Neutropenias, Trombocitopenias

Prévia do material em texto

Rayssa Garcia - MED XXXVIII
Neutropenias, Trombocitopenias
e Pancitopenias
Neutropenias .
Se a função primordial dos neutrófilos é fagocitar, como parte do sistema inato (natural) da resposta de defesa, é
certo que permitem uma resposta imediata a um agente agressor, independentemente de exposição prévia ao
mesmo, promovendo vigilância rápida e sensível de proteção ao hospedeiro. Essas células originam-se das
células-tronco da medula óssea, em processo hierárquico ordenado, com produção de 1 bilhão de neutrófilos/kg
peso/dia, demorando, dentro da medula, por volta de 19 dias para sua produção e maturação completas. Dentro de
um processo hierárquico absolutamente controlado, o compartimento proliferativo (ou pool mitótico) é composto
de:
a) células progenitoras = 0,1-0,2% das células medulares;
b) mieloblastos = 1%, que permanecem 15 horas nesta fase;
c) promielócitos = 3%, permanecem 24 horas nesta fase;
d) mielócitos = 12%, que necessitam de 4,3 dias até atingirem a fase seguinte de metamielócitos; estes últimos não
proliferam, apenas amadurecendo até bastonetes e segmentados que, por sua vez, constituem o pool de reserva.
Toda essa carga produzida em um dia garante um arsenal de reserva pronto para atuar na fagocitose de agentes
agressores. Após migrarem para o sangue periférico e permanecerem aí por 6-10 horas, os neutrófilos transmigram
para os tecidos, via diapedese, onde morrem por apoptose (se não forem “utilizados”).
Para tanto, sempre devemos lembrar que a produção de neutrófilos responde à lógica de estímulos periféricos que
determinam a necessidade de produção medular e que esses neutrófilos abandonam a medula óssea para seguir para
os tecidos de onde partiram os estímulos. Esses estímulos são representados por mediadores inflamatórios (não
necessariamente infecciosos) como exo e endotoxinas, e citocinas, que recrutam os neutrófilos para os sítios
inflamatórios, onde vão digerir os agentes agressores, oxidar e desgranular efetuando sua função fagocítica.
Assim também a neutropenia, avaliada segundo os valores de neutrófilos (bastonetes+segmentados) circulantes,
pode ser mensurada como neutropenia quando <1.000/ µL ou, numa condição mais extrema, como agranulocitose
quando <500/µL. Nestes termos, muitos achados de neutropenia podem ser transitórios (em crianças e idosos,
principalmente), associados à ingestão deficiente de folatos (com provável reserva marginal deste elemento), a
situações de infecção ou de necessidade de produção neutrofílica medular urgente. Nossa prática
clínico-laboratorial permite afirmar que esta tem sido uma causa bastante relevante e crescente de neutropenia em
nosso meio.
Para a condição de neutropenia, há que se valorizar o curso clínico da condição em questão, uma vez que citopenias
sustentadas podem ser indicativas de doenças hematológicas primárias (por exemplo, em síndromes
mielodisplásicas) e que não podem ser subestimadas no seu diagnóstico ou seguimento.
Há que se ressaltar, pela frequência em nosso meio, as neutropenias observadas no alcoolismo, causadas não só pela
mielotoxicidade direta induzida pelo álcool, como também pela multiplicidade de fatores associados (como
sequestro esplênico na esplenomegalia congestiva por cirrose hepática, desnutrição proteico-energética, inibição da
absorção de folatos, estresse infeccioso, maior exigência de resposta medular aguda). Assim, é comum um mesmo
paciente alcoolista apresentar-se com neutropenia ocasionada pela ação e concomitância de múltiplos desses
fatores.
Também merecem ser assinaladas as neutropenias em situações de estresse medular inflamatório, em que seria de
se esperar uma resposta medular com neutrofilia. Nessas condições, entretanto, por deficiência relativa de folato
1
Rayssa Garcia - MED XXXVIII
(intracelular, não sérico), em decorrência de polimorfismo gênico na codificação das enzimas que fazem o
metabolismo deste nutriente, temos observado, com muita frequência, grande resposta desses pacientes
neutropênicos à reposição de ácido fólico (ou ácido folínico), independentemente da idade ou condição social.
Temos constatado esta recuperação, em algumas horas, com pronta resposta medular, que vai rapidamente de
neutropenia para neutrofilia nesses pacientes (gestantes, portadores de síndrome de Down, etilistas submetidos a
longo tempo de internação).
Trombocitopenias .
As plaquetas são fragmentos de células presentes no sangue, originárias da fragmentação citoplasmática dos
megacariócitos. Após serem liberadas da medula óssea, elas são sequestradas no baço por 24 a 48 horas. O baço
contém cerca de 30% das plaquetas circulantes, cujo período de vida é de aproximadamente 7 dias, sendo
removidas da circulação sanguínea pelos macrófagos. O valor normal das plaquetas, em condições normais, varia
de 150.000 a 450.000/mm no sangue periférico. Sua função está associada à chamada hemostasia primária da
coagulação do sangue.
2
Rayssa Garcia - MED XXXVIII
É importante lembrar que a pseudotrombocitopenia (PTCP) é um fenômeno laboratorial de falsa baixa contagem
plaquetária (falsa plaquetopenia), ocasionado pela aglutinação in vitro das plaquetas na presença de auto-anticorpos
plaquetários e anticoagulantes, sendo mais comum o EDTA. Apesar de ser um achado laboratorial raro (0,1% dos
casos), a PTCP vem aumentando com os contadores eletrônicos de células. A falha no reconhecimento dessa
alteração pode resultar em diagnósticos errôneos e tratamentos inapropriados.
São decorrentes da diminuição de produção pela medula óssea, do aumento de destruição e de outras causas, como
sequestro esplênico. Usualmente, recorre-se ao mielograma para classificar as plaquetopenias. O aumento do
número de megacariócitos indica destruição ou consumo, e a sua diminuição indica menor produção. Geralmente,
contagens plaquetárias superiores a 50.000/ mm não são acompanhadas de sangramentos, que são apenas esperados
com contagens inferiores a 20.000/mm . As transfusões de concentrados plaquetários não devem ser baseadas
apenas nos exames.
Pancitopenias .
Pancitopenia consiste na diminuição da contagem de todas as séries celulares presentes no sangue, a branca, a
vermelha e a plaquetária, progredindo, assim, para uma insuficiência.
A série vermelha é composta pela hemoglobina, que variam de 13 a 17 g/dl nos homens e de 12 a 16 g/dl nas
mulheres, pelo hematócrito que correspondem à porcentagem de hemácias no volume total do sangue, e é
encontrado no valor de 40 a 52% nos homens e de 36 a 48% nas mulheres. Assim como os reticulócitos, que são
hemácias jovens que aparecem no valor de até 100.000 cél/mm3.
A série branca é constituída por leucócitos que se dividem em granulócitos e agranulócitos. Todos eles derivam da
linhagem mieloide, com exceção do linfócito que deriva da linhagem linfóide. Eles têm como função participar do
sistema imune. E as plaquetas são pedaços do megacariócito que se responsabilizam pelo processo de coagulação.
Principais causas e Diagnósticos .
A pancitopenia pode se apresentar de 2 diferentes formas. Uma delas cursa com a medula hipocelular e a
outra cursa com a medula normo ou hipercelular. Como exemplos da primeira temos: anemia aplásica
(maioria), síndromes mielodisplásicas e leucemia aguda hipocelular. A segunda condição consiste nas
seguintes doenças, leucemias agudas e mielodisplasias como maioria e mielofibrose, LES, anemia
megaloblástica, sepse, HIV, infecções virais, entre outras.
Anemia Aplásica
A anemia aplásica é caracterizada por uma hipofunção da medula, ou seja, as células-tronco
hematopoéticas são incapazes de se proliferar e dar origem às células maduras ou aos seus precursores,
acarretando em uma pancitopenia acentuada. Essa deficiência decorre do efeito citotóxico e
imunossupressor das células T do próprio paciente.
A anemia aplásica pode ser classificada ainda em moderada, grave e muito grave de acordo com o grau da
pancitopenia. A forma grave é identificada quando há <500 neutrófilos/ml, < 20.000 plaquetas/ml e <
20.000 reticulócitos/ml. É considerada muito grave quando, além disso,tem uma contagem de < 200
neutrófilos/ml. Já a forma moderada consiste em valores maiores. Essa classificação está diretamente
ligada ao prognóstico e ao tipo de tratamento que será implementado.
No hemograma, poderá ser observado a presença de anemia normo/normo, trombocitopenia,
plaquetopenia e ausência de células anormais na diferenciação dos leucócitos. Além disso, a contagem de
reticulócitos é baixa devido à produção de eritrócitos diminuída ou ausente.
O diagnóstico é reduzido através da biópsia de medula a qual apresenta-se com espaços gordurosos vazios
e hipocelular, fazendo-se estudo morfológico e citogenético.
3
Rayssa Garcia - MED XXXVIII
Síndrome Mielodisplásica
Consiste em um clone defeituoso das células com consequente maturação defeituosa. Essas alterações
consistem em crescimento displásico de progenitores hematopoiéticos, medula normo ou hipercelular
com citopenias periférica, além do potencial de evolução para LMA.
A mielodisplasia cursa com anemia agressiva, leucopenia, trombocitopenia (pancitopenia progressiva),
fadiga, sangramentos (epistaxe, petéquias) e sinais e sintomas de infecção. A evolução do quadro depende
se há ou não comorbidades e o comprometimento de cada linhagem.
O diagnóstico é feito com base no esfregaço sanguíneo. Nele, podem estar presentes granulócitos
hipossegmentados e hipogranulares, hemácias hipocrômicas com policromasia, macrocitose moderada e
VCM na faixa de 100 a 110 nm3, plaquetas grandes e fragmentos de megacariócitos. Porém, para uma
melhor avaliação diagnóstica, é necessário o aspirado e a biópsia de medula, onde serão avaliados
celularidade, número, distribuição e morfologia dos megacariócitos, presença de fibrose e nódulos
linfoides e focos de blastos.
A medula em alguns casos pode cursar com hipocelularidade, o que torna necessária a investigação de
anemia aplástica, A presença alterações citogenéticas permite a fácil diferenciação entre os dois
distúrbios, porém só é encontrada em um número pequeno de casos.
A SMD pode ser classificada em: baixo, médio e alto risco. Pacientes de baixo risco são os que
apresentam anemia assintomática e/ou neutrófilos > 1000/µl ou plaquetas > 40.000/µl. Pacientes que
apresentam anemia sintomática e eritropoetina sérica < 500 mµ/ml se beneficiam do uso de altas doses de
eritropoetina.
Leucemias Agudas
A leucemia decorre de um evento maligno causado por precursores hematopoiéticos, no qual as células não
conseguem se diferenciar e proliferam-se continuamente. Por isso, nesse tipo de distúrbio há uma interrupção na
maturação celular e, consequentemente, proliferação e ocupação das formas jovens. Essa ocupação promove uma
supressão do desenvolvimento normal de outras linhagens, ou seja, cursa com pancitopenia.. O que leva à
diminuição da proteção do sistema imune, imunodepressão e, consequente, óbito por infecções.
No momento do diagnóstico, há anormalidade da contagem nos exames laboratoriais. No qual, a anemia está
presente, podendo haver trombocitopenia ou não e, na grande maioria dos casos há também presença de blastos.
O aspirado e a biópsia da medula estabelecem o diagnóstico com uma contagem > 20% de células blásticas.
Mieloma
Consiste na infiltração da medula óssea por células plasmáticas com alterações citogenéticas responsáveis pela
produção de uma imunoglobulina monoclonal. No mieloma, as células TCD4+ estão frequentemente diminuídas, as
IL-6 apresentam-se aumentadas e a proteína inflamatória de macrófago alfa são produzidas excessivamente.
Nos exames complementares, é comum o achado de anemia normo-normo, presença de proteína M no soro e na
urina, 10% ou mais de células plasmáticas no exame de medula óssea.
Diagnóstico diferencial com base na epidemiologia e nos achados clínicos (febre e hepatoesplenomegalia)
● Doenças que cursam com síndrome febril, linfoadenopatia, hepatoesplenomegalia, de evolução
insidiosa
○ Febre Tifóide: anemias menos proeminente e esplenomegalia + discreta
○ Esquistossomoses mansônica
○ Malária: febre que cursa com calafrios e sudoreses profundas
○ Enterobactérias septicêmicas: lobo esquerdo do fígado é maior que o direito e o hemograma
costuma revelar leucocitose em vez de deucopenia
4
Rayssa Garcia - MED XXXVIII
○ Chagas
○ Leucemias
○ Endocardites infecciosa: anemia e a esplenomegalia são menos acentuadas, sendo comum a
leucocitose com desvio para esquerda, uma doença cardíaca prévia de risco e alteraçãoes
cutâneas características
○ Linfomas: febre e a prestação menos proeminete
○ Toxoplasmose
○ Brucelose
Leishmaniose Visceral .
Epidemiologia .
As leishmanioses, entre elas o calazar, compreendem uma das sete endemias mundiais de prioridade absoluta da
Organização Mundial da Saúde (OMS), em razão do seu caráter endêmico em várias regiões do mundo, afetando 1
a 2 milhões de pessoas por ano e havendo aproximadamente 500 mil novos casos a cada ano.
Estima-se que uma população de aproximadamente 360 milhões de pessoas está exposta ao risco de infecção no
globo terrestre. Cerca de 2 milhões se infectam diariamente, perfazendo uma prevalência anual de 12 milhões de
pessoas infectadas. Hoje, a OMS reconhece a leishmaniose como um grande problema de saúde pública mundial,
sendo notificada por 27 países do dito Novo Mundo e 67 países nos continentes do Velho Mundo. É no Velho
Mundo que o calazar ainda tem a sua maior incidência, a despeito de uma dramática redução no número de casos
em decorrência das massivas campanhas nacionais e internacionais de erradicação da malária.
Etiologia .
A definição da leishmaniose visceral (LV) tem sido fundamentada nas manifestações clássicas que produzem os
seus agentes etiológicos, as leishmânias do gênero Donovani, no sistema reticuloendotelial do homem. Calazar ou
febre negra é uma síndrome clínica caracterizada por febre irregular de longa duração, acentuado emagrecimento e
intensa palidez cutaneomucosa, que confere um aspecto escurecido à pele de indivíduos caucasianos. Associa-se a
exuberante hepatoesplenomegalia, anemia, leucopenia e trombocitopenia. A desnutrição é flagrante, com acentuada
hipoalbuminemia e com hipergamaglobulinemia comparável àquelas vistas no mieloma múltiplo.
O agente etiológico é um protozoário da família Trypanosomatidae, gênero Leishmania e espécie donovani. Os
critérios genotípicos e fenotípicos para caracterização de espécies e subespécies identificam as três subespécies
mais importantes causadoras de doença no homem: L. (L.) donovani, L. (L.) infantum e L. (L) chagasi.
Quadro Clínico .
A infecção pelo L. donovani pode resultar em três tipos de resposta do organismo: 1) reação local com destruição
do parasito fagocitado; 2) fagocitose por histiócitos e interação parasito-hospedeiro, com persistência do parasito no
organismo de forma latente por tempo indeterminado; 3) fagocitose e multiplicação dos parasitos dentro dos
macrófagos, com disseminação para o SRE, determinando, na dependência de fatores de risco associados, um
espectro de doença variável, desde formas oligossintomáticas (subclínicas) até a síndrome completa ou calazar
propriamente dito.
ESPECTRO NA INFECÇÃO PELA L. D. CHAGASI
Infecção assintomática
Vários estudos têm documentado que a maioria dos indivíduos que vivem em áreas endêmicas apresentam
evidências de infecção pelo L. donovani sp, sem história de doença clínica aparente. Esses estudos clínicos chamam
a atenção para a elevada taxa de indivíduos sorologicamente positivos ou reatores no teste intradérmico sem
evidências da doença. Pelo menos 30% dos adultos que vivem nas áreas endêmicas têm teste intradérmico
(leishmanina) fortemente positivo sem história de doença prévia.
5
Rayssa Garcia - MED XXXVIII
Infecções “subclínicas” ou oligossintomáticas
Nas áreas endêmicas, essa é a forma mais frequente da doença. Como se observa na patologia, a Leishmania pode
ser encontrada nos macrófagos teciduais, nos pulmões, no intestino, em linfonodos e, sobretudo, nos órgãos
hematopoiéticos. Assim, manifestações podem ser decorrentes da presença da Leishmania nesses órgãos. A forma
oligossintomáticase caracteriza pela presença de sintomas inespecíficos, como ebrícula, tosse seca, diarreia,
sudorese e adinamia persistente, associada a discreta visceromegalia. Em geral, o baço é impalpável e o fígado está
pouco aumentado.
Estudos de fatores de risco, associados às crianças que desenvolveram calazar, documentaram que as desnutridas
têm um risco relativo nove vezes maior de desenvolver calazar, quando infectadas, do que as nutridas.As formas
oligossintomáticas têm sido descritas em várias outras áreas endêmicas de calazar no mundo. Na Índia, a
linfadenomegalia é uma característica das formas oligossintomáticas. Na Itália, assinalou-se hepatomegalia como
assintomática nos pacientes estudado
Formas agudas
Desde 1904, descrevia-se uma forma aguda disentérica de leishmaniose visceral com grande semelhança no quadro
séptico, com febre alta, tosse e diarréia acentuada. As alterações hematológicas são discretas e a
hepatoesplenomegalia não é expressiva; muitas vezes, o fígado é de tamanho normal e o baço não ultrapassa 5 cm.
A história, mesmo imprecisa, não ultrapassa dois meses de evolução. Confunde-se com febre tifoide, malária,
esquistossomose mansônica, doença de Chagas aguda, toxoplasmose aguda, histoplasmose e outras doenças febris
agudas que cursam com hepatoesplenomegalia. A característica marcante é a elevação de globulinas com grande
quantidade de anticorpos específicos IgM e IgG antileishmania. O encontro de parasito no mielograma não é tão
habitual como nos casos de calazar clássico. Todavia, o parasitismo esplênico e hepático é intenso.
Calazar clássico
As características clínicas do calazar clássico, mesmo nas diferentes regiões do mundo, são marcantes. Em geral, é
uma doença de evolução prolongada. A desnutrição proteico-calórica e o aspecto edemaciado do paciente − com o
abdome protruso devido a volumosa hepatoesplenomegalia e as alterações de pele, na Índia conferindo uma cor
escurecida e nas Américas uma coloração pardacenta ou de cera velha −, os cabelos quebradiços e os cílios
alongados compõem o retrato dessa protozoose. A anamnese do paciente com calazar é bastante rica de sinais e
sintomas, sendo o período de incubação impreciso. Quase sempre, as diferenças entre meses e semanas de evolução
não são facilmente estabelecidas em razão do caráter insidioso, na maioria dos casos; a falta de especificidade dos
sintomas iniciais, que em geral são tosse seca, diarreia, febre irregular, acrescida ao nível cultural insuficiente das
populações nas áreas endêmicas, impossibilita apontar com exatidão o início da doença. Todavia, alguns estudos de
campo sugerem períodos variáveis de 2 a 8 meses, havendo relatos excepcionais de menos de 10 dias. O início, em
geral, é insidioso, e na maioria das vezes o doente e seus familiares nãoo informam com precisão. Nos casos
agudos, pode haver um início abrupto com febre alta. Os sintomas iniciais são pouco característicos, todavia a febre
é persistente, com 2 ou 3 picos diários ou, às vezes, intermitente. Associam-se, com frequência, distúrbios
gastrointestinais (diarreia, disenteria ou obstipação), adinamia, prostração, sonolência, mal-estar e progressivo
emagrecimento. Sangramento é incomum no início, porém podem ocorrer manifestações hemorrágicas (epistaxes,
petéquias, sangramento gengival). No Sudão, linfadenomegalia e epistaxes são muito comuns, já desde o início da
doença. As manifestações respiratórias lembram um resfriado comum, a que as mães se referem com frequência
como um “resfriado que não está passando”. A tosse é seca ou pouco produtiva. No período de estado, a doença
assume características mais marcantes. A febre quase sempre está presente, variando entre 37 e 38°C;
ocasionalmente, temperatura de 40°C pode ocorrer e, via de regra, reflete complicações bacterianas ou virais
associadas. A irregularidade da febre, com períodos de 1 ou 2 semanas de apirexia, tem sido registrada com
frequência. O emagrecimento é progressivo e leva o paciente a uma caquexia acentuada que contrasta com o apetite
preservado. Os sintomas iniciais dão lugar aos achados mais graves da doença. O doente está pálido, com os
6
Rayssa Garcia - MED XXXVIII
cabelos secos e quebradiços, com clássico sinal da bandeira (cabelos com duas ou três colorações), os cílios estão
alongados, deambula vagarosamente e o edema dos pés e das mãos é frequente. O abdome é volumoso, à custa de
gigantesca hepatoesplenomegalia, de aspecto de útero gravídico nas mulheres e de cirrótico nos pacientes do sexo
masculino.
A esplenomegalia é exuberante, com um baço de consistência elástica ou levemente endurecido que atinge a
cicatriz umbilical ou, em alguns casos, repousa na crista ilíaca do lado oposto. A sensação de desconforto
abdominal é, muitas vezes, o motivo da consulta, porém o baço não é doloroso. A hepatomegalia, de diversos
tamanhos, é muito frequente, com aumento tanto do lobo direito quanto do esquerdo e, às vezes, faz um plastrão
único com o baço, dando a impressão de uma única víscera no abdome. O interrogatório sistemático é rico. Além
de tosse, diarreia, perturbações digestivas, náuseas, vômitos, dispneia de esforço, cefaleia, zumbido, dores
musculares, artralgia, epistaxes e gengivorragias, é comum ocorrer retardo da puberdade e amenorreia. No período
final, os pacientes estão gravemente enfermos, embora, curiosamente, tolerem níveis críticos de hemoglobinas no
sangue periférico (5 a 6 g%). É muito comum dispneia aos mínimos esforços, bem como sopro sistólico plurifocal e
insuficiência cardíaca. A pancitopenia periférica com globulinas bastante elevadas é regra nesses pacientes e, em
geral, esses casos não respondem prontamente ao tratamento habitual, sendo o óbito subsequente às complicações
que se associam com muita frequência, tais como infecção bacteriana, em geral nosocomial e/ou sangramento. As
causas de óbito mais frequentemente observadas no calazar são broncopneumonia, septicemias, hemorragias
agudas, gastroenterites, insuficiência cardíaca em razão da anemia grave, caquexia e coagulopatias
pós-transfusionais.
7