APG - Hemofilia

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Lyzandra Linhares 
Mecanismo de Coagulação: 
 A hemostasia consiste no sistema de coagulação 
sanguínea, sendo o que garante o equilíbrio entre fatores 
anticoagulantes e pró coagulantes. 
 No que se refere aos agentes pró coagulantes, tem-se 
uma divisão em hemostasia primaria, a qual é responsável 
pela formação do tampão plaquetário) e a hemostasia 
secundaria., responsável pela rede adesiva de fibrina, 
formando o coagulo. 
 Na hemostasia primária tem-se destaque na ação das 
plaquetas, as quais consistem em fragmentos anucleados 
dos megacariócitos. Vale lembrar que os megacariócitos 
se tornam grandes a partir do processo de endomitose 
(DNA se replica varias vezes sem divisão celular) e depois 
alguns “pedaços” se desprendem dando origem as 
plaquetas. 
 As plaquetas podem se apresentar de forma ativada ou 
em repouso, com aspectos morfológicos distintos. A 
célula em repouso encontra-se com a membrana 
plasmática recolhida e com invaginações já a célula 
ativada está com a membrana plasmática esticada, maior 
volume e formato discoide. Isso acontece para permitir a 
exposição de diversas proteínas sinalizadoras e de 
adesão plaquetária. 
 Quando as plaquetas estão ativadas, também expõe seus 
grânulos-alfa (liberam o fator de VonWillebrand, a 
fibronectina, e o fibrinogênio) e os grânulos densos 
(liberam ADP e cálcio). 
 Além disso, vai haver as exposições de várias proteínas 
ancoradas no citoesqueleto (glicoproteínas integrinas): 
GP 1 a/ II a, GP 1 b, GP IV, GP II b/ IIIb. 
 A hemostasia primária é o primeiro ponto quando há 
lesão/trauma no vaso, e ela possui três fases: adesão, 
ativação e agregação. 
 Na fase de adesão, há a exposição da matriz 
subendotelial (colágeno), para que a plaqueta se ligue a 
esse colágeno a partir das proteínas na sua membrana 
celular. 
 As primeiras proteínas que se ligam ao colágeno são a 
GP IV e GP Ia/IIa sendo uma ligação mais fraca; logo 
é necessário que a plaqueta ativada libere o fator de 
VonWillebrand, o qual vai conectar a GP Ib ao colágeno, 
fazendo a adesão efetiva (mais forte). 
 Na fase da ativação plaquetária as plaquetas são ativadas 
para aumentar a exposição de seus fatores de adesão, 
e essa ativação é estimulada a partir do colágeno, 
epinefrina, serotonina, trombina e a própria GP IV. Nesse 
sentido, a plaqueta fica mais robusta, acaba com as 
invaginações, aumenta a superfície de contato, e mais 
receptores de adesão e exposição dos receptores de 
agregação agem. 
 Ainda nessa fase ocorre a liberação de ADP, o qual é 
responsável pela ativação da fosfolipase A2 que vai levar 
a síntese de tromboxane A2 pela COX-1. Vale ressaltar 
que esse tromboxane vai ser responsável por emitir 
sinais para agregação plaquetária. 
 Aliado a isso, há liberação do fosfolipídeo plaquetário da 
membrana, que será importante para hemostasia 
secundária. 
 Na fase de agregação, ocorre a ação da GP IIb/IIIa, a qual 
vai conectar uma plaqueta na outra através do 
fibrinogênio, formando o tampão plaquetário inicial 
(branco) e dando fim na hemostasia primária. 
 
 Na hemostasia secundária o objetivo principal é formar a 
rede de fibrina, para da estabilidade ao trombo branco, 
evitando deslocamento e ressangramentos. 
 Dessa forma, há os fatores de coagulação que são 
ativados para produzir fibrina a partir de uma cascata de 
eventos. 
 Esses fatores de coagulação são produzidos no fígado 
(com exceção do fator VIII). Vale ressaltar que alguns 
sofrem influencia da vitamina K para sofrerem algumas 
modificações, sendo eles: fatores II, VII, IX e X. Esses 
fatores dependentes de vitamina K, vão sofrer 
 
 
carboxilação dos resíduos de ácido glutâmico, fazendo 
assim a ancoragem no fosfolipídio plaquetário. 
 Para formar a fibrina, ainda há duas vias possíveis: a via 
intrínseca e extrínseca. 
 A via intrínseca é ativada pelo contato do sangue com 
superfície de carga negativa (como o colágeno), e nessa 
fase os fatores de coagulação envolvidos são o XII, XI, 
IX e VIII. Nesse caso, há liberação do CAPM 
(Cininogênio de alto peso molecular), o qual vai da inicio 
a cascata de ativação dessa via. 
 Nessa via também há cofatores como cálcio, fosfolipídio 
plaquetário e o fator VIII, que são importantes para que 
a cascata de coagulação aconteça de forma adequada, e 
chegue na via comum (formação do fator X). 
 A via extrínseca tem como seus fatores principais o fator 
tecidual e o fato VII, e ela é ativada pelo contato do 
sangue com o fator tecidual, liberado após a lesão 
endotelial. Nessa via, o fator VII (principal fator 
dependente de vitamina k) é ativado e chega na via 
comum (fator X). Além disso, o cálcio e fosfolipídios 
plaquetários são cofatores. 
 
 A via comum inicia a partir da ativação do fator X em Xa, 
que depois sofre ação dos cofatores (cálcio, fosfolipídios 
plaquetários e fator Va) para conversão de protrombina 
em trombina, a qual vai converter o fibrinogênio em 
fibrina e esta ultima forma a rede de fibrina, dando fim a 
hemostasia secundária. 
 
HMWK = cininogênio de alto peso molecular; PC = pré-calicreína. 
 Além dos fatores pró coagulantes, há fatores 
anticoagulantes para que haja um equilíbrio e não forme 
trombos em excesso. Nesse sentindo, o principal 
regulador é o endotélio integro, pois sem o colágeno e 
sem o fator tecidual não a início das vias intrínseca e 
extrínseca. 
 A hemostasia primaria também pode ser inibida pelo 
oxido nítrico e prostaciclinas liberados pelo endotélio e 
que inibem os agonistas da ativação plaquetária. Vale 
ressaltar que a ADPase também inibe a ação do ADP. 
 Na hemostasia secundaria há a trombomodulina como 
anticoagulante; ela se liga a trombina e ativa a proteína 
C, a qual consiste em um fator que degrada os fatores 
VIIIa e Va (importantes cofatores da via intrínseca e via 
comum). 
 Além disso, ainda nessa via há a produção de proteína S, 
a qual inativa os fatores Va, VIIIa, e Xa; e o sistema 
heparan-sulfato, que ativa a antitrombina III que hidrolisa 
os fatores vitamina K dependentes (II, VII, IX, X) e 
outros. Ainda há o inibidor do fator tecidual que inibe a 
via extrínseca. 
 
A via da proteína C ativada (PCA) na regulação da trombose. A geração 
de trombina resulta em ativação da proteína C por interação com 
trombomodulina e proteína C ligada ao receptor endotelial de proteína C 
(EPCR). A PCA com proteína S livre converte fatores ativados (F) VIII e V 
 
 
em formas inativadas, reduzindo assim a geração de trombina. F, fator; 
IIa, trombina. 
 Por fim, no que se refere ao sistema de fibrinólise, sabe-
se que ele consiste na ativação tecidual de plasminogênio, 
transformando-o em plasmina, a qual vai degradar os 
coágulos de fibrina. 
 Assim como a trombina é a enzima protease essencial 
do sistema da coagulação, a plasmina é a principal enzima 
protease do sistema fibrinolítico, atuando na digestão da 
fibrina em produtos de degradação da fibrina. 
 Os ativadores do plasminogênio, o ativador do 
plasminogênio tecidual (tPA) e o ativador do 
plasminogênio do tipo urocinase (uPA) são liberados por 
células endoteliais e clivam as ligações do plasminogênio 
para gerar a plasmina enzimática ativa. 
 A plasmina cliva a fibrina em locais distintos de sua 
molécula, resultando na produção de fragmentos de 
fibrina característicos durante o processo da fibrinólise 
(produtos da degradação de fibrina - PDF). 
 A regulação fisiológica da fibrinólise ocorre primariamente 
em três níveis: (1) os inibidores do ativador do 
plasminogênio (PAI), especificamente PAI-1 e PAI-2, inibem 
os ativadores fisiológicos do plasminogênio; (2) o inibidor 
da fibrinólise passível de ativação pela trombina (TAFI) 
limita a fibrinólise; e (3) a α2-antiplasmina inibe a plasmina. 
 O PAI-1 constitui o principal inibidor do tPA e do uPA no 
plasma. O TAFI cliva os resíduos de lisina N-terminais da 
fibrina, o que ajudana localização da atividade da plasmina. 
A α2-antiplasmina é o principal inibidor da plasmina no 
plasma humano, inativando qualquer plasmina associada a 
coágulo sem fibrina. 
 
Fisiopatologia e Manifestações Clínicas da 
Hemofilia: 
 A hemofilia é uma doença hemorrágica recessiva ligada 
ao X, causada por mutações do gene F8 (hemofilia A ou 
clássica) ou do gene F9 (hemofilia B). 
 Clinicamente, as hemofilias A e B são indistinguíveis. O 
fenótipo da doença correlaciona-se com a atividade 
residual do FVIII (fator anti-hemofílico) ou do FIX (fator 
anti-hemofílico B ou fator de Christmas) que pode ser 
classificada em grave (< 1%), moderada (1-5%) ou leve (6-
30%). 
 Nas formas moderada e grave, a doença caracteriza-se 
por sangramento nas articulações (hemartrose), nos 
tecidos moles e nos músculos depois de traumatismos 
mínimos ou até mesmo espontaneamente. 
 Os pacientes com doença leve apresentam 
sangramentos infrequentes, que, em geral, são 
secundários a traumatismos. 
 Nos primeiros meses de vida, o sangramento pode 
ocorrer depois de circuncisão ou raramente na forma de 
hemorragias intracranianas. A doença fica mais evidente 
quando as crianças começam a engatinhar ou andar. As 
crianças que não conseguem se comunicar verbalmente 
apresentam irritabilidade e limitação na mobilidade da 
articulação afetada. 
 Nas formas graves, as manifestações hemorrágicas mais 
comuns consistem em hemartroses recidivantes 
(sangramentos dentro de uma articulação), que podem 
acometer qualquer articulação, mas são mais comuns nos 
joelhos, nos cotovelos, nos tornozelos, nos ombros e nos 
quadris. 
 As hemartroses agudas são dolorosas, e os sinais clínicos 
consistem em edema e eritema localizados. Para evitar a 
dor, o paciente pode adotar uma posição fixa, que, por 
fim, provoca contraturas musculares. 
 As hemartroses crônicas são debilitantes e provocam 
espessamento sinovial e sinovite em resposta ao sangue 
intra-articular. Depois da lesão da articulação, os episódios 
hemorrágicos repetidos resultam na condição 
clinicamente conhecida como “articulação-alvo”, que, em 
seguida, desencadeia um círculo vicioso de sangramento 
com deformidade articular progressiva. 
 Os hematomas musculares dos segmentos distais dos 
membros podem causar compressão extrínseca das 
artérias, das veias ou dos nervos, podendo evoluir para 
uma síndrome compartimental (aumento da pressão 
intersticial sobre a pressão de perfusão capilar). 
 O sangramento nos espaços orofaríngeos, no sistema 
nervoso central (SNC) ou no retroperitônio é 
potencialmente fatal e exige tratamento imediato. 
 A deficiência do fator de coagulação XI (FXI) foi definida 
como hemofilia C no passado, mas atualmente apenas as 
hemofilias A e B são consideradas hemofilias, sendo que 
 
 
qualquer outra deficiência nos fatores de coagulação é 
referida como distúrbios hemorrágicos raros. 
 A hemofilia A e B afetam quase que exclusivamente 
homens e meninos, sendo as mulheres portadoras 
heterozigotas de um gene mutado, podendo apresentar 
níveis reduzidos de FVIII e FIX, e ser assintomática 
ou sintomas leves. 
 A deficiência de FVIII e FIX resulta em uma geração de 
trombina abaixo do ideal e consequente inadequação da 
resistência inicial do coágulo, o que explica o risco de 
sangramento fisiopatológico da hemofilia. 
 Homozigose, heterozigosidade composta ou cariótipo XO 
(conhecido como síndrome de Turner, na qual um dos 
cromossomos X está ausente ou parcialmente ausente) 
com um gene F8 ou F9 defeituoso (ou ambos) são 
cenários raros de hemofilia potencialmente grave em 
uma mulher ou menina. 
 Nenhuma mutação isolada é responsável pelas hemofilias. 
Foram descritas muitas mutações pontuais de sentido 
incorreto (missense) e sem sentido (nonsense), deleções 
e inversões. 
Hemofilia A: 
 A hemofilia A é a mais comum das deficie ̂ncias 
hereditárias de fatores de coagulação. A heranc ̧a é ligada 
ao sexo, mas até um terço dos pacientes não tem 
história familiar, e a doenc ̧a resulta de mutac ̧ão recente. 
 O gene do fator VIII está situado próximo à ponta do 
braço longo do cromossomo X. O gene é extremamente 
grande, consistindo de 26 éxons. 
 A proteína fator VIII, codificada pelo gene, inclui uma 
região triplicada A1A2A3, uma região duplicada C1C2 e 
um domínio altamente glicosilado B, removido quando o 
fator VIII é ativado por trombina. A proteína é sintetizada 
nas células endoteliais. 
 Na hemofilia A ocorre deleções, inserções e mutações 
no gene que codifica o fator VIII, sendo que em 40% dos 
casos há inversão do intron 22 (defeito causador mais 
comum da hemofilia A grave). 
 Hemofilia A grave evolue a partir de uma única inversão 
do íntron 22 (o maior dos íntrons do fator VIII). Essa 
inversão resulta da combinação e da translocação do 
DNA no íntron 22 do gene do fator VIII, com áreas de 
DNA “não funcional” extragênico, porém homólogo, 
localizadas a uma distância do íntron 22. 
Hemofilia B: 
 A heranc ̧a e os aspectos clínicos da deficie ̂ncia de fator 
IX são ide ̂nticos aos da hemofilia A. De fato, as duas 
doenças somente podem ser diferenciadas pela 
dosagem específica dos fatores. 
 A hemofilia B é geneticamente heterogênea, com 
predominância de mutações missense (mutações 
pontuais de sentindo incorreto), sem um evento de 
inversão comum análogo à inversão do íntron 22 em 
F8, na ausência de quaisquer sequências homólogas 
adicionais com as quais F9 possa se recombinar. 
 As mutações de truncamento de proteínas (deleções e 
mutações sem sentido) são menos comuns do que em 
F8. 
 O fator IX é codificado por um gene junto ao do fator 
VIII, próximo à ponta do brac ̧o longo do cromossomo X. 
A síntese é dependente de vitamina K. 
 No que se refere as manifestações clinicas, sabe-se que 
esta relacionada a quantidade de fator, sendo que essa 
característica classifica a gravidade do quadro, e a família 
tende a ter a mesma gravidade entre os membros. 
 Vale ressaltar que pacientes com quadros leves são de 
difíceis diagnósticos por possuírem poucos sintomas, 
sendo diagnosticado de forma mais tardia. 
 Além disso, o quadro clinico da hemofilia A é igual ao da 
B, não sendo possível diferencia-las apenas na clínica. 
 A manifestação mais comum é a hemartrose 
(sangramento nas articulações), que quando não há 
tratamento, posteriormente evolui para uma artropatia 
crônica incapacitante por conta do mecanismo da 
articulação alvo. 
 A segunda complicação mais frequente é o hematoma, 
que pode surgir espontaneamente ou após um trauma, 
e podem ser limitados a uma região ou expansivos para 
outros tecidos. Nesse ultimo caso, pode evoluir para uma 
dissecação seguida de fibrose e contratura muscular e 
de outras estruturas. 
 Um hematoma por exemplo no antebraço pode 
comprimir o nervo mediano ou ulnar; além de poder 
comprimir os vasos sanguíneos levando a um quadro de 
contratura isquêmica da mão (síndrome de Volkmann). 
 Além disso, se esse hematoma comprimir o nervo 
femoral, o indivíduo terá manifestações como dor, 
parestesia, hiperestesia, diminuição da força do 
quadríceps, paralisia dos músculos flexores da coxa. 
 Um quadro mais grave nos hemofílicos é o sangramento 
de língua ou partes moles do pescoço/garganta, pois 
pode causar obstrução das vias aéreas superiores. 
 A complicação mais temida é o sangramento do sistema 
nervoso central, sendo que o sintoma pode aparecer dias 
ou semanas após o trauma; nesse sentido deve-se 
sempre investigar cefaleia superior a 4 horas em 
hemofílicos. 
 Ademais, uma complicação rara das hemofilias é o cisto 
hemorrágico (pseudotumor hemofílico), quando há uma 
reabsorção incompleta de um hematoma muscular, 
levando a uma lesão cística encapsulada que pode 
comprimir e destruir estruturas próximas. 
 
 
 
 
Diagnóstico: 
 Inicia-se o diagnostico a partir da história familiare pessoal 
de hemorragias, devido a hereditariedade da doença. 
 Laboratoriamente, encontra-se o prolongamento do 
tempo de tromboplastina parcial ativada - TTPa (com TP 
normal), mas o TTPa não é um teste de triagem sensível 
o suficiente para estar prolongado em hemofílicos leves, 
nos quais o nível de fator VIII é, algumas vezes, acima de 
30% do normal. 
 O diagnóstico é confirmado a partir da dosagem dos 
fatores VIII e IX no plasma. 
 Em geral, a hemofilia grave é reconhecida no primeiro 
ano de vida, com sangramento na circuncisão; por outro 
lado, a doença moderada ou leve é reconhecida 
posteriormente durante a vida, após a ocorrência de 
traumatismo ou cirurgia. 
 A hemofilia pode ser distinguida da doença de von 
Willebrand pelos níveis normais de cofator da ristocetina 
e antígeno do fator von Willebrand. 
 Na DvW 2N, o nível de fator VIII está significativamente 
mais baixo do que os níveis de cofator da ristocetina e 
antígeno do fator de von Willebrand, devido à redução 
da ligação do fator VIII; essa variante da DvW pode exigir 
genotipagem para diferenciá-la da hemofilia A. 
 A detecção nas portadoras é feita com sondas de DNA. 
Uma mutac ̧ão específica já conhecida pode ser 
identificada, ou polimorfismos do fragmento com 
restric ̧ão de extensão dentro ou próximo ao gene do 
fator VIII permitem que um alelo mutante a ser 
identificado seja rastreado. 
 Biópsia coriônica a 8 a 10 semanas de gestac ̧ão fornece 
DNA fetal suficiente para análise. O diagnóstico pré-natal 
também é possível pela demonstrac ̧ão de baixos níveis 
de fator VIII no sangue fetal da veia do cordão umbilical, 
coletado até 16 a 20 semanas de gestac ̧ão por aspirac ̧ão 
com agulha. O método só é utilizado atualmente se o 
teste de DNA for inconclusivo, o que acontece em 
menos de 1% das portadoras. 
Tratamento: 
 O tratamento e a prevenção dos episódios de 
sangramento agudo nas hemofilias A e B baseiam-se na 
reposição do fator de coagulação (proteína) ausente ou 
deficiente, de modo a restaurar a hemostasia adequada, 
podendo ser sob demanda (institui na evidência de 
hemorragia) ou profilático (evitar hemartrose e 
artropatias). 
 Foi constatado que o uso de fator de modo profilático, 
isto é, várias vezes por semana para prevenção de 
sangramento, reduz ou evita o sangramento articular e 
diminui a artropatia articular. 
 Os fatores de coagulação mais recentes com meia-vida 
estendida simplificaram o tratamento ao reduzir a 
frequência de tratamento e a necessidade de acesso 
central. Todavia, vale mencionar que se trata de um 
desvio do uso de concentrados de fator da coagulação 
para manipulações dos fatores de coagulação e terapia 
gênica. 
 A meta da terapia de reposição consiste em alcançar 
níveis plasmáticos de atividade dos fatores VIII ou IX 
suficiente para prevenir a ocorrência de hemorragia 
espontânea. Como esses eventos são individualizados e 
variam de acordo com a idade, o nível de atividade e a 
farmacocinética individual, o nível ideal de tratamento 
varia entre pacientes afetados. 
 São recomendados níveis de atividade dos fatores de 
coagulação de pelo menos 50% para hemorragias 
graves (p. ex., cirurgia odontológica de grande porte, 
terapia de reposição de manutenção após cirurgia de 
grande porte ou traumatismo), enquanto se recomenda 
atividade de 80 a 100% para qualquer evento 
hemorrágico com risco à vida ou com ameaça à 
integridade dos membros (p. ex., cirurgia de grande porte, 
traumatismo). 
 
 
 Após traumatismo importante, ou se houver suspeita de 
hemorragia visceral ou intracraniana, a terapia de 
reposição adequada para alcançar uma atividade de fator 
da coagulação de 100% deve ser administrada antes do 
início dos procedimentos diagnósticos. 
 As meias-vidas circulantes dos fatores VIII e IX exigem 
uma posologia subsequente em metade da dose inicial, a 
cada 8 a 12 horas, para o fator VIII, e a cada 18 a 24 horas, 
para o fator IX, respectivamente. Entretanto, essa 
dosagem empírica (baseada em cálculos) deve ser 
individualizada, de acordo com os níveis máximos de 
recuperação e mínimos de atividade, tem sido otimizada 
pela implementação de modelo farmacocinético da 
população. 
 A frequência de repetição da dose também é 
determinada pela velocidade de alívio da dor, 
recuperação da função articular e resolução do 
sangramento ativo. Em geral, a reposição é mantida por 
10 a 14 dias após cirurgia de grande porte para possibilitar 
a cicatrização adequada da ferida. 
 Os fatores VIII e IX recombinantes de longa duração (EHL, 
extended half-life) estão atualmente disponíveis para 
profilaxia ou tratamento, visto que são seguros e efetivos 
na redução da frequência de hemorragia e prolongam 
em 1,5 a 2 vezes a meia-vida do fator VIII e em 2,5 a 5 
vezes a do fator IX. Esses agentes também foram 
utilizados com sucesso na cirurgia. 
 Na profilaxia primária, tem-se uma reposição continua, 
regular e prologada, além de ser utilizado após a primeira 
hemartrose ou sangramento evidente. Com isso, tem-se 
uma redução de 80% de sangramentos, mas possui alto 
custo e são de acesso venoso (necessário educar a 
família ou o próprio paciente a utilizar). 
 A terapia de substituição faz-se após a manifestação 
hemorrágica, ofertando concentrado liofilizado de fator 
VIII e IX, obtido de plasma humano e passa por processo 
de inativação viral (evitar transmissão de HIV e hepatite).. 
Nesse caso a infusão é continua ou “bolus” e a quantidade 
a ser infundida e duração do tratamento depende do 
local da lesão. 
 Uma complicação desse tratamento é o desenvolvimento 
de inibidores contra o fator transfundido, em que o 
paciente possui uma resistência (mais comum na 
hemofilia A). Para solucionar pode-se aumentar a dose do 
fator, utilizar da imunossupressão e regimes de 
imunotolerância na tentativa de erradicar os anticorpos, 
com sucesso (a grande custo), mas o mais utilizado é a 
conduta de by-pass, fazendo um “desvio na cascata”, 
ofertando o fator VIIa recombinante (para ativar a 
cascata) ou um complexo protrombínico ativado, pulando 
as etapas dos fatores VIII e IX. 
 Outra medicação que pode ser utilizada é desmopressina 
(DDAVP) na hemofilia A leve ou moderada. Depois da 
administração intravenosa desse fármaco, há aumento 
máximo após 30 a 60 minutos de 2 a 4 vezes do fator 
VIII do próprio paciente, por sua liberac ̧ão das células 
endoteliais. A DDAVP também pode ser administrada por 
via subcutânea ou nasal, e esta tem sido usada para o 
tratamento imediato da hemofilia leve depois de 
traumatismo acidental ou hemorragia. 
 A DDAVP tem ac ̧ão antidiurética e deve ser evitada em 
idosos; é recomendada restric ̧ão de fluidos depois do seu 
uso. 
 Também pode ser utilizado antifibrinolíticos em pré-
procedimentos (é contraindicado se o paciente tiver 
hematúria). 
 O paciente com hemofilia também deve evitar o uso de 
ácido acetilsalicílico e drogas antiplaquetárias, pois piora o 
seu quadro de sangramentos. 
 Além do tratamento farmacológico, é importante uma 
educação preventiva, na tentativa de evitar que esse 
individuo tenha traumas ou outras situações que possam 
levar ao sangramento. 
 
 Referências: 
TORTORA, Gerard J.; DERRICKSON, Bryan. Princípios 
de Anatomia e Fisiologia. Rio de Janeiro: Grupo GEN, 
cap.19, 2016. 
AMESON, J L.; FAUCI, Anthony S.; KASPER, Dennis L.; 
et al. Medicina interna de Harrison - 2 volumes. [Digite o 
Local da Editora]: Grupo A, cap. 112, 2019. 
HOFFBRAND, A V.; MOSS, P. A. H. Fundamentos em 
hematologia de Hoffbrand. São Paulo: Grupo A, cap. 26 
2018. 
OLDMAN, Lee; SCHAFER, Andrew I. Goldman-Cecil 
Medicina. Rio de Janeiro: Grupo GEN, cap. 165, 2022. 
 
 Lyzandra Linhares