0 1 C A R B A P E N E N S

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ANTIBIÓTICOS QUE INTERFEREM NA PAREDE CELULAR DA BACTÉRIA
· PENICILINAS
· CEFALOSPORINAS
· CARBAPENEMS 
· MONOBACTANS	
 - C A R B A P E N E M A S -
	Imipenem, Meropenem e Ertapenem são os carbapenens disponíveis atualmente na prática clínica nos EUA, Europa e Brasil. Apresentam amplo espectro de ação para uso em infecções sistêmicas e são estáveis à maioria das ß – lactamases. 
A T I V I D A D E A N T I M I C R O B I A N A:
Em relação à atividade antimicrobiana, o Meropenem é um pouco mais ativo contra bactérias gram negativas, ao passo que o Imipenem apresenta atividade um pouco superior contra gram positivos. O Ertapenem não tem atividade contra Pseudomonas aeruginosa (GRAM -) e Acinetobacter baumannii (GRAM +)
· Produzidos por Streptomyces sp porém já sintetizado em laboratório
· Hata e col. em 1972 no Japão isolaram substâncias inibidoras de beta lactamases a partir dos fungos Streptomyces olivaceus e S. gedanensis
· Em 1976 Merck Sharp e Dohme isolam uma susbtância que denominaram Tienamicina a partir de culturas de Streptomyces Cattleya
· Em 1978 Albers Shomberg estabelece o uso clínico estabilizando a Tienamicina (nunca foi usada) e produzindo o Imipenem
- I N D I C A Ç Õ E S C L Í N I C A S -
	Carbapenesns são antimicrobianos usados geralmente como drogas de reserva no tratamento de infecções causadas por bactérias gram negativas resistentes a outros agentes beta-actâmicos, considerado seu espectro de atividade e estabilidade á hidrólise pela maioria das beta-lactamases, incluindo beta-lactamases de espectro ampliado (ESML).
	Por serem drogas de amplo espectro e com penetração na maioria dos sítios de infecção, podem ser utilizados no tratamento de infecções em que exista uma forte suspeita de microbiota aeróbia e anaeróbia ou infecções causadas por organismos multirresistentes.
	Apresentam eficácia no tratamento de pacientes graves com:
· 
· Infecção abdominal
· Infecções do sistema nervoso central
· Pneumonia
· Infecção de pele e partes moles
· Infecção do trato urinário
· Infecção ginecológicas
	Constituem alternativa no tratamento de pacientes granulocitopênicos febris.
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
· Não são absorvidos por via oral, devem ser administrados por via endovenosa ou intramuscular.
· Apresentam baixa ligação a proteínas plasmáticas e a excreção é predominantemente renal.
· Possuem penetração excelente em tecidos abdominais, respiratórios, bile, trato urinário, líquor (Meropenem) e órgãos genitais.
· A ação da cilastatina, associada ao Imipenem, é bloquear a enzima desidropeptidase 1 (DHP I) que degrada a droga em sua passagem pelos rins esses metabolitos formados são nefrotóxicos, causam necrose tubular.
· A enzima DHP I tem uma afinidade 30 mil vezes maior a Cilastatina do que o Imipenem liga se a cilastatina que só serve para inibir a enzima, e o Imipenem fica livre para agir, ficando mais tempo na circulação e diminuindo a nefrotoxicidade.
· O Meropenem e o Ertapenem não são degradados pelas peptidases renais e não apresentam nefrotoxicidade, portanto não necessitam da DHP I para atingir níveis séricos apropriados.
· Imipenem é desativado por desidropeptidase (DHP I) nos túbulos renais, o Meropenem e o Ertapenem não são
- M E C A N I S M O D E A Ç Ã O -
· Ligam se às PBP na membrana celular e impedem a síntese da Parede Celular Penetram mais rapidamente que os demais beta-lactâmicos e têm maior efeito.
· Imipenem Cilastatina efeito pós antibiótico mesmo abaixo da sua concentração inibitória mínima ele consegue manter a bactéria paralisada por algumas horas para que o sistema imune possa agir, mesmo que perca um pouco o horário ele continua fazendo efeito
· Tem facilidade de entrar nas bactérias Gram
- M E C A N I S M O S D E R E S I S T Ê N C I A -
1. Diminuição da permeabilidade da membrana externa aos antimicrobianos, pela perda ou expressão reduzida de proteínas de membrana externa
2. Hiperexpressão de bombas de efluxo, que reduzem a concentração de antimicrobiano no interior das células
3. Produção de enzimas β lactamases que degradam os carbapenems. Dentre as carbapenemases as enzimas conhecidas como metalo β lactamases (Mβ Ls são as mais frequentes
4. Por ser de amplo espectro ele é e stável contra as betalactamases, e induz as bactérias a produção de betalactamases contra a Cefalosporinas e Penicilinas, só não contra ele, então o seu uso tem que ser restrito
5. Assim as bactérias que produz betalactamase de espectro estendido vão ser resistentes as penicilinas, as cefalosporinas de 1 ª, 2 ª e 3 ª geração, ao monobactâmicos e além disso produzirem metalobetalactamases vão ser também aos carbapenêmicos
B o m b a s d e e f l u x o 
O bombeamento ativo de antimicrobianos do meio intracelular para o extracelular (efluxo ativo), produz resistência bacteriana a determinados antimicrobianos.
Devido a discretas diferenças, com relação ao mecanismo de resistência, é possível encontrar amostras sensíveis a um Carbapenem e resistentes ao outro. Esse fenômeno é relativamente raro e relacionado ao mecanismo de resistência que envolve as porinas mas tem sido descrito principalmente em cepas de Pseudomonas aeruginosa
Os aminoglicosídios muitas vezes são associados com os Carbapenems para evitar o desenvolvimento de resistência, por exemplo, a Pseudomonas
Aminoglicosídeos (Gentamicina,Tobramicina ) afetam a síntese de proteínas.
E F E I T O S C O L A T E R A I S
· Geralmente são bem tolerados
· O Imipenem cilastatina pode reduzir o limiar convulsivo, levando ao aparecimento de convulsões, principalmente em pacientes idosos, com alteração da função renal ou cuja doença de base predisponha a convulsões. Esses efeitos são menos observados durante o uso de Meropenem
· Dentre as alterações laboratoriais, foi relatado aumento de transaminases em 5 dos pacientes
· Alterações hematológicas são raras, sendo as mais comuns trombocitose e eosinofilia
· Reações gastrintestinais podem ocorrer em 3 8 dos casos, principalmente náuseas e vômitos
· Pode haver reação cruzada em pacientes alérgicos à penicilina 1 2 dos casos)
K P C - K L E B S I E L L A P N E U M O N I A E C A R B A P E N E M A S E
	A bactéria KPC, a “ foi identificada pela primeira vez nos Estados Unidos, em 2000 depois de ter sofrido uma mutação genética que lhe conferiu resistência a múltiplos antibióticos (aos carbapenêmicos, especialmente) e a capacidade de tornar resistentes outras bactérias Essa característica pode estar diretamente relacionada com o uso indiscriminado ou incorreto de antibióticos
	A KPC pode causar pneumonia, infecções sanguíneas, no trato urinário, em feridas cirúrgicas, enfermidades que podem evoluir para um quadro de infecção generalizada, muitas vezes, mortal. 
	Crianças, idosos, pessoas debilitadas, com doenças crônicas e imunidade baixa ou submetidas a longos períodos de internação hospitalar (dentro ou fora da UTI) correm risco maior de contrair esse tipo de infecção
	A resistência aos antibióticos não é um fenômeno novo nem específico do gênero Klebsiella Felizmente, esses germes multirresistentes não conseguem propagar se fora do ambiente hospitalar, mas é necessário todo termo consciência da importância de não utilizar antibióticos indiscriminadamente para evitar o desenvolvimento de uma superbactéria.
	Existem poucas classes de antibióticos (TORGENA® - Ceftazidima 3°Geração + Avibactam inibem as betalactamases) que se mostram efetivas para o tratamento das infecções hospitalares pela bactéria KPC. Daí a importância dos cuidados com a prevenção.
Bactérias produtoras da enzima β-lactamase
· Proteus mirabilis é uma bactéria gram negativa, anaeróbia facultativa, em forma de bastonete, com motilidade e capaz de produzir grandes quantidades de uréase. Causa infeção urinária P.mirabilis é responsável por 90% de todas as infecções em humanos por bactérias Proteus
~ I M I P E N E M ~
· É o antimicrobiano com o maior espectrode ação de todos, com penetração na maioria dos sítios de infecção muito potente.
· Ativo contra estreptococo, estafilococo, gonococo, pneumococo, meningococo, E coli Klebsiella, Proteus, Morganella, Salmonella, Shigella, Pseudomonas e Bacteroides fragilis
· Não ativo contra Chlamydia, Mycoplasma, Mycobacterium, Campylobacter, Yersinia, Brucella e Nocardia
· É inativado por algumas cepas que já produzem carbapenemases Aplicação EV (endovenosa), metabolização renal e excreção renal
· Principal indicação infecções hospitalares graves
· Dose Adulto 2 a 4 g 6 6 h
· Dose Criança 50 mg/kg/dia dividido 6 6 h
· Efeito Adverso: idem Cefalosporinas. Ocorre interação com Ganciclovir, e doses elevadas em pacientes com insuficiência renal podem gerar crises generalizadas. Por causar convulsões, o seu uso é limitado em pacientes com infecções no SNC, porque aumenta as crises convulsivas para 17%. Então fica restrito nas meningites, usa se o Meropenem.
· Os dados clínicos não são suficientes para recomendar a administração para crianças com idade inferior a três meses ou para pacientes pediátricos com insuficiência renal (creatinina sérica 2 mg/dL)
~ I M I P E N E M - C I L A S T A T I N A ~
TIENAM® Frasco - Ampola de 500 mg
(threatening= ameaçadoras)
~ M E R O P E N E M ~
· Mais eficaz que Imipenem contra Gram negativa, inclusive Pseudomonas sp
· Tem mesma eficácia que Imipenem contra anaeróbios
· Não é degradado pelo rim (Deidropeptidase I)
· Não necessita aadministração de cilastatina
· Aplicação EV e eliminação Renal
· Ativo contra Listeria monocytogenes, bom para meningite
· Indicações: idem Imipenem
· Usa-se Meropenem + Vancomicina (Glicopeptídeo - Apresentam um múltiplo mecanismo de ação, inibindo a síntese do peptideoglicano além de alterar a permeabilidade da membrana citoplasmática e interferir na síntese de RNA citoplasmático)
· Dose Adulto 500 mg a 1 g cada 8 h
· Dose Criança 10 a 40 m/kg a cada 8 hMeronem, frasco 
Ampola de 500 mg e 1 g.
· Uso pediátrico acima de 3 meses (é usado em neonatos)
~ E R T A P E N E M ~
INVANZ®, frasco ampola de 1 g. Dose apenas em adultos: 1g dia EV. 
· Mesmo espectro que as anteriores, porém pouco ativa contra Pseudomonas sp.
· É inativada por carbapenemases
· Eliminação Renal (não sofre ação de Deidropeptidase I) e biliar
· Indicado em infecções comunitárias ITU e Broncopneumonia (BCP) apendicite, abscessos intra-abdominais, pé diabético.
· Uso pediátrico acima de 3 meses 
~ O U T R O S C A R B A P E N Ê M I C O S ~
- F A R O P E N E M -
- P A N I P E N E M -
- D O R I P E N E M -
· Indicado para bactérias com múltiplas resistências como Pseudomanas aeruginosa e Acinetobacter
· Pode ser usado para infecções bacterianas, como infecções abdominais complexas, pneumonia em ambiente hospitalar e infecções complicadas do trato urinário, incluindo infecções renais com sepse
· A maior estabilidade do oripenem em solução aquosa em comparação com os membros anteriores da classe dos carbapenem permite que seja administrado como uma infusão durante 4 horas ou mais, o que pode ser vantajoso no tratamento de certas infecções difíceis de tratar
· Pode apresentar um risco menor de induzir convulsões do que outros carbapenêmicos
- M O N O B A C T Â M I C O S -
Em 1975 pesquisadores japoneses isolaram da bactéria Nocardia uniformis, o primeiro antibiótico monolactâmico é a Nocardicina, mas com pequeno potencial antimibrobiano, porém a partir desta (em 1981 produziu se o Aztreonam (único monobactâmico disponível)
- A Z T R E O N A M -
· Ação limitada a bacilos Gram negativos aeróbicos, por isso para abcessos abdominais tem que ser associado com Clindamicina (é uma Lincosamida - afeta a síntese de proteínas bacterianas)
· Pode ser usado com Metronidazol são os dois antibióticos endovenosos usado contra anaeróbios (O Metronidazol é nitroimidazol com atividade antibacteriana e antiprotozoária. Possui atividade contra bacilos gram positivos esporulados e contra todos os cocos anaeróbios. Interage com o DNA, danificando o, causando a morte da bactéria)
· Altamente específica para Gram beta lactamase positivo
· Inativas contra Gram Anaeróbios (não se ligam efetivamente às PBP) e intracelulares
· Enterobactérias comunitárias são sensíveis (E coli, Klebsiella, Morganella, Providencia, Proteus e Samonella)
· Eficiente contra gonococo, meningococo e hemófilos Haemophilus influenzae
· Eficiente contra Pseudomonas sp
· Indicações: infecções comunitárias, sepse, artrite, broncopneumonia (BCP) ITU, abcessos abdominais (associado com Clindamicina) e meningites.
· Não é absorvido através da via oral. É administrado através da via IM, com absorção quase completa
· Dose adulto 1 a 2 g de 6/6 a 12/12h EV
· Dose criança 30 mg/kg/dose de 6/6 ou 12/12h
· O Aztreonam é o primeiro monobactâmico aprovado para o uso em pediatria, está no mercado desde 1998
· Efeitos Adversos idem Cefalosporinas
· Eliminação renal sem ser metabolizado
· Azactam® EV frasco ampola de 500 mg e 1 g
· Autorizada em nutrizes (amamentando). Não há estudos em gestantes