FOLICULOGENESE TELOMERE (1)

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Jornal de reprodução e desenvolvimento, vol. 64, nº 6, 2018
Ele os chamou de “telômeros” das palavras gregas telos, que significa 'fim', e 
meros, que significa 'parte' [2]. Sequências repetitivas teloméricas de DNA 
exibem diferenças entre os organismos, por exemplo, TTTTGGGG em Oxytricha 
[3], TTGGGG em Tetrahymena [4] e TTAGGG em mamíferos [5]. Além disso, o 
comprimento dos telômeros difere em mamíferos, variando de 50 a 150 kb em 
camundongos [6], 12 a 23 kb em bovinos [7] e 10 a 15 kb em humanos [8].
Moléculas de TERRA foram caracterizadas em roedores e humanos
(J. Reprod. Dev. 64: 477–484, 2018)
[11, 12]. A região principal do telômero consiste em fitas de DNA simples e 
duplas, principalmente compreendendo sequências TTAGGG repetitivas de 
DNA específicas, em mamíferos. Na extremidade 3' da região do telômero, 
dentro da parte de fita simples, existe uma sequência rica em guanina, de 50 a 
500 nucleotídeos de comprimento, chamada G overhang ou região rica em G 
[13]. A região saliente G invade o DNA telomérico de fita dupla para proteger o 
DNA de fita simples de ser reconhecido como uma quebra de DNA, formando 
estruturas D-loop e T-loop nas extremidades de todos os cromossomos [14] 
(Fig. 1) .
[15, 18]. Eles contêm repetições UUAGGG e variam de 100 bp a 9 kb de 
comprimento [15]. Curiosamente, os TERRAs possuem múltiplas regiões 
promotoras no sítio subtelomérico [19]. Como eles residem nos telômeros 
durante a fase S do ciclo celular, acredita-se que a principal função dos TERRAs 
seja a manutenção da estabilidade telomérica [20, 21]. Além disso, eles 
participam da reextensão dos telômeros organizando o recrutamento da 
telomerase para os telômeros encurtados [20]. Consistentemente, as moléculas 
TERRA interagem com a transcriptase reversa da telomerase (TERT), fator de 
repetição telomérica 1 (TRF1) e fator de repetição telomérica 2 (TRF2) [16, 17]. 
Os TERRAs são expressos nos oócitos fetais humanos ao longo do estágio de 
vesícula germinativa [17] e nas células espermatogênicas humanas [22].
Os telômeros contêm duas sequências principais de DNA: o subtelômero e 
o telômero principal [9]. O subtelômero (1-200 kb de comprimento), adjacente 
ao telômero principal, inclui um baixo número de cópias de repetições de DNA 
teloméricos ou fitas de DNA duplicadas [10]. Foi demonstrado que a região 
subtelomérica desempenha um papel importante na manutenção da integridade 
telomérica, bem como no alongamento dos telômeros, por um mecanismo 
conhecido como alongamento alternativo dos telômeros (ALT).
Os telômeros são estruturas especializadas de nucleoproteínas localizadas em
Os telômeros eram anteriormente considerados como regiões 
transcricionalmente silenciosas; no entanto, estudos posteriores mostraram 
que os telômeros são transcritos em RNAs contendo repetições de telômeros (TERRAs) [15-17].
as extremidades de todos os cromossomos eucarióticos e são compostas 
por sequências repetitivas de DNA e proteínas associadas [1]. Eles foram 
identificados pela primeira vez em Drosophila melanogaster por Herman Muller [2].
Palavras-chave: Infertilidade feminina, Células da granulosa, Ovócito, Telomerase, Telômero
2)Departamento de Histologia e Embriologia, Ankara University School of Medicine, Ankara, Turquia
Introdução
1) Departamento de Histologia e Embriologia, Akdeniz University School of Medicine, Antalya 07070, Turquia
-Análise-
Esra Gozde KOSEBENT1), Fatma UYSAL2) e Saffet OZTURK1)
Abstrato. Os telômeros são sequências repetitivas de DNA não codificantes localizadas nas extremidades dos cromossomos em células 
eucarióticas. Sua função mais importante é proteger as extremidades dos cromossomos de serem reconhecidas como danos ao DNA. Eles 
também estão implicados na meiose e na formação de sinapses. O comprimento dos telômeros inevitavelmente diminui ao final de cada 
rodada de replicação do DNA e, também, como consequência da exposição ao estresse oxidativo e/ou agentes genotóxicos. A enzima 
telomerase contribui para o alongamento dos telômeros. Foi relatado que a telomerase é exclusivamente expressa em células germinativas, 
células da granulosa, embriões iniciais, células-tronco e vários tipos de células cancerígenas. As células da granulosa sofrem muitas divisões 
mitóticas e tanto as células da granulosa quanto os oócitos são expostos a uma variedade de agentes genotóxicos ao longo da foliculogênese; 
assim, a telomerase desempenha um papel importante na manutenção do comprimento dos telômeros. Neste artigo de revisão, avaliamos 
exaustivamente os estudos com foco na regulação da expressão e atividade da telomerase, bem como no comprimento dos telômeros, durante 
a foliculogênese dos folículos primordiais aos antrais, em várias espécies de mamíferos, incluindo camundongos, bovinos e humanos. Também 
são discutidas as possíveis relações entre a infertilidade feminina causada por defeitos de desenvolvimento folicular e alterações nos telômeros 
e/ou na atividade da telomerase.
(CC-BY-NC-ND 4.0: https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/)
Recebido: 12 de junho de 
2018 Aceito: 8 de setembro de 
2018 Publicado online no J-STAGE: 28 de setembro 
de 2018 ©2018 pela Sociedade para Reprodução e 
Desenvolvimento Correspondência: S Ozturk (e-mail: sozturk@akdeniz.edu.tr)
Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative 
Commons Attribution Non-Commercial No Derivatives (by-nc-nd).
Comprimento dos telômeros e atividade da telomerase durante a 
foliculogênese em mamíferos
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KOSEBENT et al.
Fig. 2. Atividade da telomerase e comprimento dos telômeros durante a foliculogênese. Os estudos realizados em suínos e bovinos sugerem que a atividade da telomerase 
diminui gradativamente e o comprimento dos telômeros aumenta progressivamente de folículos primordiais para folículos antrais. A linha azul representa a atividade 
da telomerase, enquanto a linha vermelha representa o comprimento dos telômeros.
478
Fig. 1. Diagrama esquemático mostrando a estrutura do telômero, proteínas associadas ao telômero (TRF1, TRF2, POT1, TIN2, TPP1 e RAP1; formando o complexo de abrigo) 
e telomerase em um oócito de mamífero. A saliência 3' da extremidade do telômero entra no DNA de fita dupla para criar um deslocamento (D-loop) e um telômero (T-
loop). Os telômeros encurtados são alongados pela enzima telomerase, composta pelas subunidades TERT e TERC, além de outros componentes.
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479REVISÃO: TELÔMERO/TELOMERASE NOS FOLÍCULOS
Os folículos secundários se desenvolvem em folículos antrais precoces com 
pequenos espaços antrais entre as células da granulosa [57]. Pequenos espaços 
antrais eventualmente se juntam para formar um grande antro único no estágio 
folicular antral. Nos folículos antrais, os oócitos remanescentes no estágio de 
prófase I da primeira meiose sofrem
Além do alongamento impulsionado pela telomerase, os telômeros podem 
ser alongados por um mecanismo alternativo conhecido como ALT, especialmentena ausência da atividade da telomerase [51]. Embora o mecanismo ALT não 
tenha sido totalmente elucidado, ele é baseado principalmente na recombinação 
homóloga (HR) entre telômeros de cromátides irmãs [52].
A subunidade TERT da telomerase contém três estruturas principais
Além do DNA, os telômeros incluem proteínas associadas aos telômeros, 
incluindo TRF1, TRF2, proteção dos telômeros 1 (POT1), proteína nuclear 2 de 
interação com TRF1 (TIN2), proteína de interação com TIN2 (TPP1), proteína 
ativadora repressora 1 (RAP1) , bem como proteínas que interagem com o TRF 
(Fig. 1). O papel primário dessas proteínas é a manutenção da integridade da 
extremidade cromossômica e a regulação do processo de alongamento dos 
telômeros [23]. Um complexo de seis proteínas associadas aos telômeros 
(TRF1, TRF2, POT1, TIN2, TPP1 e RAP1) é conhecido como abrigo ou 
telossoma [24] (Fig. 1).
A helicase da síndrome de Werner (WRN) e a helicase da síndrome de Bloom 
(BLM) são necessárias para o bom funcionamento do processo ALT [53]. Mais 
estudos moleculares e funcionais são necessários para caracterizar os 
mecanismos subjacentes à ativação de ALT em células eucarióticas.
O alongamento dos telômeros é realizado por dois mecanismos diferentes: 
a via baseada na telomerase e o processo ALT. A enzima telomerase foi 
descoberta pela primeira vez no ciliado “Tetrahymena thermophila” [4] e é 
conservada evolutivamente em mamíferos. A telomerase consiste em duas 
subunidades principais: TERT e o RNA da telomerase
As proteínas associadas aos telômeros mais extensivamente estudadas, 
TRF1 e TRF2, ligam-se especificamente ao DNA telomérico de fita dupla [25] 
(Fig. 1). O TRF1 forma homodímeros que se ligam ao DNA telomérico e, assim, 
controlam a atividade da telomerase, impedindo o alongamento dos telômeros 
[26, 27]. Além disso, TRF1 também interage com TRF2 em cooperação com 
TIN2, contribuindo para a estabilidade complexa do abrigo [28]. Notavelmente, 
a ausência de TRF1 causa defeitos dependentes da forquilha de replicação, 
fusão telomérica e alteração do empacotamento do genoma [29]. O TRF2 
também se associa ao DNA de fita dupla após a formação dos homodímeros 
TRF2-TRF2 [25]. O TRF2 é estruturalmente semelhante ao TRF1, exceto que 
sua extremidade N-terminal contém mais resíduos de aminoácidos básicos [30]. 
RAP1 interage com TRF2, e ambos desempenham um papel crítico na regulação 
da expressão de genes específicos [31]. Como o TRF2 está implicado na 
proteção da estabilidade do balanço G, sua falta leva à perda da estrutura do 
balanço G [32].
proteínas de ligação aos telômeros e o G-overhang que, por sua vez, impede a 
ativação da resposta ao dano do DNA [33]. Além disso, tanto o POT1 quanto o 
TPP1 estão envolvidos na regulação do comprimento dos telômeros [34]. 
Notavelmente, embora o TPP1 não se ligue diretamente ao DNA telomérico, ele 
aumenta a afinidade de ligação do POT1 ao DNA telomérico em 5 a 10 vezes 
[35]. Além disso, o TPP1 promove a atividade da telomerase [34]; no entanto, o 
POT1 mascara a extremidade telomérica 3' e impede o acesso da telomerase à 
área telomérica [36]. Consistentemente, o knockdown de POT1 por interferência 
de RNA causa perda de saliências G, instabilidade cromossômica, senescência 
e indução de apoptose [37]. Em resumo, as proteínas de ligação aos telômeros 
preservam a integridade telomérica e garantem a formação e manutenção das 
estruturas D-loop e T-loop.
componente (TERC) [39] (Fig. 1). Além disso, a análise espectrométrica de 
massa da telomerase purificada por afinidade de células HeLa revelou que
Outro membro do complexo do abrigo, TPP1, interage com TIN2 ou POT1 e 
este evento facilita a interação entre
As células germinativas primordiais femininas (PGCs) originam-se do 
endoderma do saco vitelino embrionário extra e migram para a crista genital 
[54], após o que sofrem divisões mitóticas adicionais e se tornam oogônias [55]. 
Uma vez que tenham entrado na meiose, as oogônias nas cristas genitais são 
definidas como ovócitos. Antes do nascimento, os folículos primordiais são 
formados. Estes são compostos por oócitos presos no estágio diplóteno da 
prófase I da primeira divisão meiótica, bem como por células foliculares 
escamosas [56]. A foliculogênese pode ser definida como o desenvolvimento 
dos folículos primordiais em folículos antrais por mecanismos consecutivos 
independentes e dependentes de gonadotrofinas [57, 58]. Primeiro, os folículos 
primordiais, com células foliculares escamosas envolvendo o oócito, amadurecem 
em folículos primários, cobertos por uma camada de células foliculares cubóides 
[57]. Posteriormente, as células foliculares cubóides sofrem múltiplas divisões 
mitóticas, resultando na formação de folículos secundários contendo algumas 
camadas de células da granulosa [57].
o complexo telomerase compreende proteínas acessórias como discerina, 
NHP2, NOP10, pontina/reptina e TCAB1 [40, 41]; no entanto, essas proteínas 
não são necessárias para a atividade da telomerase [42].
Curiosamente, essas proteínas podem se combinar formando vários homo ou 
heterodímeros, refletindo sua regulação multifacetada das funções teloméricas. 
Exemplos desses complexos são TRF1-TRF1, TRF2-TRF2, TRF1-TIN2-TPP1/
POT1, TRF2-RAP1-TIN2-TPP1/POT1 e TRF2-RAP1 [38].
elementos, ou seja, um longo domínio N-terminal (N-DAT) incluindo regiões 
conservadas de ligação de DNA e RNA, um domínio catalítico central da 
transcriptase reversa (domínio RT) e um domínio C-DAT C-terminal [43] ( Figura 
1). A região N-DAT do TERT envolve dois subdomínios: o domínio N-terminal 
essencial da telomerase (TEN) e o domínio de ligação do RNA da telomerase 
(TRBD), ambos responsáveis pela ligação aos ácidos nucleicos [44]. O domínio 
RT do TERT consiste em dois subdomínios, chamados 'fingers' e 'palm' [45, 46]. 
Esses subdomínios são as regiões funcionais da enzima facilitando a interação 
direta com os híbridos RNA-DNA [47]. É importante notar que o domínio C-DAT 
exibe má conservação de sequência, ao contrário de outras regiões do TERT 
[35]. A subunidade TERC da telomerase possui três regiões conservadas: o 
pseudonó/núcleo modelo, o CR4/CR5 e os domínios box H/ACA [48]. Enquanto 
o domínio central é necessário apenas para a atividade da telomerase [49], o 
domínio box H/ACA é importante para a estabilidade e a localização nuclear da 
subunidade TERC [49, 50]. A função exata do domínio CR4/CR5 permanece 
indefinida.
A telomerase é a principal responsável por
Foliculogênese em Mamíferos
Alongamento de telômeros
Proteínas associadas aos telômeros
Atividade da telomerase e comprimento dos telômeros durante
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KOSEBENT et al.480
Atividade em humanos
Função ovariana e telômeros/telomerase
Em bovinos, semelhante ao observado em ratos, alta atividade da telomerase 
foi encontrada nos menores folículos pré-antrais (60-100 ÿm de diâmetro), que 
diminuíram gradualmente durante a transição de pequeno(1 mm de diâmetro) 
para médio 3 mm de diâmetro) folículos [67]. No mesmo estudo, a subunidade 
TERC da telomerase foi localizada nas células da granulosa dos folículos em 
crescimento, mas não foi detectada nos folículos primordiais [67]. Em suínos, a 
expressão da proteína TERT foi detectada por imuno-histoquímica nos folículos 
ovarianos primários, pré-antrais, antrais pequenos e antrais médios/grandes 
[68]. Notavelmente, a distribuição subcelular de TERT exibiu diferenças 
dependentes do estágio de maturação: a proteína foi localizada no citoplasma 
de oócitos nos folículos antrais, enquanto estava nos núcleos de oócitos em 
folículos primários ou pré-antrais [68] (Fig. 2). Nos ovócitos MII,
O comprimento dos telômeros também foi medido em diferentes cepas de 
camundongos, como híbrido B6C3F1 e CD1 endogâmico por hibridização in 
situ fluorescente quantitativa (Q-FISH) [66]. O comprimento dos telômeros foi 
de 18,03 ± 0,47 kb e 16,09 ± 0,78 kb nos oócitos MII de camundongos híbridos 
B6C3F1 e CD1, respectivamente [66]. A diferença entre esses valores sugere a 
presença de mecanismos distintos de alongamento dos telômeros nos oócitos 
MII das duas cepas. No entanto, o impacto potencial do comprimento dos 
telômeros na vida útil desses camundongos ainda permanece indefinido.
A atividade da telomerase em função do desenvolvimento folicular foi 
inicialmente avaliada em ratos por Eisenhauer et al. [63]. A atividade enzimática 
foi maior em folículos pequenos e saudáveis do que em folículos grandes e 
atrésicos [63]. Alta atividade da telomerase foi detectada em oócitos de folículos 
pré-antrais e pré-ovulatórios, enquanto foi relativamente baixa em oócitos 
ovulados [63]. Um papel fundamental do estrogênio na regulação da atividade 
da telomerase nas células da granulosa foi sugerido pela observação de que a 
exposição celular ao estrogênio causa aumento da atividade da telomerase, 
provavelmente como resultado do aumento da expressão de TERT [64]. 
Consistentemente, um recente estudo in vitro mostrou que altas concentrações 
de estradiol-17b (E2) facilitam o alongamento dos telômeros em células da 
granulosa obtidas de folículos antrais precoces [65]. Como se sabe, os surtos 
de hormônio luteinizante retomam a atividade meiótica, resultando em oócitos 
maduros em metáfase II (MII) ovulando a partir de folículos antrais. Em 
camundongos, a atividade da telomerase é menor em oócitos MII em 
comparação com oócitos de vesícula germinativa (GV) [66].
A atividade da telomerase também foi avaliada durante a maturação oocitária 
em bovinos pelo método TRAP [69]. A atividade foi alta nos oócitos imaturos, 
diminuiu gradualmente durante a maturação oocitária e atingiu o nível mais 
baixo nos oócitos maduros [69] (Fig. 2).
Quando a expressão de TRF1, TRF2 e TERC foi examinada nos oócitos bovinos 
GV e MII, bem como nos embriões iniciais, não foram detectadas diferenças 
significativas [70]. Notavelmente, a medição do comprimento relativo dos 
telômeros por PCR quantitativo em tempo real (qPCR) revelou a presença de 
telômeros mais longos em oócitos GV em comparação com oócitos MII, em 
bovinos [70] (Fig. 2). Por outro lado, Meerdo et al. (2005) não observaram 
diferenças no comprimento dos telômeros entre oócitos imaturos e maduros em 
bovinos [71]. Essa discrepância pode derivar do uso de diferentes técnicas de 
medição dos telômeros ou das diferentes amostras empregadas.
e maturação citoplasmática [58].
Sabe-se que as células da granulosa sofrem muitas divisões mitóticas 
durante a foliculogênese, o que resulta em encurtamento telomérico.
TERT foi abundante no citoplasma subcortical, enquanto nenhuma expressão 
de TERT foi encontrada nos corpos polares [68]. Quando Russo et al. (2006) 
analisaram o comprimento dos telômeros em células da granulosa suína usando 
hibridização in situ fluorescente (FISH), telômeros mais longos foram encontrados 
nos folículos pré-antrais e antrais em relação aos folículos em estágio inicial 
[68] (Fig. 2). No entanto, os oócitos no folículo pré-antral tinham telômeros mais 
curtos em comparação com os oócitos dos folículos antrais primários, antrais 
pequenos e antrais médios/grandes [68]. Assim, a regulação do comprimento 
dos telômeros foi de alguma forma divergente nas células da granulosa e nos 
ovócitos. Isso pode resultar de um tempo de ativação diferente dos processos 
de alongamento dos telômeros durante a maturação do desenvolvimento. Novos 
estudos, analisando a atividade da telomerase e o comprimento dos telômeros 
durante a foliculogênese nos oócitos ou nas células da granulosa são 
necessários para abordar diretamente esta questão.
Alguns estudos exploraram a expressão da telomerase e o comprimento dos 
telômeros em oócitos humanos. Geralmente, os ovócitos humanos excedentes 
doados por casais em tratamento com tecnologias de reprodução assistida 
(TRAs) são utilizados nesse tipo de investigação. A atividade relativa da 
telomerase foi medida nos oócitos GV e MII, bem como nos embriões iniciais, 
usando o ensaio TRAP [72]. A atividade da telomerase é significativamente 
maior nos oócitos GV em comparação com os oócitos MII [72], como também 
encontrado em camundongos [66] e oócitos bovinos [69]. O comprimento dos 
telômeros em oócitos GV humanos obtidos de pacientes submetidos a 
fertilização in vitro (FIV) e injeção intracitoplasmática de espermatozoides (ICSI) 
foi de 11,12 kb, conforme avaliado por Q-FISH [73]. Em outro estudo conduzido 
pelo mesmo grupo, os comprimentos dos telômeros foram medidos em oócitos 
humanos, espermatozóides, pró-núcleos masculinos e femininos [74]. O 
comprimento médio dos telômeros dos espermatozóides humanos e oócitos 
maduros foi de 6,32 ± 2,00 kb e 8,79 ± 0,86 kb, respectivamente, enquanto foi 
de 6,16 kb e 8,63 kb nos pronúcleos masculino e feminino, respectivamente 
[74]. É importante notar que o comprimento dos telômeros nos oócitos maduros 
(8,79 ± 0,86) foi significativamente menor do que nos oócitos imaturos (11,41 ± 
0,81) [74]. Consistentemente, não há atividade da telomerase nos oócitos 
humanos maduros não fertilizados [75]. Muito provavelmente, na ausência da 
atividade da telomerase, o encurtamento progressivo dos telômeros durante a 
oogênese resulta em telômeros mais curtos nos oócitos maduros. Por outro 
lado, o encurtamento telomérico induzido geneticamente em camundongos 
desencadeia fragmentação citoplasmática e
Além disso, as células da granulosa são expostas a muitos agentes, incluindo 
hormônios e outros fatores, que se acumulam no fluido folicular. Esse 
microambiente provavelmente afeta o comprimento dos telômeros nessas 
células. As células da granulosa também possuem atividade de telomerase 
capaz de restaurar os telômeros encurtados [59, 60]. Até o momento, alguns 
estudos abordaram os mecanismos que controlam o comprimento dos telômeros, 
bem como a expressão e atividade da telomerase, nas células da granulosa e 
nosoócitos durante a foliculogênese em roedores, bovinos, suínos e humanos. 
É importante observar que a atividade da telomerase é amplamente controlada 
pelos níveis de expressão da proteína TERT e do mRNA [61]. No entanto, a 
subunidade TERC da telomerase também afeta a atividade da telomerase, uma 
vez que a falta de TERC (TERC–/–) resulta em perda telomérica nos estágios 
finais da embriogênese do camundongo [62]. Assim, embora a atividade da 
telomerase seja amplamente dependente da expressão de TERT, a subunidade 
TERC parece ser um fator limitante para a atividade sustentada da telomerase.
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481
Espécies
Folículos qPCRPOF
Referência
Folículos TRAP
a descoberta
Folículos qPCR
Método de amostra
Folículos qPCR
Atividade da telomerase alta em pacientes com folículos disfuncionais
Baixa nos pacientes com depleção folicular
comprimento dos telômeros
Tabela 1. Os estudos em humanos, com foco na relação entre alteração dos telômeros/atividade da telomerase e desenvolvimento da síndrome dos ovários policísticos (SOP)/falha 
ovariana prematura (FOP), são resumidos. qPCR, reação em cadeia da polimerase quantitativa; TRAP, protocolo de amplificação de repetição de telômeros
Aumento do comprimento dos telômeros
Diminuição do comprimento dos telômeros
Doença ovariana Parâmetro analisado
Diminuição do comprimento dos telômeros
SOP
REVISÃO: TELÔMERO/TELOMERASE NOS FOLÍCULOS
comprimento dos telômeros Human Wei D et al., 2017 Human 
Li Y et al., 2017
Human Butts S et al., 2009 Human 
Kinugawa C et al., 2000
comprimento dos telômeros
O estudo revelou que as células da granulosa do grupo de pacientes careciam 
de atividade da telomerase e exibiam telômeros mais curtos quando comparados 
aos de suas contrapartes de controle [89]. Portanto, a atividade da telomerase 
e o comprimento dos telômeros podem ser usados como marcadores 
moleculares para insuficiência ovariana, uma condição comum em mulheres inférteis [89].
O comprimento dos telômeros e a atividade da telomerase foram investigados 
nas células da granulosa de 54 mulheres com idade igual ou inferior a 37 anos, 
sofrendo de insuficiência ovariana e sob tratamento com ARTs [89]. Esse
A SOP é um dos distúrbios reprodutivos comumente encontrados, exibindo 
irregularidade menstrual, hiperandrogenismo e ovários policísticos como 
sintomas clínicos proeminentes. Além disso, 74% das pacientes com SOP 
apresentam infertilidade [6, 91]. O comprimento relativo dos telômeros em 
amostras de sangue periférico de pacientes com SOP [0,764 ± 0,016 T/S 
(telômero/gene de cópia única)] foi significativamente menor do que o do grupo 
controle (0,876 ± 0,023 T/S) [92]. Alterações hormonais e aumento do estresse 
oxidativo em pacientes com SOP podem afetar negativamente a integridade 
estrutural dos telômeros, levando ao desgaste dos telômeros nas células 
sanguíneas. É importante observar que, para determinar o impacto preciso das 
alterações histopatológicas/hormonais no comprimento dos telômeros, os 
telômeros devem ser medidos nas células da granulosa de pacientes com SOP. 
Em estudos recentes, os comprimentos dos telômeros foram medidos por qPCR 
nos leucócitos obtidos de pacientes com SOP ou indivíduos de controle e 
nenhuma diferença notável foi detectada [93-95]. No entanto, o comprimento 
dos telômeros nas células da granulosa foi significativamente maior no grupo 
SOP (1,57 ± 0,67) do que nos controles (1,00 ± 0,37) [93] (Tabela 1).
Muito provavelmente, isso ocorreu devido a uma diminuição do número de 
divisões mitóticas nas células da granulosa e também aos níveis hormonais 
alterados nas pacientes com SOP. Wang et ai. (2017) também analisaram o 
comprimento dos telômeros e os níveis de TERRA em leucócitos do sangue 
periférico de pacientes com SOP e controles [96] e descobriram que os 
telômeros eram significativamente mais longos nos leucócitos derivados de 
pacientes [96]. Digno de nota, o nível de TERRAs, contribuindo para a regulação 
do comprimento dos telômeros, foi menor nas pacientes com SOP [96]. Estudos 
anteriores mostraram que, após a aromatização, os andrógenos podem regular 
a expressão e a atividade da telomerase, agindo através do ERÿ [97, 98]. 
Consistentemente, o aumento da concentração de testosterona observável em 
pacientes com SOP pode levar ao aumento da atividade da telomerase, 
resultando em telômeros estendidos. Em contraste, Li et al. (2017) relataram 
que os telômeros nas células da granulosa eram mais curtos nos pacientes com 
SOP (0,971) do que nos controles (1,118) (Tabela 1), enquanto não conseguiram 
detectar nenhuma diferença na atividade da telomerase [90]. Novos estudos 
com maior número de amostras serão necessários para avaliar de forma 
abrangente os mecanismos subjacentes à alteração da regulação do 
comprimento telomérico que caracteriza pacientes com SOP.
A FOP é uma perda patológica irreversível da função ovariana que ocorre 
antes dos 40 anos e leva à infertilidade feminina precoce [99].
interrompe a meiose e a formação do quiasma [76], resultando em fertilização 
oocitária defeituosa e clivagem anormal do embrião [77]. O encurtamento 
telomérico também demonstrou induzir apoptose em embriões humanos pré-
implantação [78]. Curiosamente, a concepção bem-sucedida foi associada à 
presença de telômeros mais longos nos oócitos [79]. Consistentemente, Keefe 
et al. (2003) descobriram que pacientes de fertilização in vitro com telômeros 
relativamente longos em seus corpos polares oocitários (7,5 ± 1,17 kb) tiveram 
maiores chances de engravidar em comparação com pacientes com telômeros 
mais curtos (6,2 ± 1,69 kb) [80]. É importante ressaltar que a gravidez parece 
ser impedida para pacientes com comprimentos de telômeros abaixo de 6,32 
kb [80]. Nas células da granulosa, a atividade da telomerase é um parâmetro 
mais adequado, em comparação com o comprimento dos telômeros, para 
prever o resultado da gravidez após o tratamento de fertilização in vitro [81]. 
Consistentemente, o comprimento dos telômeros nos oócitos maduros e nos 
embriões iniciais parece ser crucial para o sucesso da gravidez. As células da 
granulosa ovariana envolvem os ovócitos e dão suporte ao seu desenvolvimento. 
Tem sido sugerido que os tratamentos de fertilização in vitro realizados na 
presença de altos níveis de atividade da telomerase nas células da granulosa 
podem resultar em chances aumentadas de gravidez [82]. No entanto, em outro 
estudo, não foram encontradas diferenças no comprimento dos telômeros das 
células da granulosa entre os diferentes grupos de pacientes de fertilização in 
vitro, embora a atividade da telomerase tenha sido maior nos blastocistos 
transferidos que realmente resultaram em gravidez [81]. Este estudo sugeriu 
que o nível de atividade da telomerase nas células da granulosa é um indicador 
mais eficaz do sucesso da gravidez, em comparação com outros parâmetros, 
incluindo comprimento dos telômeros, idade, FSH e níveisde estrogênio. Por 
outro lado, a deficiência de estrogênio leva à inibição da expressão do gene 
TERT e da atividade da telomerase e resulta no encurtamento dos telômeros nas células da granulosa ovariana de camundongos [64].
O estrogênio é produzido pelas células da granulosa em cooperação com as 
células da teca e células luteinizantes no corpo lúteo [83] e seu nível durante a 
foliculogênese parece ser importante para o desenvolvimento de oócitos de alta 
qualidade e para uma gravidez bem-sucedida.
Como os telômeros desempenham papéis importantes em muitos eventos 
celulares, incluindo meiose, organização nuclear e integridade genômica ao 
longo da vida das células eucarióticas, suas disfunções estão associadas a 
vários tipos de doenças, incluindo a síndrome de Werner [84], disceratose 
congênita [85], síndrome de Bloom [86 ], anemia de Fanconi [87] e câncer [88]. 
Além disso, existe uma estreita relação entre a atividade dos telômeros/
telomerase e a infertilidade feminina causada pelo envelhecimento ovariano 
[89], síndrome dos ovários policísticos (SOP) [90] e falência ovariana prematura 
(FOP) [23].
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482 KOSEBENT et al.
eventos subjacentes à infertilidade feminina.
Conflito de interesse: Os autores declaram não haver conflito
A interpretação desses achados foi que a diminuição da atividade da telomerase 
no ovário pode surgir da depleção folicular primordial relacionada à idade e que 
a atividade da telomerase pode representar um marcador da função ovariana 
[100]. Verificou-se que as mulheres com falta de atividade da telomerase nas 
células da granulosa têm um risco 11 vezes maior de sofrer FOP em comparação 
com aquelas com atividade normal da telomerase [89]. Consistentemente, o 
comprimento dos telômeros foi notavelmente menor nas células da granulosa de 
pacientes com FOP (1,88) em comparação com os controles (3,15) [89] (Tabela 
1).
de interesse.
Os sintomas clínicos predominantes incluem menopausa prematura, insuficiência 
ovariana primária, hipogonadismo hipergonadotrófico e disgenesia gonadal [37, 
93]. No ovário de pacientes com FOP, dois defeitos principais são observados: 
disfunção folicular e depleção folicular [99]. Assim, a função ovariana reduzida e 
a infertilidade resultam de uma reserva folicular diminuída e/ou resposta folicular 
deficiente às gonadotrofinas [99]. Até o momento, apenas alguns estudos 
abordaram a questão de saber se as alterações no comprimento dos telômeros e/
ou na atividade da telomerase desempenham um papel no desenvolvimento da 
FOP. Kinugawa et ai. (2000) comparou pela primeira vez a atividade da telomerase 
em pacientes com FOP e indivíduos normais usando o método TRAP [100]. 
Considerando que os pacientes com disfunção folicular apresentaram alta atividade 
da telomerase ovariana, aqueles com depleção folicular possuíam baixa atividade 
da telomerase [100] (Tabela 1).
Em conclusão, os telômeros são estruturas conservadas localizadas nas 
extremidades dos cromossomos eucarióticos e desempenham um papel crítico na 
proteção da integridade genômica durante a vida útil celular. Os telômeros podem 
ser estendidos por duas vias principais: a via dependente da telomerase e o 
processo ALT. Além das proteínas associadas aos telômeros, descobriu-se que 
moléculas TERRA recentemente identificadas contribuem para a reorganização 
dos telômeros. Um número limitado de estudos abordou a expressão da 
telomerase, proteínas associadas aos telômeros e moléculas TERRA, bem como 
o comprimento dos telômeros, durante a foliculogênese em mamíferos. Acreditamos 
que estudos adicionais são necessários para avaliar a relação entre a expressão 
alterada da telomerase e proteínas associadas aos telômeros, por um lado, e o 
desenvolvimento da infertilidade feminina, por outro. Finalmente, os mecanismos 
celulares que regulam a atividade da telomerase e a estrutura dos telômeros em 
oócitos e células da granulosa durante a foliculogênese devem ser o foco de 
extensas pesquisas para a elucidação da
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