HPV e lesões precursoras de CA de colo de útero

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HPV E LESÕES PRECURSORAS DE CA NO COLO UTERINO 
 O câncer de colo uterino é o 3° câncer mais comum entre mulheres. No Brasil, 
há déficit na coleta de Papanicolau e baixo índice vacinal, principalmente se 
comparado com países desenvolvidos. Na Austrália, está em processo de 
erradicação (alta cobertura vacinal: >95%). E o HPV é o principal fator de risco 
para esse tipo de CA. 
 A transmissão do vírus é essencialmente sexual e precoce. O preservativo 
reduz risco, mas não evita totalmente. A transmissão vertical ocorre em cerca 
de 20-30% das gestantes com infecção ativa. 
80% dos adultos irão adquirir HPV ao longo da vida, o que determina se a 
infecção será precursora de lesões de gravidade, são fatores imunológicos. 10% 
apresentarão infecção persistente e apenas 1 a 2% irão desenvolver câncer de colo uterino HPV 16 e 18. Existe mais de 40 
subtipos de HPV que acometem humanos. Doze subtipos são oncogênicos (maior incidência: 16, 18, 31, 33), oito subtipos 
potencialmente oncogênicos, onze de baixo risco (verrugas genitais) e quatorze são detectados em testes comerciais. 
FISIOPATOGENIA DA INFECÇÃO POR HPV 
O vírus entra em epitélios e infecta as células basais. Provoca alteração do mecanismo celular hospedeiro (retrovírus) e 
perda de diferenciação. O vírus induz a produção de proteínas afetando a replicação celular da célula hospedeira 
(produzindo conteúdo viral nas 
replicações): 
 
 
 
 
E6 viral: ligação à P53: defeito na fase S, célula 
não faz apoptose (e se divide com fenótipo de 
célula cancerígena) e regulação G1. 
E7 viral: interação com protooncogen RB: 
descontrole do ciclo (G1-S). 
O HPV tem pouca circulação sistêmica, visto que é restrito ao epitélio (baixa viremia e sintomas sistêmica). Desse modo, 
provoca uma lenta indução de anticorpos. Após 1 ano de infecção 40 a 70% estarão livres do vírus. 
Jovens: 70 a 100% entre 2 e 5 anos. Idosas (>50): índices baixos. 
Homens: 75% em 1 ano. 
 
HPV PERSISTENTE (acima de 6 a 12 meses) 
Potencial de 2-3% de evolução ao câncer de colo uterino se não acompanhar. Estudo holândes (2017): mulheres com 
diagnóstico de NIC 3 x controle saudável em número idêntico. Avaliou 15 anos em relação a outras neoplasias associadas ao 
HPV. Risco relativo: câncer anal (3,85), NIA 3 (6,68), câncer de vulva (4,97), NIV 3 (13,66), câncer de vagina (86,08), NIVA 3 
(25,65), câncer de orofaringe (5,51). Risco mantido após 20 anos do tratamento de NIC 3. 
Potencialização de dano celular e mutações em sequência; 
Aparecimento gradativo de NIC e evolução se não houver rastreamento; 
Intervalo de evolução NIC II ao câncer – 23,5 anos (mediana) (grande intervalo de tempo – rastreamento); 
1,6% dos casos de câncer a progressão de NIC II são menores que 10 anos (2,6% em HPV 16). 
Ausência e/ou deficiência de resposta imune elevam o potencial (tabagismo, desnutrição, imunossupressores, HIV sem 
controle etc.) 
NIC I - Citologia: atipias leves com manutenção de diferenciação celular – alguns coilócitos (halo claro perinuclear - ação de 
HPV). 
Histologia: atipias leves restritas à porção basal do epitélio com boa diferenciação celular na superfície – alguns coilócitos 
(halo claro perinuclear). 
NIC II – Citologia: atipia moderada com pouca diferenciação celular – aumento da relação núcleo citoplasmática e 
hipercromasia. 
Histologia: atipias no terço médio do epitélio com pouca diferenciação celular na superfície – vasos sanguíneos dilatados. 
NIC III – Citologia: atipia severa, perda de diferenciação celular – núcleos com cromatina grosseira e polarizada, aumento da 
relação núcleo-citoplasma e nucléolos proeminentes. 
Histologia: atipias presentes em todos os níveis do epitélio com perda total da diferenciação celular na superfície – 
múltiplos coilócitos na superfície + vasos sanguíneos dilatados. 
 
 
 
 
 
 
RASTREAMENTO POPULACIONAL 
Bases racionais para o rastreamento: redução de risco de 
Carcinoma Invasor do Colo Uterino: 
 ▪ 64,1% com intervalo de 10 anos; 
 ▪ 83,6% com intervalo de 5 anos; 
 ▪ 90,8% com intervalo de 3 anos; 
 ▪ 93,5% com intervalo de 1 ano. 
 
 
 
 
Pico de incidência: NIC I e II (displasias leve e moderada): 30 a 35 anos de idade. 
 NIC III (displasia acentuada e carcinoma “in situ”: 35 a 40 anos. 
 Carcinoma invasor: 45 a 50 anos de idade. 
 
Menor intervalo = 35 a 45 anos = 10 anos e maior intervalo 30 a 50 anos = 20 anos (mais comum). 
A faixa de cobertura do rastreamento populacional é de 25 – 65 anos de idade. 
A periodicidade de exames é anual (2 primeiros exames) e de 3/3 anos após. 
População alvo do rastreamento: Mulheres com vida sexual ativa iniciada; 
Pós-menopausa (até 65 anos) – falso positivos (HSIL ou NIC II) pela alta incidência de atrofia = tratamento tópico prévio se 
alteração (estriol ou promestrieno); 
Gestantes – apenas se estiverem em prazo de recoleta; 
Histerectomizadas – encerrar rastreamento (sem relação a NIC e/ou câncer prévio) (contraditório: estudos mostram a 
relação com outras neoplasias); 
Imunossuprimidas (HIV positivo e transplantadas) – rastreamento semestral inicial e anual após (rápida progressão da 
doença). 
Variações no rastreamento nacional: países desenvolvidos estão substituindo citologia oncótica por HPV test (hrHPV) 
(Austrália, Reino Unido, ACOG). Nos EUA iniciam rastreamento aos 21 anos – eficácia entre 21 e 25 questionável com 
aumento de falsos positivos e reversão espontânea de lesão por imunidade ao HPV. O padrão EUA: 21 a 29 anos faz a 
citologia oncótica de 3/3 anos, dos 30 até 65 anos faz-se citologia oncótica isolada (3/3 anos), HPV test (5/5 anos), Co-
testing (5/5anos) e não se restringe apenas a quem tem vida sexual ativa. 
 
 
 
CONDUTA EM CITOLOGIA ONCÓTICA ALTERADA - INCA 
 
COLPOSCOPIA 
Lesões menores: mosaico fino, pontilhado fino, epitélio acetobranco 
com borda fina, plano e periorificial. 
Lesões maiores: mosaico grosseiro, pontilhado grosseiro, epitélio 
acetobranco denso, acetobranqueamento de aparecimento rápido, 
orifícios glandulares espessados, margem demarcada; sinal da margem 
interna, Leucoplasia. 
Suspeita de invasão: vasos atípicos, erosão/ulceração, lesão vegetante. 
CITOLOGIA X COLPOSCOPIA - Correlação de achado citológico e colposcópico: 
Convergência de achados: ▪ Alto grau x lesão maior = conduta: ver e tratar (CAF). 
 ▪ Baixo grau x lesão menor = seguimento colposcópico. 
Discrepância de achados: ▪ Alto grau x lesão menor = biópsia dirigida. 
 ▪ Baixo grau x lesão maior = biópsia dirigida. 
Ausência de achado colposcópico: colposcopia e citologia semestrais por 2 anos. 
TRATAMENTO DE LESÕES ALTO GRAU 
Tratamento ablativo: ausência de material histológico. 
 ▪ Laser de CO2 (caro e inacessível); 
 ▪ Criocauterização (pouco acessível – menor dor); 
 ▪ Eletrocauterização (facilmente acessível – mais doloroso). 
Tratamento cirúrgico excisional: ressecção cervical compromete gestação posterior (parto prematuro e baixo peso ao nascer) 
 ▪ CAF – cirurgia de alta frequência (método de escolha). 
 ▪ Exérese a bisturi ou tesoura (casos especiais). 
SEGUIMENTO PÓS-TRATAMENTO 
Em tratamento com ressecção de peça: Margens cirúrgicas livres: seguimento de 6 em 6 meses por 1 ano; 
Margens comprometidas: seguimento de 6 em 6 meses por 2 anos. 
Após seguimento semestral passar a anual até 5 anos. 
Após 5 anos volta a seguir de 3 em 3 anos. 
Em qualquer das hipóteses anteriores, se citologia e/ou colposcopia alterados: novo CAF. 
Pacientes com tratamento destrutivo,material fragmentado ou inconclusivo (em relação às margens): seguimento por 2 
anos de 6 em 6 meses. 
POSSIBILIDADES COMPLEMENTARES 
• Terapia da lesão NIC com drogas imunomoduladoras como Imiquimod 5% (nível C de evidência). 
• Vacinação convencional em pacientes tratadas de NIC (nível B de evidência mulheres < 40 anos e nível C mulheres > 40). 
• Intensificação de rastreamento com autocoleta de citologia e/ou hrHPV. 
• Vacina terapêutica anti-E6/E7 – trial em andamento fase III. 
 
HPV DE BAIXO RISCO - LESÕES 
Aspecto clínico: lesões verrucosas anogenitais provocadas pelos HPV 6 e 11. Não há correlação de evolução da lesão de 
baixo risco para o câncer. O aspecto epidemiológico de exposição – possibilidade de coinfecção com alto risco. 
Os fatores de aparecimento de lesão são: imunossupressão, gestação, uso de corticoides ou qualquer imunossupressor, 
fatores locais de queda de resistência. 
TRATAMENTO CLÍNICO – HPV BAIXO RISCO 
Ácido Tricloroacético 90%: semanal em aplicação médica supervisionada e é a escolha em gestantes. * 
Podofilina Solução 0,5%: 2 aplicações ao dia por 3 dias seguidos/semana por semana. Autoaplicação devido baixo risco de 
queimadura ou ulceração. 
Imiquimod Creme 5%: aplicação pessoal 3x por semana durante 3 meses. Ação imunomoduladora com ativação de 
Interleucinas, TNF e Interferon. Resposta variada com necessidade de interrupção em pacientes hipersensíveis. 
TRATAMENTO CIRÚRGICO – HPV BAIXO RISCO 
Indicação: lesões extensas e/ou sem resposta a tratamento clínico prévio ou ainda quando se deseja biópsia em lesão 
suspeita (especialmente na vulva). 
Opções cirúrgicas: Exérese cirúrgica – exceção. 
 Eletrocauterização – é a mais utilizada. 
 Laser – é o ideal, porém limitada por acesso e custo. 
VACINAÇÃO PARA HPV 
Protocolos para profilaxia em jovens: meninas de 6 a 13 anos de idade devem receber apenas 2 doses (0 e 6 meses). 
Acima de 13 anos, portadores de HIV, outras imunossupressões: 3 doses completas em (0, 1 ou 2, e 6 meses). 
Não há mais limite para vacinação acima de 40 anos (FDA aprova até 45 anos). 
▪ Mulheres com vida sexual ativa devem ser vacinadas. 
▪ A vacina apresenta títulos de anticorpo residual muito superiores que a infecção pelo vírus selvagem. 
▪ Meninos devem ser vacinados também pois há risco de câncer peniano e anal e diminui a dispersão do vírus às parceiras. 
▪ Ausência de riscos relevantes quando comparado às do calendário vacinal em Guillain Barret (ou qualquer complicação).* 
Vacinas disponíveis no mercado: Gardasil (Merck): subtipos 6, 11, 16, 18; 
 Cervarix (GSK): subtipos 16 e 18 (crossreaction 31, 33, 45). 
 Gardasil 9 (Merck) – subtipos 6, 11, 16, 18, 31, 45, 52 e 58. É liberada nos EUA (FDA e 
recomendação de uso CDC). Está em avaliação pela ANVISA. 
• A utilização da vacina profilática em portadoras de lesão é confirmada em estudos variados (inclusive na nova Gradasil9). 
• Vacinas terapêuticas (anti E6 e anti E7): trial fase 3. 
SITUAÇÃO VACINAL NO BRASIL 
Disponibilizada quadrivalente para meninas de 9 anos a 14 anos 11 meses e meninos de 11 a 14 anos e 11 meses: esquema 
vacinal é feito em doses 0 e 6 meses. 
Pacientes com HIV, transplante, doenças imunossupressoras ou oncológicas podem ser vacinados até 26 anos: 0/2/6 meses 
• A cobertura vacinal para 2017 foi de: meninas 1ª dose (79,21%) e 2ª dose (48,74%). Meninos 1ª dose (43,8%). 
• De 2014 a 2017, 4,9 milhões de meninas (48,7%) de 9 a 14 anos completaram o esquema vacinal contra HPV.