ser direcionado para o ciclo da ureia 
(excreção); 
• Glutamato → alfacetoglutarato é uma reação reversível, então o glutamato, 
mediante à necessidade, perde o grupamento amino e volta a ser 
alfacetoglutarato; 
• Esse alfacetoglutarato pode participar do metabolismo celular na gliconeogênese; 
• O glutamato produzido no citosol é transportado para a mitocôndria; 
o Grupamento amino proveniente de degradação celular (tecido extra-hepático): 
▪ A amônia não pode circular livremente, porque é tóxica → a glutamina é a forma de 
transporte seguro de aminoácidos; 
▪ O glutamato recebe o grupamento amino e se torna glutamina; 
▪ O glutamil é um intermediário, porque é necessário quebrar ATP para preparar a 
molécula de glutamato para receber o grupamento amino → onde havia o fosfato advindo 
do ATP, entra o grupo amino; 
▪ Quando essa glutamina perde um dos grupamentos amino em forma de amônia, ela se 
torna novamente glutamato, e a amônia é direcionada para o ciclo da ureia → essa etapa 
ocorre na mitocôndria; 
▪ No ciclo da ureia ocorre uma interação citoplasma-mitocôndria no fígado; 
▪ O processo de transformação de glutamina em glutamato pode ocorrer tanto no intestino, 
quanto no fígado, quanto nos rins; 
• Alanina 
o Também é utilizada para transporte de grupamento amino, por meio do ciclo glicose-alanina; 
o Esse ciclo ocorre quando há aminoácidos vindos da musculatura que precisam ser 
metabolizados no fígado; 
o Ocorre, portanto, degradação de proteína muscular, gerando amônia, que produz glutamato; 
o A interação entre piruvato e glutamato faz com que o grupamento amino do glutamato passe 
para o piruvato e forme alanina, e o glutamato volta a ser alfacetoglutarato; 
o A alanina pode circular livremente pela corrente sanguínea e, no fígado, o grupamento amino da 
alanina é transferido para o alfacetoglutarato, que se torna glutamato. Esse processo libera 
piruvato, e ocorre a gliconeogênese, produzindo glicose. Essa glicose fica disponível na corrente 
sanguínea e é utilizada pelo músculo como fonte de energia. Ocorre também a glicólise e a 
produção de piruvato, caracterizando um ciclo; 
o Resumindo: a alanina é um carreador de grupamento amino. Ela perde seu grupamento amino 
para o alfacetoglutarato e forma o glutamato. O glutamato entra na mitocôndria e libera amônia, 
que é utilizada no ciclo da ureia → tudo o que foi visto até aqui são formas dos grupamentos 
amino chegarem ao fígado para entrar no ciclo da ureia – isso ocorre na intenção de não permitir 
a circulação de amônia (tóxica) pelo corpo, visando direcioná-la à excreção, pelo ciclo da ureia; 
2. Ciclo da ureia 
• Ocorre uma interação entre o interior da mitocôndria e o citoplasma com o objetivo de produzir ureia – 
uma forma segura de excreção de amônia; 
• Os grupamentos amino que dão origem à amônia, se estiverem em excesso, precisam ser excretados 
– isso ocorre pelo ciclo da ureia; 
• Não existe estoque de aminoácidos, então sempre ocorre a produção de ureia; 
• Possíveis origens da amônia que precisa ser excretada: 
o Tecidos extra-hepáticos; 
o Excesso de aminoácidos na alimentação, metabolizados no fígado; 
• Quando é liberada amônia na mitocôndria hepática, ela rapidamente reage com CO2, formando 
carbamoil-fosfato; 
• Ciclo completo, desde a degradação dos aminoácidos: 
o Primeiramente, ocorre o transporte de grupamentos amino de forma segura (não tóxica) → 
glutamina transportando grupamentos amino de tecidos extra-hepáticos, glutamato 
transportando grupamentos amino provenientes de aminoácidos da alimentação e da alanina 
(degradação muscular); 
o Glutamato e glutamina entram na mitocôndria e liberam o grupamento amino em forma de 
amônia (NH4); 
o Esse grupamento amino em forma de amônia reage com CO2 e forma carbamoil-fosfato, o qual 
se liga à ornitina e produz a citrulina; 
o Essa citrulina produzida na mitocôndria se encaminha ao citosol, forma um intermediário (citrulil-
AMP) mediante à utilização de um ATP e o aspartato se liga ao citrulil-AMP, produzindo arginino-
succinato; 
o O arginino-succinato possui dois grupamentos amino (um vindo do aspartato e outro da citrulina), 
e é degradado em fumarato e arginina; 
o A arginina sofre uma clivagem dos grupamentos amino, que formam ureia, e se torna ornitina; 
 
3. Interação ciclo da ureia x ciclo do ácido cítrico 
• Existe uma íntima ligação entre o ciclo da ureia e o ciclo do ácido cítrico mediante à quebra do arginino-
succinato; 
• O arginino-succinato forma fumarato e arginina; 
o A arginina forma ureia e ornitina, sendo essencial para o ciclo da ureia; 
o O fumarato se torna malato, retorna à mitocôndria e participa do ciclo do ácido cítrico; 
• O aspartato pode ser produzido a partir do oxalacetato; 
o O aspartato sai da mitocôndria e pode formar arginino-succinato + oxalacetato; 
▪ Esse oxalacetato se torna malato e entra na mitocôndria, participando do ciclo de Krebs; 
 
4. Degradação dos aminoácidos 
• Existe uma via para a degradação de cada aminoácido, ou seja, existem 20 vias de degradação de 
aminoácidos; 
• Essas 20 vias possuem 6 produtos; 
• Existem aminoácidos glicogênicos (rosa – relacionam-se à gliconeogênese) e cetogênicos (azul – 
produção de corpos cetônicos); 
• Essas vias fazem com que o esqueleto carbônico contribua para o metabolismo energético.