tutoria - cãncer de colo uterino

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utero - tutoria
1. Estudar o processo normal de divisão celular
2. Compreender as alterações que podem ocorrer durante a divisão celular.
3. Entender a fisiopatologia do HPV (altera o ciclo celular)
4. Entender as consequências de não tomar a vacina contra o HPV.
5. Entender como é feito o exame de citologia e colposcopia do colo do útero e qual a sua importância.
6. Compreender a fisiopatologia, estagios e tratamento do câncer de colo de útero.
Estudar o processo normal de divisão celular
Interfase (G1/G0, S, G2)
· G0 (cel. Que não se duplicam: neurônios e m. estriado)
· G1 2N = 46 + 1 par de centríolos
· S 4N = 92 + 2 pares de centríolos (centrossoma = produção microtubulos).
· S duplicação de ADN + proteínas + centríolos
· G2 maior crescimento, produção de proteínas e organelas, separação dos centriolos
Como ocorre a fase S (replicação do DNA – semiconservativa)
Helicase é a primeira enzima de replicação a se ligar na origem de replicação. A função da helicase é avançar "desenrolando" o DNA (quebrando as pontes de hidrogênio entre os pares de bases nitrogenadas).
Proteínas ligadoras de fita simples: recobrem as fitas separadas de DNA, impedindo-as de ligarem-se novamente em uma hélice dupla.
Topoisomerase trabalha na região à frente do garfo de replicação para evitar enrolamento excessivo
A primase faz um primer de RNA, ou um trecho curto de ácido nucleico complementar ao molde, que fornece uma extremidade 3' para a DNA polimerase trabalhar.
DNA polimerase III aumenta os primers adicionando nucleotídeos na extremidade 3', para fazer a maior parte do novo DNA.
Primers de RNA são removidos e substituídos com DNA pela DNA polimerase I
As lacunas entre fragmentos de DNA são fechadas pela D NA ligase. 
Formação de cromátides
 A replicação completa dos cromossomos ocorre poucos minutos após a replicação das hélices de DNA ser concluída; as novas hélices de DNA reúnem novas moléculas necessárias de proteína. Os dois cromossomos recém-formados permanecem aderidos um ao outro (até o momento da mitose) no ponto chamado centrômero, localizado próximo aos seus centros. Esses cromossomos duplicados, porém ainda aderidos, são chamados cromátides.
Leitura de prova do DNA
Dura mais ou menos uma hora e ocorre entre a replicação do DNA e o início da mitose
Enzimas especiais (DNA polimerase e DNA ligase) cortam as áreas defeituosas e as substituem por nucleotídeos complementares adequados.
MITOSE (prófase, prometafase, metáfase, anafase, telófase):
O que são e qual a importância dos Telômeros?
estruturas constituídas por fileiras repetitivas de proteínas e DNA não codificante que formam as extremidades dos cromossomos. Principal função é impedir o desgaste do material genético e manter a estabilidade estrutural do cromossoma.
Durante a divisão celular, um pequeno pedaço de RNA “iniciador” primer liga-se à fita de DNA para iniciar a replicação. No entanto, uma vez que o primer não se liga bem na extremidade da fita de DNA, a cópia está ausente numa pequena secção do DNA. Em cada divisão celular, o DNA copiado perde nucleotídeos adicionais da região do telômero. Dessa forma, as sequências de nucleotídeos fornecidos pelos telômeros evitam a degradação dos genes perto das extremidades dos cromossomos. Sem telômeros, os genomas perderiam informação progressivamente e seriam truncados após cada divisão celular. Assim, os telômeros podem ser considerados tampões cromossômicos descartáveis que ajudam a manter a estabilidade dos genes, mas que se consomem de forma gradual durante as repetidas divisões - celulares.
Eventualmente, quando os telômeros atingem um comprimento crítico, os cromossomos tornam-se instáveis e as células morrem. Acredita-se que esse processo de encurtamento dos telômeros seja uma das principais causas de algumas alterações fisiológicas associadas ao envelhecimento. A erosão dos telômeros pode produzir-se também como consequência de doenças, especialmente aquelas associadas ao estresse oxidativo e inflamação.
Em algumas células, como as células-tronco da medula óssea ou da pele, que devem ser substituídas ao longo da vida, ou as células germinativas dos ovários e testículos, a enzima telomerase adiciona bases às extremidades dos telômeros para que muitas mais gerações celulares possam ocorrer. No entanto, na maioria das células do corpo a atividade da telomerase é geralmente baixa, e depois de várias gerações as células herdam cromossomos defeituosos, tornam-se senescente e param de se dividir. Esse processo de encurtamento dos telômeros é importante para regular a proliferação celular e manter a estabilidade gênica. Nas células cancerosas, a atividade da telomerase é ativada de forma anormal, de modo que o comprimento dos telômeros é mantido, o que torna possível a replicação incontrolável das células 
Compreender as alterações que podem ocorrer durante a divisão celular.
Além da perda das funções da p53 (gene supressor do tumor) temos eventos como:
· O não pareamento adequado das bases que assegura uma replicação acurada da dupla hélice original e sua não correção;
· alterações no DNA devido a ação de agentes mutogênicos, sejam de característica física ou química;
· no período G 2, o não funcionamento ou ausência dos mecanismos que checam anormalidades e impedem a entrada em mitose; 
· inibição do complexo ciclina-CDK, rompendo a progressão do ciclo e cuja inativação leva ao desenvolvimento de tumores 
Entender a fisiopatologia do HPV (altera o ciclo celular)
 A infecção inicial por HPV requer acesso de partículas virais às células da camada proliferativa basal do epitélio escamoso do colo uterino.
Após a infecção, acredita-se que o vírus mantenha seu genoma com um baixo número de cópias sob a forma epissomal nas células da camada basal. 
Nesta fase, há um baixo nível de expressão dos genes E6, E7, E1 e E2, suficiente para a manutenção genômica do vírus19 . A expressão dos genes virais é regulada e dependente da diferenciação das células infectadas pelo HPV. Segundo Doorbar 19 (2005), o ciclo normal da infecção pelo HPV passa por cinco etapas consecutivas: 1) infecção, 2) manutenção do genoma, 3) fase proliferativa, 4) amplificação genômica e 5) síntese e liberação de novas partículas virais.
Para a produção de partículas virais, ocorre a amplificação do genoma do HPV, que é dependente da expressão dos genes E1, E2, E4 e E5.
 A montagem das partículas infecciosas ocorre nas camadas médias e superiores do epitélio cervical. Nesta fase mais tardia, os genes L1 e L2 codificam as proteínas do capsídeo viral e são expressos nos grupos de células com maior expressão do gene E4, importante na alteração da matriz intracelular, maturação e replicação do vírus.A montagem dos vírions e o empacotamento do DNA celular ocorrem na camada superficial. A formação e liberação de partículas virais completas são liberadas na superfície do epitélio sem lisar as células hospedeiras, caracterizando o ciclo produtivo da infecção pelo HPV.
Esta organização da expressão viral no ciclo de uma infecção produtiva é semelhante para os diferentes tipos de HPV. Porém, o desenvolvimento de neoplasias está associado à perda da regulação deste ciclo produtivo do HPV, evento observado em infecções persistentes pelos HPVs de alto risco oncogênico, que tendem a integrar o seu genoma ao da célula hospedeira. Durante o processo de integração, o genoma viral pode perder o gene E4 e parte do gene E2, que exerce função de controle da transcrição dos demais genes virais. Em consequência da perda de função de E2, haverá um aumento da expressão dos genes E6 e E7 e uma incapacidade do vírus dar continuidade ao seu ciclo de vida. 
A alta velocidade de proliferação das células infectadas que já não é mais restrita às camadas inferiores do epitélio, a perda de polaridade e maturação das células com perturbação da arquitetura tecidual, assim como a perda da capacidade de completar o ciclo produtivo do vírus, diferenciam as lesões de baixo grau como a NIC 1, das lesões de alto grau (NICs 2 e 3) e câncer provocados por HPVs de alto riscooncogênico. 
O potencial oncogênico do HPV está relacionado aos produtos dos genes E6 e E7, que interagem com uma variedade de proteínas reguladoras do ciclo celular codificadas por genes supressores de tumor. Principal atuação das proteínas virais sobre o ciclo celular A proteína E7 inibe a atividade da pRB, que tem papel fundamental na manutenção da célula em G1, exercendo sua função por formar complexos estáveis com o fator de transcrição E2F. O E2F quando livre, desencadeia o processo de replicação do DNA. A inativação da pRB aumenta a proliferação celular no epitélio infectado, o que pode ser diretamente demonstrado através da detecção do antígeno nuclear associado à proliferação (Ki-67). A p16INK4 , uma CDKI que inibe a fosforilação da pRB, mantendo-a ativa e ligada ao E2F, tem sua expressão controlada por feedback negativo exercido pela pRB. A inativação da pRB pela proteína E7 do HPV resulta em um aumento da expressão de p16 INK4 nas células infectadas. A proteína E7 do HPV também é capaz de se ligar à p21 e p27, ambas CDKIs, o que impede o controle do ciclo celular em diversos pontos de checagem. O HPV pode interferir no controle do ciclo celular e apoptose por meio dos produtos de seus genes E6 e E7, os quais se ligam à p53, marcando-a para degradação pelo proteassomo. A degradação da p53 pelas proteínas virais compromete a integridade do DNA replicado, causando instabilidade cromossomal, imortalização e proliferação anormal das células transformadas, favorecendo o desenvolvimento do tumor. A proteína E6 também está envolvida na degradação da proteína pró-apoptótica BAX em queratinócitos humanos.
Entender as consequências de não tomar a vacina contra o HPV.
· 90% dos casos de câncer de ânus; 60% dos casos de câncer de vagina; 50% dos casos de câncer vulvar. 
· *Os cânceres de boca e de garganta possui incidência associada ao HPV e à prática de sexo oral.
Ministério da Saúde, através do Programa Nacional de Imunização (PNI), oferece gratuitamente a vacina quadrivalente do HPV (6,11,16,18), a meninas de 9 -14 anos e meninos de 11 a 14 anos; em um esquema de 2 doses (0-6 meses). 
A vacina deve ser utilizada em caráter preventivo, e atua estimulando a resposta humoral.
Entender como é feito o exame de citologia e colposcopia do colo do útero e qual a sua importância.
A citologia do colo do útero, conhecida como exame Papanicolau, deve ser realizada antes da colposcopia, sendo realizado para detectar alterações nas células do colo do útero.
Ou também, a aplicação de uma solução iodada (Lugol) que atua como corante, de forma a completar a caracterização de uma lesão visualizada (teste de Schiller).
*A maioria da população sexualmente ativa (cerca de 75%) entra em contato com o HPV e elimina espontaneamente o vírus do organismo sem mesmo desenvolver qualquer doença. Outros terão uma infecção transitória com duração média de 12 a 18 meses e menos de 1% corre o risco de ter câncer do colo do útero.
Compreender a fisiopatologia, estagios e tratamento do câncer de colo de útero.
O processo fisiopatológico de surgimento do câncer de colo do útero (neoplasias epiteliais que surgem em epitélio escamoso), corresponde as seguintes etapas:
• Carcinoma in situ - a neoplasia se desenvolve no interior do tecido de origem, sem ultrapassar os seus limites, definidos pela membrana basal.
• Carcinoma microinvasor - refere-se à neoplasia maligna que ultrapassa a membrana basal e atinge o tecido conjuntivo, mas não alcança profundidade superior a 5 mm.
• Carcinoma invasor - é assim definido quando se verifica a infiltração, com invasão mais profunda dos tecidos adjacentes.
Tríada diagnóstica clínica para câncer de colo de útero: secreção serosa-sanguinea inespecífica, sinusorragia y metrorragia.
Quanto aos exames:
1. Citoscopia – avaliar invasão bexiga.
1. Retoscopia (invasão retal)
1. TAC de tórax, abdômen, pélvis
1. RMN de pélvis
Tratamento:
Mulheres com diagnóstico de câncer confirmado após a investigação devem ser encaminhadas para tratamento em estabelecimentos de saúde habilitados em oncologia como a Unidade de Assistência de Alta Complexidade em Oncologia ( Unacon) ou o Centro de Assistência de Alta Complexidade em Oncologia ( Cacon) 
o tratamento cirúrgico deve ser feito apenas até o estágio IIA. 
1A1 – conização
1A2 1B1 1B2 2A – WESTHEIN MEIGS = LAPAROTOMIA = HISTERECTOMIA CORPO COLO, PARAMETRIOS E TERÇO SUPERIOR DA VAGINA., LINFADECTOMIA PELVICA. 
A partir de 2B = quimio (radiosensibilizante) + radio = paramétrio já comprometido – não tira tudo, não adianta mais fazer cirurgia. = inoperável.
CLASSIFICAÇÃO CÂNCER DE COLO UTERINO