Benzodia Opioide

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· Benzodiazepínicos
· Mecanismo de Ação
- ativação dos receptores gabaérgicos = onde o efeito facilita a ação do neurotransmissor GABA = ↑ a sensibilidade ao GABA que vai potencializar = gerando assim um ↑ da frequência de abertura dos canais produzida pelo GABA 
- abre canais de Cl- = causa uma hiperpolarização da membrana neuronal = ↓ sua excitabilidade + inibindo o disparo de novos potenciais de ação
- essa classe é segura pq ele não é agonista, ou seja, não faz o papel do GABA (pq eles não ativam os canais, já que se ligam em outro canal = por isso que ele só vai atuar na presença/ em conjunto do GABA/ neurotransmissor)
- sozinhos não produzem efeito analgésico (associação) 
· Efeitos Desejados
1. ↓ a atividade de neurotransmissores do cérebro = deprimem o SNC = sedação = acalma 
2. Miorrelaxante: + potente do que os fenotiazínicos
- efeito desejado em cirurgias ortopédicas onde precisa relaxar fortemente esse musculo p/ ele não contrair 
- inibição dos neurônios internunciais na medula espinhal 
3. amnésia: depressão do sistema límbico
4. hipnótica: indutoras do sono
5. ansiolítica: ↓ da ansiedade + doses baixas = depressão do sistema límbico
6. ↑ do apetite
7. anticonvulsionante 
8. potencializador de agentes anestésicos 
9. causa uma ↓ na frequência cardíaca/ respiratória + PA (porém comparada aos outros, essa é mínima/ menos pronunciada)
· Efeitos Colaterais
1. excitação (muito pronunciado) 
- precisa fazer uma associação p/ ↓ esse efeito ou inibi, como: anestesia dissociativa (cetamina/ filetamina) + α2 adrenérgico (sedação) + anestésico geral 
2. alguns são altamente lipossolúveis = conseguem atravessar a BHC/ placentária (podendo causar anomalias congênitas)
3. precisa do fígado funcionando pq por causa que ele faz metabolização de todos eles = doenças hepáticas 
- seus metabólitos podem ser mais tóxicos do que o próprio fármaco 
4. gestantes = feto pode morrer (causa depressão respiratória) 
5. apesar de promoverem considerável sedação no homem e outros primatas, esse efeito é mínimo em outros mamíferos = ou seja nos animais domésticos ñ promove nem tranquilização, no máximo uma ↓ da ansiedade 
- eles são potencializadores de agentes anestésicos
6. tolerância e dependência = tarja preta (controle de receita)
7. disfunção cognitiva = pq eles ↓ o SNC (letargia/ cansaço mental) = déficit de memoria 
8. acidentes 
· Medicamentos 
- ambos tem o mesmo efeito, porém suas características químicas que se diferenciam 
- quando devemos usar esses fármacos: quando queremos esses efeitos + se o paciente aguenta os efeitos adversos dos associativos 
	1. Diazepam
- via de administração: IV + Intraretal (sendo essa apenas em casos de animais convulsionando e não conseguir pegar o acesso) = IM: causa bastante dor e tromboflebite = porque como ele é lipossuvel, precisa ser diluído e quando administrado causa essa ardência 
- efeito: + acentuado/ prolongado = doses repetidas devem ser administradas com cautela
- ñ pode armazenar numa seringa p/ depois ser reaplicado, pq ele gruda nas paredes da seringa/ plástico = justamente pq ele é sensível à luz (fotodegradação) e liga-se ao plástico quando exposto à luz por longos períodos
- não é um sedativo confiável, porém é útil para produzir relaxamento muscular central e como anticonvulsivante
- cetamina: otimo p/ aliviar os efeitos excitatórios centrais = já que a cetamina causa rigidez muscular 
- gato: 21 horas
- cão: 3/4 horas
1. Midazolam
- via de administração: IV + IM = favorecem a formulação aquosa
- efeito: duração menor = por causa que é hidrossolúvel
- +/- 1,5 horas
- 97% de ligação das proteínas plasmáticas 
- otimo sedativo p/ aves e lagartos 
- é sensível à luz e sofre fotodegradação
2. Flumazenil
- reversor = antagonista (é o único) = raramente vc usa pq essa classe de fármacos são seguros (além disso os efeitos adversos só são observados em doses muito elevadas)
- disponível no comércio nos EUA, no Brasil seu uso é restrito aos hospitais = até agr ele é o único reversor 
- sua ação após aplicação IV é rápida (1-2 minutos) e os efeitos provocados são neutralizados = logo se tiver um efeito que perdure por horas, ele deve ser reaplicado várias vezes até que seja totalmente eliminado 
- usado como antídoto no tratamento de superdosagens provocados por benzodiazepínicos  
· Casos Clínicos
1. Gato com tríade felina
- doença no pâncreas + fígado + intestino 
- não pode usar justamente pq essa classe de fármacos precisa do fígado bom
2. Cesárea 
- acaba passando pela barreira por ser altamente lipossolúvel 
- fetos podem sofrer neurodegeneração e vim a morrer = quando eles nascem, não possuem o SNC totalmente desenvolvido e por isso podem morrer
· Opioides
· Mecanismo de Ação
	- são subs. sintéticas derivadas da morfina = papoula = obtinha-se o ópio 
· opiáceo: aquele alcaloide extraído da planta (natural) que é utilizado como comparativo p/ avaliar a potência das demais substâncias do grupo = da papoula
· opioide: aquele alcaloide produzido em laboratório 
- localização: SNC (principalmente na área cinzenta periaquedutal/ córtex cerebral/ tálamo/ subs. gelatinosa da medula espinhal) + estômago + intestino + pulmões 
- atuam nos receptores μ + κ + δ (mi/ kappa/ delta) = ligados a proteína Gi
- agonistas totais: apresentam ↑ afinidade e atividade intrínseca p/ 1 ou + receptores opioides
- há uma relação dose-dependente = quanto ↑ a dose administrada mais intensos serão os efeitos (morfina + metadona + meperidina + fentanila + alfentanila + sufentanila + remifentanila)
- agonistas parciais: apresentam efeito-teto, ou seja, a partir de determinada dose não há ↑ na intensidade dos efeitos (buprenorfina + tramadol)
- associação de opioides + neurolépticos = denominada neuroleptoanalgesia (onde é altamente interessante, pois satisfaz a definição clássica da MPA, na qual preparar o paciente p/ o sono + inibindo a dor e a irritabilidade + promovendo analgesia)
- utilizados em outros momentos da anestesia, como nos períodos transanestésico ou pós-anestésico
- vantagem: é à segurança que mesmo em doses ↑ os efeitos indesejáveis não são tão marcantes como os observados no uso dos agonistas totais
- desvantagem: a analgesia promovida por esses fármacos também apresenta efeito-teto, não sendo indicados para dores excruciantes
- a dor é um mecanismo de defesa onde temos as moléculas lesionadas lançando subs. que encontram nociceptores = com isso um estimulo é transmitido aos nervos da medula que chega no cérebro onde é interpretado 
 apenas os anestésicos gerais conseguem tirar
 
 quantificar a dor/ se realmente é uma dor = onde o 
 opioide vai agir
	 = ñ é bom usar só os anestésicos gerais, pq como ele tira a percepção, ou seja, aquilo não causa dor na hora = mas quando o animal voltar dela vai sentir todas as dores de uma vez
· Efeitos Desejados 
1. analgesia: dor moderada a severa/ forte
- impede a modulação (via corno dorsal) 
2. sedação
- dificuldade de concentração + sonolência (não são hipnóticos) 
· Efeitos Adversos 
1. bradicardia: não tão exagerado/ significativo 
- vasodilatação = ↓ PA + ↓ °C + hipotensão (pacientes hipotensos deve se der um maior cuidado
2. excitação = gatos + equinos (porém ela não é tão forte comparada aos benzodiazepínicos)- confusão + disforia = geram uma sensação de bem estar (euforia) + caso não haja dor pode causar agitação e inquietação (disforia)
3. depressão respiratória: pode ser fatal com doses muito altas (causa de morte mais comum)
- gestantes: não deve usar pq os neonatos já nascem com dificuldade de respirar por causa do liquido nos pulmões
- os pulmões podem ficar cheios de líquido
- opioides associados a drogas depressoras do SNC, como benzodiazepínicos e halogenados = pode agravar a depressão respiratória
	uso de opioides durante a gestação é grave pois atravessam facilmente a placenta e passam para o feto, como os bebês foram expostos às drogas que as mães usaram, eles podem desenvolver sintomas de abstinência
4. náusea + êmese 
- acontece quando se toma pela primeira vez = ativação de receptores opioides na zona quimiorreceptora de gatilho do vômito 
5. sudorese excessiva 
6. ↑ do apetite 
7. constipação: ↓ a motilidade do TGI
- fezes ficam mais duras e dificulta a evacuação + evitar a diarreia + ↓ secreção de HCl 
8. alguns liberam histamina = mastócito 
- quando administrado IM vc consegue bloquear/ parar a liberação da histamina, mas quando é administrado IV causa choque anafilático pq vc não consegue parar
- causa prurido + urticária + broncoespasmos + hipotensão
9. retenção urinária + útero
- ↑ na secreção de ADH = urina menos
- prolongamento do trabalho de parto
10. imunossupressão 
- depressão do sistema imunológico após uso prolongado de opioides
11. tolerância e dependência: são viciantes + são fáceis de se encontrar + causam interação com outros medicamentos + down regulation 
- ópio + tranquilizante: é uma péssima combinação 
- fatal/ letal 
12. miose: contração da pupila 
· Medicamentos 
- cada opióide produz efeitos diversos conforme o grau de afinidade pelos diferentes subtipos de receptores opiáceos
1. Naloxona 
- antagonista total = reverte completamente o efeito = atua rapidamente = antagonista total em todos os receptores opioides
- IM + IV + subcutânea 
- utilizada p/ reverter quadros de excitação promovidos pelos outros opioides + sedação intensa, o que por vezes ocorre em neonatos no momento do parto em decorrência da administração de opioide na mãe
2. Butorfanol
- antagonista parcial 
- não libera histamina + sedação leve + analgesia leve + efeito teto
- IM promove rápida absorção
- promove neuroleptoanalgesia satisfatória quando associado com tranquilizantes ou sedativos
3. Buprenorfina
- sem efeitos adversos em pequenos animais
- há efeito-teto em relação à dose
- os efeitos são observados por até 12 h = haverá analgesia de longa duração (trans e pós-operatório)
	· Meperidina
- equinos: excitação + convulsão + choque
- 20 a 30% da potência da morfina = alterações cardiovasculares + liberação de histamina + hipotensão + inotropismo negativo
- via IV libração de histamina 
· Morfina: protótipo 
- usado no tratamento de dor pós-cirúrgica
- não pode ser usada por via oral (não apresenta boa absorção) = sofrem o mecanismo de 1ª passagem
- uso na via epidural ou IM (essa os efeitos indesejáveis são minimizados ou mesmo ausentes, além da absorção rápida)
- libera histamina via IV
· Metadona
- não libera histamina + ñ causa êmese
- não é observada sedação no seu uso isolado = podendo ocorrer disforia + excitação + taquipneia
- associações neuroleptoanalgésicas + acepromazina/ agonistas alfa-2 adrenérgico = sedação intensa (maior ainda que a observada com a morfina)
· Fentanil
- não tem liberação de histamina + nem hipotensão + nem vômitos/ náuseas 
- mais potente do que a morfina = promove intensa analgesia
- curto período de ação = utilizados em infusões contínuas durante a anestesia
- equinos: doping = há intensa excitação
· Remifentanil 
· Alfentanil
- não tem liberação de histamina + nem hipotensão
- mais potente do que a morfina
· Sulfentanil 
- não tem liberação de histamina + nem hipotensão
- mais potente do que a morfina
· Tramadol
-  considerado atípico por, atuar nos receptores opiáceos e interferir na síntese neuronal de norepinefrina e serotonina = usada na MPA + período pós-operatório
- não provoca depressão do sistema respiratório/ nem constipação/ efeitos cardiovasculares graves
- cão: ñ tem muito efeito pq ele não atua nos receptores opioides, mas nos de serotonina
- gato: já tem efeito pq ele atua nos receptores opioides
- equinos: não tem analgesia em dores agudas