Imunologia dos Transplantes

Prévia do material em texto

Imunologia dos Transplantes
DEFINIÇÃO
O transplante é amplamente utilizado para a substituição de órgãos e tecidos não funcionais por órgãos ou tecidos saudáveis. O transplante é o processo de remoção de células, tecidos ou órgãos, chamados enxentos, de um indivíduo para outro. O indivíduo que fornece o enxerto é o doador, e o indivíduo que recebe é o receptor ou hospedeiro. Pode ser:
· Ortotópico – quando o enxerto é colocado em sua localização anatômica;
· Heterotópico – quando o enxerto é colocado fora da sua localização anatômica.
TIPOS DE ENXERTOS
· Auto-enxerto: transplante de um indivíduo para ele mesmo. Não gera resposta imunológica. Ex.: pele, cabelo, medula, ponte de safena etc.
· Enxerto singênico ou isoenxerto: transplante entre indivíduos geneticamente idênticos. Não deveria gerar resposta imunológica. Ex.: gêmeos univitelínicos.
· Aloenxerto: transplante entre indivíduos geneticamente diferentes. Sempre ocorrerá resposta imunológica. Ex.: órgãos.
· Xenoenxerto: transplante entre indivíduos de espécies diferentes. Fortemente rejeitável. Ex.: válvulas bovinas, células bacterianas etc.
TIPOS DE DOADORES
· Doador vivo relacionado;
· Doador vivo não relacionado;
· Doador cadáver.
SELEÇÃO DE DOADORES
I. Avaliação clínica do doador;
II. Ausência de doenças crônicas;
III. Tipagem ABO – ou vasos sanguíneos apresentam a mesma característica do sangue e podem ativar o sistema complemento;
IV. Tipagem HLA (antígeno leucocitário humano) - genes que codificam as moléculas de MHC;
V. Cross-match (“prova cruzada”) – teste para avaliar a presença de anticorpos pré formados contra o enxerto.· Cross-match + = anticorpos pré-formados, não pode transplantar. 
· Cross-match - = não tenho anticorpos pré-formados, logo, posso transplantar.
OBSTÁCULOS PARA OS TRANSPLANTES
ALORRECONHECIMENTO
As moléculas alogênicas do MHC de um enxerto podem ser apresentadas para o reconhecimento pelas células T do receptor de duas maneiras diferentes, chamadas de vias direta e indireta. 
ALORRECONHECIMENTO DIRETO
No alorreconhecimento direto, as moléculas intactas de MHC do enxerto são reconhecidas pelas células T do receptor sem a necessidade de processamento pelas células apresentadoras de antígeno (APCs) do hospedeiro. As moléculas de MHC expressas na superfície celular, normalmente, contém peptídeos ligados que serão reconhecidos pelas células T alorreativas. Portanto, os complexos de peptídeos e moléculas de MHC alogênicos do doador serão diferentes desses mesmos complexos do receptor. As respostas das células T para as moléculas do MHC alogênico diretamente apresentadas são muito fortes, porque há uma alta frequência de células T que podem reconhecer diretamente qualquer proteína do MHC alogênico. O alorreconhecimento direto pode gerar tanto células T CD4+ quanto células T CD8+ que reconhecem antígenos dos enxertos e contribuem para a rejeição.
ALORECONHECIMENTO INDIRETO
No alorreconhecimento indireto, as moléculas de MHC do doador (alogênicas) são capturadas e processadas pelas APC’s do receptor, e os peptídeos derivados dessas moléculas são apresentados em associação a moléculas de MHC próprias. Assim, os peptídeos derivados das moléculas de MHC alogênico são exibidos pelas APCs do hospedeiro e reconhecidos pelas células T como antígenos convencionais derivados de proteínas estranhas. Como as moléculas de MHC alogênico apresentam sequências de aminoácidos diferentes daquelas do hospedeiro, elas próprias podem agir como antígenos estranhos e gerar peptídeos estranhos associados às moléculas de MHC próprias na superfície de APCs do hospedeiro. Cada molécula de MHC alogênico pode dar origem a múltiplos peptídeos estranhos para o hospedeiro, cada um deles reconhecido por diferentes clones de células T. A apresentação indireta pode resultar no alorreconhecimento por células T CD4+, porque os aloantígenos são adquiridos pelas APCs do hospedeiro principalmente através da via vesicular endossomal (i.e., como uma consequência da fagocitose) e, por isso, apresentados por moléculas do MHC de classe II. Alguns antígenos de células fagocitadas do enxerto entram na via do MHC de classe I de apresentação antigênica e são indiretamente reconhecidos por células T CD8+".
SENSIBILIZAÇÃO AOS ALOANTÍGENOS
A resposta dos linfócitos T a enxertos pode começar nos linfonodos que drenam o enxerto. A maioria dos órgãos contém APC’s residentes, logo, o transplante leva essas APC’s para o receptor que irão expressar MHC no doador. Essas APC’s do doador podem migrar para os linfonodos próximos ao enxerto e apresentar moléculas de MHC de classe I e II em sua superfície que não foram processadas pelas células TCD8+ e TCD4+ do receptor, gerando um alorreconhecimento direto. Além disso, as células dendríticas do receptor podem migrar para o enxerto, adquirir aloantígenos e transportá-los de volta aos linfonodos, gerando um alorreconhecimento indireto. Os linfócitos naive CD4+ e CD8+ que normalmente trafegam através do linfonodo encontram esses aloantígenos e são induzidos a proliferar e diferenciar-se em células T auxiliares e linfócitos T citotóxicos efetores. Esse processo é chamado sensibilização aos aloantígenos. Portanto, as células T efetoras podem migram de volta para o enxerto e gerar a rejeição do transplante.
REJEIÇÃO AOS ALOENXERTOS
REJEIÇÃO HIPERAGUDA
Caracterizada pela oclusão trombótica da vasculatura do enxerto que se inicia dentro de minutos a horas após o transplante. É mediada por anticorpos preexistentes na circulação do receptor que se ligam aos antígenos endoteliais do doador. A ligação do anticorpo endotelial ativa o sistema complemento e, juntos, os produtos do anticorpo e do complemento induzem a trombose intravascular. A ativação do complemento provoca lesão nas células endoteliais e exposição das proteínas da membrana basal subendotelial que irão ativar plaquetas e as células endoteliais estimulam a agregação plaquetária e, consequentemente coagulação, levando a trombose, oclusão vascular e, portanto, o órgão transplantado sofre necrose isquêmica irreversível. 
REJEIÇÃO AGUDA
Processo de lesão do parênquima e dos vasos sanguíneos do enxerto mediada por células T alorreativas e anticorpos. Antes do advento dos imunossupressores, ela ocorria dias ou semanas após o transplante, porém, hoje, ela é freada com a administração de imunossupressores, embora possa ocorrer anos após o transplante se a administração desses medicamentos for cessada. Pode ser do tipo celular ou humoral. 
I. Celular: morte das células do parênquima e das células endoteliais do enxerto mediada por linfócitos T citotóxicos, e a inflamação causada pelas citocinas produzidas por células T auxiliares. 
II. Humoral ou mediada por anticorpos: os aloanticorpos causam rejeição aguda por ligação aos aloantígenos, principalmente as moléculas de HLA, em células endoteliais vasculares, causando lesão endotelial e trombose intravascular que resultam na destruição do enxerto. A ligação dos aloanticorpos à superfície das células endoteliais desencadeia a ativação local do complemento, que provoca a lise das células, o recrutamento e a ativação de neutrófilos, e a formação de trombos. Os aloanticorpos também podem se acoplar a receptores Fc em neutrófilos e células NK, as quais então destroem as células endoteliais. Além disso, a ligação do aloanticorpo à superfície endotelial pode alterar diretamente a função endotelial por induzir sinais intracelulares que aumentam a expressão de moléculas pró-inflamatórias e pró-coagulantes de superfície.
REJEIÇÃO CRÔNICA
Ocorre meses ou anos após o transplante e normalmente está associada a alterações patológicas. A lesão tecidual dominante na rejeição crônica em enxertos vascularizados é a oclusão arterial, como resultado da proliferação de células musculares lisas da íntima, e os enxertos eventualmente falham principalmente por causa do dano isquêmico resultante.
DOENÇA DO ENXERTO VS HOSPEDEIRO (GVHD)
Ocorre em transplantes de medula óssea e é causada pela reaçãode células T maduras do enxerto, presentes nas células tronco hematopoiéticas, com o aloantígeno do hospedeiro. Ela ocorre quando o hospedeiro está imunocomprometido, logo, é incapaz de rejeitar as células alogênicas do enxerto. 
TERAPIA IMUNOSUPRESSORA
· Tem como objetivo prevenir a rejeição do órgão transplantado.
· Essa terapia é realizada com medicamentos que podem comprometer o funcionamento do sistema imunológico, reduzindo a resposta imunológica.
· Pessoas que fazem uso dessa terapia se tornam imunocomprometidos.
BIBLIOGRAFIA
ABBAS, A. Imunologia Celular e Molecular. 9ª edição. Capítulo 17 - Imunologia do Transplante. 2019.
Agrassores do enxerto: isquemia e reperfusão, manipulação do órgão, preservação do enxerto
Necrose
Geração de DAMP's
Ativação de macrófagos, células dendríditicas e encoteliais
Aumento de citocinas pró-inflamatórias