Cefalosporinas

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Farmacologia Aplicada 
Turma 106 
Letícia Iglesias Jejesky 
 
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Cefalosporinas 
 Cephalosporium acremonium – isolado 
em 1948, por Giuseppe Brotzu 
 No mar próximo a uma saída de esgoto na 
costa da Sardenha 
 Os filtrados não purificados das culturas 
desse fungo inibiam o crescimento in vitro 
do S. aureus. 
 Curavam infecções estafilocóccicas e 
Febre Tifóide 
 Cefalosporinas P, N e C no líquido. 
Como tinha na penicilina, as cefalosporinas também 
tinham as naturais – que também eram determinadas 
por letra. Atualmente não se justifica manter o uso de 
nenhuma cefalosporina natural pois já não tem 
atividade. Ou seja, todas as cefalosporinas usadas hoje 
em dia são compostos semissintéticos. 
 Isolamento do núcleo ativo – ácido 7-
aminocefalosporânico + Acréscimo de 
cadeias laterais = compostos 
semissintéticos muito mais ativos que a 
substância original. 
 Cefamicinas são semelhantes só muda 
um grupo químico (metoxi). 
O início do uso das penicilinas era somente para as 
bactérias gram+, tratando infecções por estafilos e 
estreptos. A cefalosporina tem uma diferença, pois 
desde o início do seu uso ela tem capacidade de atuar 
contra bactérias gram-. 
 
Um antibiótico que é relativamente estável em ácidos 
tem como vantagem permitir a administração por via 
oral (ele não é inativado no estômago por conta do 
baixo pH estomacal). As cefalosporinas de primeira e 
segunda geração tem compostos que permitem a 
administração por via oral. 
Um antibiótico hidrossolúvel tem a capacidade de 
atravessas os canais de porina – relembrando a aula 
passada  o gram negativo tem na sua membrana 
externa com canais de porina. A membrana externa 
dos gram negativos só permite a entrada do antibiótico 
se ele for uma molécula hidrossolúvel que atravessa os 
canais de porina – isso explica porque desde o início a 
cefalosporina tem atividade contra bactérias gram-. 
De modo geral as cefalosporinas são naturalmente 
mais resistentes às beta-lactamases do que as 
penicilinas. Tanto que quase não vemos 
cefalosporinas associadas a inibidor de beta-
lactamase. 
 
Classificação – Gerações 
Quanto maior a geração, maior a quantidade de 
bactérias que o antibiótico é capaz de cobrir. 
Ampliar a geração = ampliar o espectro 
 
Ceftazidima é a única cefalosporina pode vir com 
inibidor de beta-lactamase (ceftazidima+ avibactam). 
Apesar de estar na terceira geração, a Ceftazidima tem 
espectro de quarta geração. 
 
As cefalosporinas de primeira geração cobrem 
basicamente estafilos (desde que sejam sensíveis a 
meticilina) e espreptos. 
As cefalosporinas de segunda geração se mantem a 
cobertura para estafilos (desde que sejam sensíveis a 
meticilina) e estreptos. Acrescenta-se a cobertura para 
gram negativos comunitários. 
As cefalosporinas da terceira geração tem algumas 
peculiaridades: 
 Perde a cobertura para estafilos, mesmo os 
que são sensíveis a meticilina 
 Uma das cefalosporinas de terceira geração é 
capaz de cobrir gram negativos de origem 
hospitalar = CEFTAZIDIMA! Principalmente 
quando está associada ao inibidor de beta-
lactamase – apesar de estar na terceira 
geração, a Ceftazidima tem capacidade de 
cobertura contra agentes gram- hospitalares 
 Melhora muito a cobertura para o Pneumococo 
(estrepto). 
 
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Cefalosporina de quarta geração volta a cobrir 
estafilos (desde que sejam sensíveis a meticilina). 
Cobre também estreptos e gram negativos de origem 
comunitária. O diferencial é que possui cobertura para 
gram negativos de origem hospitalar. 
A quinta geração cobre os MRSA e também o VRSA – 
a intenção é criar antibiótico capaz de pegar 
estafilococos resistentes. Na realidade, a quinta 
geração cobre todas as bactérias gram positivas (mas 
a intenção de tratar infecções por bactérias estafilos 
resistentes é o seu diferencial). 
A quinta geração não é usada de forma empírica – é 
uma alternativa que fica armazenada por ser um dos 
poucos antibióticos com capacidade de tratar 
infecções causas por VRSA. 
Obs.: quando o estafilo é um MRSA, utilizamos 
vancomicina como alternativa de tratamento. Porém 
alguns estafilos são resistentes também vancomicina 
– são os VRSA. 
 
Primeira geração: 
 Normalmente indicada para infecções de pele, 
tecidos moles e anexos da pele. 
 Também é muito indicada em situações de 
profilaxia da infecção do sítio cirúrgico pelo 
germe proveniente da pele. 
Segunda geração: 
 Continua servindo para pele, anexos, tecidos 
moles e profilaxia cirúrgica – a limitação é o 
valor ser mais alto. 
 ITU, infecções do TGI e infecções de via aérea 
superior 
Em casos de ITU e no TGI a primeira opção costuma 
ser a quinolona. Contudo, em gestantes e crianças até 
10 anos não podemos utilizar quinolona e as 
cefalosporinas de segunda geração são uma opção. 
Terceira geração: 
 Passa a cobrir vias aéreas inferiores e SNC 
 Principais agentes etiológicos do SNC – 
meningococo, pneumococo, H. influenzae. 
 A ceftazidima tem as mesmas indicações da 
cefepime – porque mesmo que ela seja de 
terceira geração o seu espectro é o mesmo das 
cefalosporinas de quarta geração. 
 Perde espectro para Stafilos e ganha para 
Pneumococo 
 
Quarta geração: 
 Infecções com origem hospitalar – para 
determinar se a infecção é ou não de origem 
hospitalar utilizamos o tempo (quando 
começam após 48hrs de internação – 
consideração infecção de origem hospitalar). 
 Infecções, que mesmo que venha da 
comunidade, estão presentes em pacientes 
imunossuprimidos. 
Quinta geração: 
 Antibiótico resguardados para infecções 
causadas por gram positivos multirresistentes 
 Principalmente para VRSA 
 Cobertura para Pneumococo multirresistente 
 
Mecanismo de Ação 
 Mecanismo semelhante às Penicilinas 
 Inibem a síntese da parede celular 
bacteriana 
 Ligam-se à PLPs ou PBPs – todos os beta-
lactâmicos se ligam nessa proteína que está 
na membrana interna da bactéria. 
 Interferem na síntese da parede celular 
de peptidoglicano via inibição 
de enzimas envolvidas no processo de 
transpeptidação. 
 
Relembrando: a bactéria gram + tem parede celular 
composta em grande parte por peptidoglicano e uma 
membrana interna de lipopolissacarídeos, que é onde 
está localizado o sítio de ação. O gram – é diferente, 
pois ele tem uma membrana externa de 
lipopolissacarídeos, em seguida a camada fina de 
peptidoglicano e depois uma membrana interna de 
lipopolissacarídeos. Então, um gram negativo possui 
uma barreira natural contra a maioria dos antibióticos 
– que é a membrana externa. Para um antibiótico 
atravessar a membrana externa de uma bactéria gram 
negativa, ele precisa ser hidrofílico e pequeno – para 
que assim ele adentre a membrana externa através dos 
canais de porinas/aquaporinas. 
 
Todos os beta-lactâmicos levam a morte da bactéria 
por rompimento da parede celular. Portanto, são 
bactericidas – eles fazem isso de maneira INDIRETA! 
 
O primeiro passo é se ligar a PBP/PLP. Após fazer essa 
ligação, ele inibe as transpetidases – com a inibição 
dessas enzimas, impede a transpeptização ou 
ancoramento das moléculas de peptidoglicano. Se o 
peptidoglicano não faz o ancoramento, acontece a 
morte da bactéria por ruptura da parede celular. 
 
https://pt.wikipedia.org/wiki/Peptidoglicano
https://pt.wikipedia.org/wiki/Enzima
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Mecanismos de Resistência às Cefalosporinas 
 O principal é a produção de 
betalactamases – a bactéria produz enzimas 
que hidrolisam o anel beta-lactâmico 
 As cefalosporinas são indutoras de 
Betalactamases, particularmente em 
infecções por Gram – (incluindo 
Enterobacter e Pseudomonas) 
 Mais indutoras são as de 2ª e 3ª geração 
 As de 4ª geração são indutores Fracos 
 
Mecanismos de resistência 
1. Beta-lactamases 
2. Modificação na bactéria do lugar onde o 
antibiótico se liga – ou seja, modificaçãodas 
PBP/PLP – o mais comum é quando a bactéria 
aumenta o peso molecular dessa proteína de 
ligação, o que impede que o antibiótico se 
ligue. 
3. Impermeabilidade – esse mecanismo é 
exclusivo de gram-negativa! A bactéria torna-
se incapaz de se ligar nos canais de porinas 
(há modificação ou não expressão desses 
canais) – esse mecanismo é muito grave e a 
bactéria torna-se muito patogênica. Quando 
temos infecções por bactérias com esse 
mecanismo de resistência, só conseguimos 
utilizar uma classe de antibióticos – as 
polimixinas, pois essa classe atua diretamente 
da membrana (dissolve lipídeo de membrana, 
atuando como um detergente) e não precisa se 
ligar nos canais de porina. 
4. Bomba de efluxo – esse mecanismo não tem 
tanta importância em beta-lactâmicos, porque 
esses antibióticos não precisam adentrar a 
célula bacteriana para ter efetividade no 
mecanismo de ação. 
 
 
 
A Klebsiella hoje em dia entra na classificação como 
uma bactéria de perfil gram negativo hospitalar por 
conta da sua resistência – por isso usa-se 
cefalosporinas de quarta geração. 
 
Características Gerais 
 São estáveis em meio ácido – permite 
administração e fácil absorção por via oral. As 
cefalosporinas de 1ª e 2ª geração tem drogas 
em comprimido e em suspensão oral. 
A partir da 3ª geração já não tem mais drogas 
orais. O Ceftriaxona tem venoso e IM – a grande 
indicação para IM é a gonorreia. 
 Têm rápida absorção VO 
 Podem ser administradas VO, IV e IM 
 São excretadas pelo rim sem processo de 
metabolização (Exceto Cefpiramida e 
Cefoperazona) – não sofre processo de 
biotransformação. Os fármacos que não tem 
processo metabólico são seguros e tem pouca 
interação medicamentosa. 
 Boas concentrações liquórica e intraocular 
– essa é uma diferença importante entre 
penicilinas e cefalosporinas. Por ter uma boa 
concentração liquórica, uma cefalosporina de 
3ª geração é usada para tratamento de 
meningoencefalites (para concentração 
liquórica tem que aumentar a dose). 
As cefalosporinas deixam de ter como opção a VO (via 
oral). O Ceftriaxona tem IM e IV. A partir da Ceftazidima 
só passa a ter drogas IV. 
 
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Lembrando: 
 Cefalosporinas de 1ª geração: ativos contra 
estafilos desde que sejam sensíveis a 
meticilina (oxacilina) e contra estreptos. 
 Cefalosporinas de 2ª geração: boa atividade 
para gram + e cobre gram- de origem 
comunitária. 
 Cefalosporinas de 3ª geração: perde atividade 
antiestafilocócica, mas ganha atividade 
antiestreptocócica (principalmente contra o 
pneumococo) – por isso que na terceira 
geração, ao ter atividade contra pneumococo, 
ganha cobertura para o SNC e o trato 
respiratório inferior. 
Não podemos esquecer que a Ceftazidima é 
uma cefalosporina de 3ª geração com 
espectro contra Pseudomonas e gram- 
hospitalares. 
 Cefalosporinas de 4ª geração: volta a 
cobertura para cocos gram+ incluindo os 
estafilos sensíveis a meticilina. Amplia 
espectro contra germes resistentes gram- 
(como a Pseudomonas) e outros gram- de 
origem hospitalar. 
 Cefalosporinas de 5ª geração: o objetivo é 
cobrir germes multirresistentes – MRSA, VRSA 
e pneumoco resistente as cefalosporinas. 
 
 
Não precisamos gravar posologia e dose. 
A cefalexina é a cefalosporina mais utilizada por conta 
da sua fácil distribuição para os pacientes. Ela tem 
como ponto negativo a sua posologia, que é de 1 
comprimido de 6 em 6 horas. 
O Cefaclor tem formulação BD. Quando o fármaco vem 
escrito BD, significa que é permitida a administração 
duas vezes ao dia. 
As cefalosporinas de 2ª geração têm uma posologia 
melhor do que as de 1ª, mas possuem valor elevado, o 
que limita seu uso. 
 
O TGI baixo é colonizado por gram negativos, por isso 
não adianta fazer somente profilaxia cirúrgica de 
primeira geração. Se tem que cobrir gram negativo que 
envolve colon e reto por exemplo, a profilaxia deve ser 
feita com cefalosporina de 2ª geração. Exemplo: 
colectomia para tratar câncer de sigmoide – uso de 
cefalosporina de 2ª geração para profilaxia. 
Otite* – as cefalosporinas de segunda geração são 
usadas para infecções de vias aéreas superiores. Otite, 
faringite, laringite, mastoidite – para todas essas 
infecções as de segunda geração são uma opção, 
principalmente em pacientes com alergia a penicilina. 
A pneumonia para ser tratada com segunda geração 
precisa ser leve. Uma pneumonia mais grave requer 
internação e uso de antibiótico venoso – nesses casos 
a cefalosporina de escolha é a de terceira geração. 
 
Reações Adversas: 
 Hipersensibilidade – é o mais comum. 
A alergia verdadeira aos fármacos precisa 
necessariamente passar pela liberação de histamina e 
IgE! 
 Anafilaxia, broncoespasmo e urticária 
 Exantema, Febre e Eosinofilia (uso 
prolongado) 
 Reação Cruzada 1 a 20% - em pacientes que 
tem alergia a penicilina, 1 a 20% terão alergia a 
cefalosporina. 
 Não há teste cutâneo 
 Hemólise, Coombs + (quer dizer que produz 
anticorpo contra as próprias hemácias) 
 Nefrotoxicidade – nefropata temos que 
ajustar dose, porque é pelo rim que sai a droga 
 Diarreia 
 Trombocitopenia 
Se a reação a penilicina for leve (exantema, prurido, 
etc), podemos usar como opção cefalosporinas. Mas 
se a reação a penicilina for grave (broncoespasmo, 
insuficiência respiratória, choque), não podemos mais 
expor esse paciente a nenhum tipo de antibiótico da 
classe dos beta-lactâmicos. 
Cefalosporina é um antibiótico que na segunda 
semana costuma dar febre com eosinofilia – o 
paciente deve estar acompanhado de sinais clínicos e 
laboratoriais de melhora para suspeitarmos que essa 
febre é causada pela cefalosporina.