Estudo dirigido Receptores e alvos moleculares

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Estudo dirigido – Receptores e alvos moleculares
Lavínia Peixoto Riva - 2021201879.
1) Quais são as estruturas as quais os fármacos agem principalmente? Dessas, qual ganha
destaque na terapêutica clínica?
Os fármacos agem principalmente em receptores, canais iônicos, enzimas e transportadores
moleculares, interagindo com essas estruturas para produzir efeitos farmacológicos específicos
no organismo. Dentro das estruturas alvo dos fármacos, os receptores ganham destaque na
terapêutica clínica. Os receptores são proteínas localizadas na superfície ou no interior das
células que interagem com os fármacos, desencadeando uma resposta biológica específica. A
maioria dos fármacos importantes age sobre receptores, que podem ser receptores
ionotrópicos, receptores metabotrópicos (ou receptores acoplados à proteína G), receptores
ligados a quinases e receptores nucleares. Esses receptores podem estar envolvidos em uma
ampla variedade de processos biológicos, como a transmissão de sinais, regulação do
metabolismo, controle do sistema imunológico, entre outros. Ao interagir com os receptores, os
fármacos podem modular a atividade celular e produzir os efeitos terapêuticos desejados.
2) Liste os tipos de receptores, sua localização e efetor(es) após ligação à substâncias
agonistas.
Receptores intracelulares: Esses receptores estão localizados no citoplasma ou no núcleo das
células. Após a ligação com um agonista, esses receptores podem se mover para o núcleo e
afetar a transcrição do DNA, alterando assim a expressão gênica e a síntese de proteínas.
Canais de íons dependentes de ligantes: Esses receptores estão localizados na membrana
celular. Após a ligação com um agonista, esses receptores podem abrir ou fechar canais
iônicos específicos, permitindo a entrada ou saída de íons da célula. Isso pode afetar o
potencial de membrana e a atividade elétrica da célula.
Receptores acoplados a proteínas G: Esses receptores também estão localizados na
membrana celular. Após a ligação com um agonista, esses receptores ativam proteínas G no
interior da célula, que podem modular a atividade de enzimas, canais iônicos ou vias de
sinalização intracelular. Isso pode levar a uma variedade de respostas celulares, como a
ativação de segundos mensageiros ou a modificação da atividade de proteínas-alvo.
Receptores de tirosina quinase: Esses receptores estão localizados na membrana celular. Após
a ligação com um agonista, esses receptores podem se autofosforilar ou fosforilar outras
proteínas intracelulares, desencadeando cascata de sinalização e modulando processos
celulares, como o crescimento e a divisão celular.
3) Defina a estrutura molecular dos receptores abaixo:
3.1) Canais Iônicos ativados por ligantes: Os canais iônicos ativados por ligantes são formados
por proteínas que atravessam a membrana celular e possuem uma estrutura de poro que
permite a passagem de íons específicos. Esses canais possuem uma conformação fechada
quando não estão ligados a um ligante e se abrem quando ocorre a ligação do ligante ao
receptor, permitindo a passagem de íons através do canal.
3.2) Acoplados à proteína G: Os receptores acoplados à proteína G são proteínas
transmembranares compostas por sete domínios transmembranares. Eles interagem com
proteínas G, que atuam como intermediários na transdução do sinal. A ligação do ligante ao
receptor induz uma mudança conformacional que leva à ativação da proteína G e à ativação de
vias de sinalização intracelular.
3.3) Ligados a quinase: Os receptores ligados a quinase são proteínas transmembranares que
possuem uma atividade enzimática de quinase intrínseca. Eles consistem em uma porção
extracelular que se liga ao ligante e uma porção intracelular que possui atividade de quinase. A
ligação do ligante ao receptor induz a ativação da quinase, levando à fosforilação de proteínas
intracelulares e desencadeando uma cascata de sinalização.
3.4) Nuclear: Os receptores nucleares são proteínas localizadas no núcleo celular e atuam
como fatores de transcrição. Eles possuem um domínio de ligação ao DNA e um domínio de
ligação ao ligante. Quando o ligante se liga ao receptor, ocorre uma mudança conformacional
que permite a interação do receptor com o DNA, regulando a transcrição de genes específicos.
4) Verdadeiro ou falso sobre canais iônicos:
(F) São receptores seletivos;
(F) São receptores de ação média/lenta;
(F) Localizados no citosol;
(V) Observado principalmente em Sistema Nervoso;
(V) Polaridade normal: extracelular -, intracelular +. Quando ativado ocorre inversão de polos;
(F) É um polímero com 8 subunidades: duas alfas, duas betas, duas gamas, duas sigmas;
(F) A porção alfa é o sítio de ligação.
5) Qual é a principal diferença dos receptores acoplados a proteínas G dos demais receptores?
A principal distinção dos receptores ligados a proteínas G em relação aos outros receptores
reside no mecanismo de transdução do sinal celular. Os receptores ligados a proteínas G são
proteínas de membrana que partilham uma estrutura com sete hélices transmembranares,
também conhecidos como receptores serpentina ou serpentinos. Sua função é transmitir o sinal
celular ativando proteínas no interior da célula por meio da interação com proteínas G
(guanilato ciclases), que amplificam e modulam as respostas celulares a estímulos externos.
Esses receptores ligados a proteínas G são encontrados exclusivamente em eucariotos e
compõem uma ampla classe denominada receptores de membrana. Aproximadamente 50% de
todos os medicamentos modernos são direcionados a essa classe de receptores, sendo que
cada ligante é específico para uma função particular. Esses receptores têm a capacidade de
responder a diversos estímulos extracelulares, como compostos sensíveis à luz, odores,
feromonas, hormônios e neurotransmissores. Essa classe de receptores é caracterizada por
uma estrutura modular, que inclui uma região extracelular responsável pela ligação do ligante,
uma região transmembranar composta por sete hélices alfa e uma região intracelular que
interage com proteínas G, desencadeando as vias de transdução de sinal no interior da célula.
6) Qual é a enzima primordial para ativação dos receptores do tipo 2?
A enzima primordial envolvida na ativação dos receptores acoplados à proteína G (GPCRs) é a
própria proteína G. As proteínas G são um grupo de proteínas intracelulares que atuam como
intermediários entre os GPCRs e as vias de sinalização intracelular.
7) Disserte sobre a estrutura e o mecanismo de ação da proteína G.
As proteínas G constituem uma classe de proteínas essenciais na transdução de sinais
celulares, desempenhando um papel fundamental como mediadoras de vias metabólicas.
Comumente encontradas na forma de heterotrímeros compostos por três subunidades (α, β e
γ), essas proteínas associam-se à membrana plasmática e estabelecem interações com
receptores acoplados à proteína G (GPCRs), localizados na membrana celular.
Quando um sinal extracelular se liga a um receptor GPCR, ocorre uma modificação
conformacional na proteína G, resultando na ativação de uma de suas subunidades, as quais
se encontram ligadas ao nucleotídeo GTP (guanosina trifosfato). Esse evento permite a
alternância da proteína G entre estados inativos, ligados ao nucleotídeo de guanosina difosfato
(GDP), e estados ativos, ligados ao GTP. A alternância entre GDP e GTP desempenha um
papel regulatório crítico na atividade da proteína G.
A ativação da proteína G possibilita sua interação com outros componentes da via de
sinalização, tais como enzimas efetoras ou canais iônicos, propiciando assim a transmissão do
sinal intracelular. Essa interação entre a proteína G e os componentes da via de sinalização
resulta na amplificação do sinal recebido pelo receptor GPCR.
É importante salientar a existência de diferentes tipos de proteínas G, classificadas de acordo
com suas funções específicas. Dentre essas, destacam-se as proteínas G estimulatórias (Gs),
responsáveis por ativar a produção de segundos mensageiros, como o AMP cíclico (cAMP), e
asproteínas G inibitórias (Gi), que, por sua vez, inibem a produção de cAMP. Essa diversidade
funcional das proteínas G confere uma regulação precisa a uma ampla variedade de processos
celulares.
Em resumo, a proteína G desempenha um papel de suma importância na transdução de sinais
celulares, possibilitando a transmissão do sinal proveniente do receptor GPCR para o interior
da célula, e ativando vias metabólicas específicas. A estrutura heterotrímera da proteína G,
aliada ao seu mecanismo de ação baseado na alternância entre as formas ligadas ao GDP e
ao GTP, permite sua interação com diversos componentes da via de sinalização, viabilizando,
assim, uma regulação precisa da resposta celular.
8) Qual é a importância do fósforo para o sistema de ativação da proteína G?
O fósforo é importante para o sistema de ativação da proteína G porque desempenha um papel
na regulação da atividade da proteína G por meio da fosforilação da subunidade α, revertendo
sua atividade sinalizadora. Isso tem repercussões significativas na transdução de sinais
celulares e em uma variedade de processos celulares.
9) Quais são os alvos da proteína G? E quais são as vias de sinalização e o efetores ativados?
Os alvos da proteína G são os receptores acoplados à proteína G (GPCRs). Os GPCRs são
uma grande família de receptores transmembranares encontrados em eucariotos, incluindo
leveduras, plantas, coanoflagelados e animais. Eles desempenham um papel crucial na
transdução de sinais celulares, captando sinais extracelulares e ativando vias de transdução de
sinal no interior da célula.
Os GPCRs são ativados por ligantes específicos, como hormônios, neurotransmissores e
fármacos, que se ligam ao receptor na superfície celular. Essa interação induz uma mudança
conformacional no receptor, ativando a proteína G associada a ele. As proteínas G são um
grupo de proteínas heterotriméricas compostas por três subunidades: alfa (α), beta (β) e gama
(γ). Quando o GPCR é ativado, a subunidade alfa se dissocia do complexo βγ e interage com
outros efetores, desencadeando uma cascata de eventos de sinalização intracelular.
Existem várias vias de sinalização desencadeadas pela ativação dos receptores acoplados à
proteína G, incluindo as vias de sinalização de AMP cíclico (cAMP), fosfolipase C (PLC),
quinase ativada por mitógeno (MAPK), fosfatidilinositol 3-quinase (PI3K), entre outras. Cada via
de sinalização resulta na ativação de diferentes efetores e desempenha um papel específico na
regulação de processos celulares, como a expressão gênica, o metabolismo, a contração
muscular e a secreção hormonal.
10) Descreva como ocorre a dessensibilização dos receptores tipo II.
A dessensibilização dos receptores tipo 2, é um processo pelo qual a resposta do receptor a
um estímulo diminui com a exposição repetida ou prolongada ao agonista. Existem diferentes
mecanismos envolvidos na dessensibilização dos GPCRs, incluindo a fosforilação do receptor,
a internalização do receptor e a regulação negativa do receptor.
A fosforilação do receptor é um mecanismo importante na dessensibilização dos GPCRs. Na
região C-terminal dos GPCRs, existem resíduos de serina e/ou treonina que podem ser
fosforilados por proteínas quinases, como PKA (Proteína Quinase A) e PKC (Proteína Quinase
C). A fosforilação desses resíduos leva ao desacoplamento do receptor de proteínas G,
bloqueando assim a transdução do sinal. Além disso, a fosforilação promove a ligação
reversível da proteína arrestina ao receptor, impedindo a interação com as proteínas G.
Outro mecanismo de dessensibilização dos GPCRs é a internalização do receptor por
endocitose. Após a fosforilação e ligação da proteína arrestina, o receptor é internalizado por
meio de vesículas intracelulares. A internalização do receptor reduz sua disponibilidade na
membrana celular e, consequentemente, diminui a resposta do receptor ao estímulo.
Além disso, a regulação negativa do receptor também contribui para a dessensibilização dos
GPCRs. Isso envolve a redução no número total de receptores disponíveis na superfície
celular. A regulação negativa pode ocorrer devido a uma combinação de maior degradação dos
receptores e síntese reduzida.
É importante destacar que a dessensibilização dos receptores tipo 2 é um mecanismo
adaptativo que permite que as células modulem suas respostas aos estímulos ao longo do
tempo. Esse processo é crucial para evitar respostas exageradas ou prolongadas, garantindo
assim a homeostase e o equilíbrio fisiológico.
11) Os receptores tipo III atuam no controle de quais mecanismos fisiológicos?
Esses receptores são importantes na sinalização celular e desempenham um papel
fundamental na regulação de processos bioquímicos e celulares. Alguns dos mecanismos
fisiológicos controlados por esses receptores incluem:
Transdução de sinal: Os receptores ligados a quinases são responsáveis pela transdução de
sinal intracelular. Eles recebem sinais extracelulares, como hormônios, fatores de crescimento
e citocinas, e ativam cascadas de sinalização que levam a respostas celulares específicas.
Essas respostas podem incluir a ativação de genes, a fosforilação de proteínas e a regulação
da atividade enzimática.
Crescimento e diferenciação celular: Os receptores ligados a quinases estão envolvidos no
controle do crescimento e da diferenciação celular. Eles desempenham um papel crucial no
desenvolvimento e na regulação de tecidos e órgãos durante o desenvolvimento embrionário e
a regeneração tecidual. Além disso, esses receptores estão associados ao desenvolvimento de
certos tipos de câncer, uma vez que mutações nesses receptores podem levar a uma
regulação descontrolada do crescimento celular.
Metabolismo: Os receptores ligados a quinases também desempenham um papel importante
na regulação do metabolismo. Por exemplo, o receptor de insulina é uma quinase receptor
relacionada que regula a captação de glicose pelas células e o metabolismo da glicose. A
ativação desse receptor desencadeia uma série de eventos intracelulares que resultam na
translocação de transportadores de glicose para a membrana celular e na captação de glicose
pelas células.
Resposta imune: Alguns receptores relacionados a quinases estão envolvidos na resposta
imune do organismo. Por exemplo, os receptores de citocinas, como os receptores de fator de
necrose tumoral (TNF) e os receptores de interleucinas, são receptores ligados a quinases que
desempenham um papel crítico na ativação e regulação das respostas imunes do corpo.
Transmissão sináptica: Além dos receptores ligados a quinases, existem também os receptores
neurotransmissores que desempenham um papel vital na transmissão de sinais no sistema
nervoso. Esses receptores são ativados por neurotransmissores e estão envolvidos na
comunicação entre os neurônios.
12) É possível afirmar que os receptores tipo III estão envolvidos com citocinas inflamatórias?
Sim, é possível afirmar que os receptores tipo III estão envolvidos com citocinas inflamatórias.
Os receptores tipo III, também conhecidos como receptores relacionados a quinases, são uma
classe de receptores de membrana celular que estão envolvidos na sinalização de citocinas e
mediadores inflamatórios. Esses receptores desempenham um papel essencial na transdução
de sinais inflamatórios, ativando vias de sinalização intracelular que levam à expressão gênica
e produção de moléculas pró-inflamatórias. Eles podem estar presentes em diferentes tipos de
células, incluindo células do sistema imunológico, e sua ativação desencadeia respostas
inflamatórias e imunes.
Portanto, os receptores tipo III estão de fato envolvidos com citocinas inflamatórias, atuando
como mediadores importantes na resposta inflamatória do organismo.
13) Sobre os receptores tipo IV, julgue V ou F e explique as falsas.
(F) São receptores extracelulares;
(V) Controlam a transcrição gênica;
(F) Os ligantes devem penetrar nas células;
(V) Os efeitos são produzidos no decorrer da síntese alterada de proteínas e, assim, de início
rápido.