Processos Inflamatórios e Imunopatológicos

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INFLAMATÓRIOS & IMUNOPATOLÓGICOS
	
Inflamação
- Reação dos tecidos a um agente agressor 
- Morfologicamente caracterizada pela saída de líquidos e de células do sangue para o interstício
- É um dos componentes mais importantes da resposta imune (expressão morfológica); pode causar danos ao organismo
Agressões exógenas (físicas, químicas ou biológicas) ou endógenas (estresse metabólico) constituem o que se denominam agentes inflamatórios
- Processo regulado 
 - Algumas moléculas atuam de forma pró-inflamatória, enquanto outras estimulam a limitação e terminação do processo 
 - Efeito lesivo depende do balanço entre pró e antinflamatórios
Fenômenos da inflamação
- Não são isolados no tempo
- Um se inicia depois do começo do outro
- Podem se sobrepor durante o desenrolar do processo 
- Ex.: fenômenos irritativos – promovem liberação de mediadores inflamatórios, podem persistir em todo o transcorrer da inflamação; fenômenos alterativos – podem aparecer desde o início do processo ou durante a sua evolução.
Fenômenos Irritativos 
- Surgimento das alarminas
Alarminas são moléculas presentes no agente agressor (PAMP) ou produzidas por ação destes em componentes do próprio organismo (DAMP). Também podem ser produtos de quebra ou despolimerização de macromoléculas da MEC ou das células, que podem ser reconhecidos por receptores e iniciar uma resposta inflamatória
- Após seu reconhecimento, são liberados mediadores que comandam os fenômenos sequenciais
- Etapa crucial: determinam a síntese de mediadores pró e antinflamatórios, dos quais depende o início do processo e sua intensidade/evolução 
*Origem das alarminas, a partir de PAMP e DAMP e seus principais receptores:
TRL = tool-like receptors
FPR/FPLR = formil peptide receptor/ FP like receptors
RAGE = receptor for AGE
AGE: advanced glication end products
NOD = nucleotide oligomerization contsinig receptor
RLR = RIG like receptor (RIG: retionic inducible gene) 
LPS = lipossacarídeo
HSP = proteínas do choque térmico 
- Mediadores devem ser liberados nos momentos certos para que os fenômenos subsequentes realizem a defesa e reparo 
 - Desequilíbrios nesta sequência impedem o desenvolvimento da reação inflamatória ou a tornam exacerbada, persistente e danosa 
Fenômenos vasculares
- Modificações na microcirculação comandadas por mediadores liberados durante os processos irritativos 
Fenômenos exsudativos 
- Consistem na saída de plasma e células do leito vascular para o interstício 
- A exsudação do plasma precede a de células; a predominância depende dos mediadores liberados 
· Plasma:
- Começa nas fases iniciais e persiste em todo o processo inflamatório
- Pode ser rico ou pobre em proteínas
- Resulta na formação de poros interendoteliais por contração do citoesqueleto destas células, induzida por hiatamina, substância P, prostaglandinas e leucotrienos 
 - Agressões mais intensas causam lesões diretas no endotélio, favorecendo o processo 
- As proteínas plasmáticas do exsudato aumentam a pressão oncótica intersticial, favorecendo a retenção de água fora do vaso 
- Enzimas plasmáticas ativadas quebram moléculas da MEC (substância fundamental) – leva ao aumento da hidrofilia (atração de mais água para o local) 
 - Sobrecarga da circulação linfática, cujos vasos perdem eficiência de drenagem, agravando a retenção de água no insterstício
- Edema inflamatório
Componente importante da imunidade inata possibilita:
- Saída de anticorpos e de complemento
- Fibrinogênio forma fibrina, favorecendo migração de leucócitos e impedindo a invasão por novos microrganismos
- Permite a ação de porteínas com ação inibidora sobre proteases e removedores de radicais livres
· Células (leucócitos) 
- Processo complexo que depende da interação de muitas moléculas
Etapas:
1 Marginação leucocitária 
2 Evento onde os leucócitos ocupam a periferia do vaso 
3 Captura e aderência ao endotélio vascular 
4 Deslocamento sobre a superfície 
5 Ativação e espraiamento 
6 Migração por entre as células endoteliais (diapedese) 
Fases da adesão de leucócitos ao endotélio e início de diapedese
1 (a) Aderência inicial frouxa que permite o rolamento de leucócitos sobre o endotélio
2 (b) Adesão mais forte, com espraiamento sobre a célula endotelial
3 (c) Após adesão firme, inicia-se a diapedese
*Diapedese 
O leucócito atravessa o espaço entre duas células endoteliais utilizando um sistema de cremalheira formado por moléculas de adesão (integrinas no leucócito e ICAM no endotélio) (a, b, c) que fecha o espaço interendotelial logo após a passagem do leucócito (d), impedindo o extravasamento de plasma 
*MB = membrana basal
- Processo ativo
- Dependente de moléculas de adesão do endotélio vascular e dos leucócitos 
- Uso de metaloproteases (enzimas) para atravessar a membrana basal 
- Deslocamento facilitado no interstício pela adesão a fibronectina e fibrina
- Perfil (identidade) das células do exsudato depende de:
1 Moléculas de adesão 
Nos leucócitos e no endotélio 
2 Presença de receptores para o agente quimiotático nos leucócitos 
3 Moléculas de adesão variam muito e selecionam qual leucócito deve migrar; entretanto, há uma grande dependência de quimiocinas 
Fatores Quimiotáticos 
- Orientam a migração por meio de um gradiente de concentração
- Podem ser substâncias exógenas, do próprio agente inflamatório ou endógenas, geradas no foco inflamatório 
- Endógenas: produto do complemento, substância P, leucotrienos, citocinas e quimiocinas 
Células presentes no exsudato inflamatório
- Fagócitos: nome genérico para células capazes de matar agentes infecciosos diretamente ou de processar e apresentar antígenos para a resposta imune adaptativa 
- Polimorfonucleares (núcleo segmentado): neutrófilos e eosinófilos 
- Mononucleares: macrófagos, originados de monócitos circulantes 
- Células dendríticas: migram nas primeiras etapas, processam e apresentam antígenos
*Modos de ativação de macrófagos em inflamações 
CÉLULAS QUE PARTICIPAM NA INFLAMAÇÃO
Células presentes no exsudato inflamatório 
Fagocitose:
- Processo de ingestão de partículas pela emissão de pseudópodes e pela formação de um fagossomo ou vacúolo fagocitário 
Etapas:
1 Aproximação (estímulos quimitáticos) 
2 Reconhecimento e aderência (receptores) 
3 Desencadeia a ingestão 
4 Englobamento (ingestão) 
5 Formação do vacúolo ou fagossomo 
6 Deslocamento e aproximação dos lisossomos
7 Degranulação 
8 Processo de fusão lisossomo + fagossomo 
9 Morte e digestão
10 Macrófagos, PMN, células dendríticas e eosinófilos 
11 Mecanismos microbicidas 
12 Comuns a todos 
13 Geração de radicais livres derivados de O2
14 Proteínas microbicidas dos grânulos 
15 Óxido nítrico 
16 Conjunto: explosão respiratória, pelo alto consumo de oxigênio
Efeitos lesivos dos fagócitos:
- Liberação de - Lesão de fibras colá-
hidrolases ácidas, genas, elásticas e MEC
neutras (colágena-
ses, elastase) e - Estresse oxidativo
glicosidases
- Explosão respira-
tória: radicais livres
derivados de oxigênio
 Fenômenos alternativos 
Degeneração e necrose 
- Causados pela ação direta ou indireta do agente inflamatório 
- Aparecem no início ou durante a evolução da inflamação 
- Algumas vezes representam o efeito imediato do agente inflamatório que origina irritação, alarminas e mediadores dos fenômenos vasculares e exsudativos 
Ex.: ingestão de soda caustica – causa necrose imediata nas mucosas orais e do esôfago
- A partir desta agressão surgem alarminas que induzem os fenômenos subsequentes 
Fenômenos resolutivos 
Mecanismos antinflamatórios naturais 
- São produzidos no local e neutralizam o efeito dos mediadores pró-inflamatórios 
- Fenômenos resolutivos começam nas fases iniciais e deles depende a progressão, com CURA ou CRONIFICAÇÃO
- Inflamações agudas – 12 semanas 
- Inflamações crônicas – mas de 24 semanas 
- Mecanismos de resolução ineficientes ou desiquilíbrios entre mecanismos pró e antinflamatórios 
Mecanismos locais
Envolvem:
- Modificação em receptores de células do exsudatoe dos tecidos 
- Geração de mediadores com efeito antinflamatórios 
- Mudança no comportamento das células do exsudato (tendem a apoptose ou passam a excer ação antinflamatórias) 
- Exsudação de células com função reguladora 
- Modificação em receptores para mediadores de inflamação e modificações funcionais das células presentes no exsudato 
1 Macrófagos exsudados 
2 Geram macrófagos M1 
3 Contenção do agente inflamatório 
4 Macrófagos M2 
5 Inibem a atividade pró-inflamatória 
6 Capacidade fagocítica para corpos apoptóticos 
7 Produção de fatores de crescimento que favorecem o reparo e remoção dos corpos apoptóticos 
Remoção de célula do exsudato 
- Ocorre pela redução dos estímulos de sobrevivência e aumento dos estímulos pró-apoptóticos 
- Remoção dos corpos apoptóticos ocorre pela presença de macrófagos M2
Mecanismos sistêmicos 
- Os mediadores pró-inflamatórios produzidos no local da inflamação geram estímulos aferentes 
SNC – sensação de dor 
1 Liberação de endorfinas
Efeito antinflamatório pela inibição da atividade de fagócitos e linfócitos
2 Indução de febre, perda de apetite e mudanças de humor 
3 Respostas: liberação de noradrenalina (nervos simpáticos) e acetilcolina) nervos parassimpáticos) 
4 Respostas: ativação da adenohipófise – ACTH – suprarrenal – glicocorticoides (antinflamatórios)
FÍGADO
1 Indução à produção de proteínas antinflamatórias com função resolutiva (fase aguda) – PCR
Fenômenos reparativos
Inflamações podem levar a degenerações ou necrose 
- Reparação: regeneração ou cicatrização
- Quimiocinas, citocinas e fatores de crescimento liberados pelas células do exsudato orquestram os fenômenos de reparação, paralelamente a resolução
- Resolução e reparação ocorrem de forma simultânea e coordenada
Formas e tipos de inflamações
Nomenclatura: de acordo com tecido ou órgão atingido + ite
- Ex.: apendicite, gastrite, meningite...
Inflamações agudas – até 3 meses
Inflamações crônicas – mas de 3 meses 
Inflamações sistêmicas 
Resposta Inflamatória – localizada, mas quase sempre acompanhada de manifestações sistêmicas
- Circunstâncias específicas – processo inflamatório tem caráter sistêmico ou generalizado (alto risco)
Extensão da inflamação:
- Disseminação do agente inflamatório (geralmente infecciosos) 
- Disseminação de alarminas a partir do local agredido 
- Agressões como traumatismos graves, queimaduras extensas, pancreatites – geram muitas alarminas, que na circulação ativam sistematicamente os mediadores de inflamação 
- Síndrome da resposta inflamatória sistêmica
Inflamações sistêmicas
Patogênese
1 Agressão local (microrganismos, traumas, queimaduras) 
2 Liberação de alarminas
3 Circulação sanguínea: ativação de células em diferentes órgãos e tecidos 
4 Ativação de múltiplos sistemas capazes de produzir mediadores pró-inflamatórios 
5 Resposta: ativação sistêmica de células endoteliais, que aumentam sua adesividade e capacidade de capturar fagócitos
6 Progressão: exsudato em diferentes órgãos 
7 Vasodilatação, aumento de permeabilidade vascular e tendência a edemas generalizados 
8 A vasodilatação reduz a perfusão sistêmica e causa hipóxia 
9 Lesões degenerativas e necróticas em vários órgãos 
10 Agravadas pela produção de radicais livres e enzimas por fagócitos aderidos ao endotélio de rins, fígado, pulmões e SNC
11 Sepse grave (hipoperfusão) e choque (hipotensão e falência múltipla de órgãos) 
Síndrome da resposta inflamatória sistêmica (SRIS):
Duas ou mais manifestações:
- Hipertermia (>38°C) ou hipotermia (<36°C)
- FC > 90bpm
- Frequência respiratória > 20 movimentos/min ou paCO2 < 32 torr
- Leucócitos < 12 mil ou < 4 mil/mm3
Definições
- Sepse: associação de SIRS com uma infecção
- Sepse grave: SIRS de qualquer natureza + sinais de hipoperfusão (acidose, oligúria ou alteração do estado mental)
- Choque séptico: sepse grave associada a hipotensão arterial e falência de múltiplos órgãos 
Inflamações agudas
Sinais cardinais:
Evidentes:
- Calor 
- Vermelhidão
- Inchaço
- Dor
- Perda de função 
Tipos e características
Inflamações exsudativas
- Predomina exsudação plasmática, com aspecto seroso, rico em fibrina (fibrinosa) ou ambos inflamação serofibrinosa) 
- Acompanhada de hemorragia: sero-hemorrágica
Inflamações catarrais
- Predominam em mucosas, apresentam exsudação líquida e de leucócitos, com demarcação do endotélio e secreção de muco, que juntos, formam o catarro
Ex.: faringites, laringites
Inflamações necrosantes 
- Acompanham-se de necrose extensa da área inflamada 
Inflamações purulentas 
- = supurativas, agudas ou crônicas, podem ocorrer em qualquer órgão
- Caracterizam-se pela formação de pus
- Bactérias induzem grande exsudação de fagócitos e fibrina; as células são mortas por toxinas bacterianas, que induz a liberação de hidrolases – necrose lítica do tecido 
- Exsudato inflamatório + restos necróticos = pus
Pústula 
- Inflamação purulenta aguda e circunscrita, de pele ou mucosas, nas quais o pus se acumula entre o epitélio e o tecido conjuntivo subjacente, formando uma pequena elevação amarelada 
Abcesso
- Inflamação purulenta circunscrita, caracterizada por uma coleção de pus em cavidade neoformada, escavada nos tecidos pela própria inflamação e circundada por membrana ou cápsula de tecido inflamado 
Furúnculo
- Abcesso na derme, ou tecido subcutâneo, causado por estafilococos que penetram nos folículos pilosos e glândulas sebáceas
Fleimão 
- Inflamação purulenta difusa na qual o pus se infiltra no tecido conjuntivo, mas sem formar a membrana piogênica
- O fleimão pútrido é produzido por assocações de bacterianas; fleimão enfisematoso, por gemes gasógenos 
Inflamações Crônicas
Processos prolongados 
- Persistência do agente inflamatório, exposição prolongada ou fenômenos auto imunitários 
 - Predominam fenômenos tardios de resposta inflamatória (reparação); sinais iniciais podem não ser aparentes 
- Os fenômenos reparativos podem ser exacerbados, induzindo proliferação da MEC em regiões do órgão não afetadas diretamente pela inflamação 
- Também pode ocorrer produção excessiva de fatores de crescimento que induzem hiperplasia de células do parênquima ou formação excessiva de tecido conjuntivo-vascular, originando inflamações hipertróficas e pseudotumorais
Modificações das células do exsudato (dependem da etiologia da inflamação)
- Linfócitos T – aspecto de linfoblastos com citoplasma abundante 
- Linfócitos B – plasmócitos (produtores de anticorpos) 
- O exsudato pode ser organizado simulando um tecido linfoide, com folículos, centros germinativos e veias de endotélio alto 
-Macrófagos podem adquirir aspecto epitelioide e formar granulomas
Inflamações granulomatosas
- Modificações nas células do exsudato, que se organizam e formam agregados circunscritos – granulomas 
- Macrófagos (predominantes) + outras células inflamatórias (de acordo com o estímulo) 
TIPOS:
Corpo estranho:
- Provocado por agentes particuladores inertes, não imunogênicos (fios de sutura, talcos de luvas, próteses) 
- Mais frouxos, não formam as paliçadas típicas 
- Quanto mais inerte, menor é a adsorção de proteínas e menor é a indução de inflamação granulomatosa (ex.: próteses valvares, ortopédicas ou vasculares) 
Etapas: 
1 Fenômenos irritativos 
2 Partículas insolúveis e de difícil degradação
3 Adsorção de proteínas do plasma e da MEC 
4 Produção de células sinalizadoras
5 Macrófagos tentam envolver o corpo estranho 
6 Formação de células gigantes 
7 Cura por fibrose 
Epitelioide ou imunogênico:
- Macrófagos se agrupam e formam pregas interdigitantes entre si, unindo-os de modo semelhante a células epiteliais – células epitelioides 
- Não fagocitam mais, embora façam pinocitose e transportem vesículas 
- Organizam-se em camadas concêntricas em torno do agente inflamatório, de acordo com o estímulo antigênico 
- Os macrófagos podem se fundir, formando as células gigantes multinucleadas
- Causados por agentes inflamatórios imunogênicos, particulados ou insolúveis, como S. Mansoni, M. tuberculosis 
- Pouco vascularizados, tendem a ser curados por fibrose, eventualmentesendo absorvidos pela ação de colagenases 
Manifestações das inflamações
Regionais:
Fenômenos isolados ou concomitantes:
Sistêmicas:
- Fenômenos que buscam amplificar ou fortalecer a resposta local e os mecanismos que a regulam 
- Respostas que alteram o metabolismo (temperatura corporal, apetite e comportamento) – adaptação a agressões localizadas 
- Inespecíficas e muito semelhantes frente a diferentes agressões localizadas – reação de fase aguda 
Respostas sistêmicas após agressões e seus efeitos moduladores sobre a resposta inflamatórias
- Estímulos que resultam em efeitos pró-inflamatórios.
- Existe um reflexo anti-inflamatório com um braço aferente nervoso (via terminações nervosas aferentes) e um humoral (mediadores pró-inflamatórios) 
- Braço eferente nervoso (resp. simpática e parassimp.) e um humoral (via eixo hipotálamo-hipófise-suprarrenal) 
- Mediadores pró-inflamatórios atuam no fígado e na medula óssea, induzindo resposta pró-inflamatória (leucocitose e aumento de proteínas C reativa, de componentes do complemento e da coagulação sanguínea) e anti-inflamatória (antiproteases, ceruloplasmina) 
Alterações do metabolismo 
Ativação do eixo hipotálamo-hipófise-suprarrenal 
- Liberação de corticoides 
Ativação de centros autonômicos 
- Liberação de adrenalina 
1 Adrenalina 
2 Estímulo a glicogenólise (produção de glicose a partir do glicogênio hepático) 
3 Aumento da glicemia 
4 Aumento da liberação de glucagon 
5 Manutenção da glicemia elevada 
6 Adipócitos: favorece a lipólise – aumento de AGL 
7 Incremento do trabalho cardíaco e vasodilatação arteriolar e na musculatura esquelética 
8 Glicocorticoides 
9 Aumento do catabolismo proteico 
10 Incremento da síntese de glicose a partir de aminoácidos 
Alterações do metabolismo 
- Il-1 e TNF- alfa: atuam no SNC inibindo o apetite 
- Mais hipercatabólico – perda de peso Após agressões, especialmente de natureza infecciosa, o organismo apresenta uma série de manifestações inespecíficas, mal definidas, caracterizadas por fraqueza, mal-estar, cansaço, depressão e letargia, que, ao lado da febre, perda de apetite, dores musculares e articulares, constituem sinais inespecíficos de doenças inflamatórias e infecciosas. Estudos experimentais mostram que tais manifestações decorrem da ação de citocinas (IL-1, TNF-alfa, IL-6 e interferons) no sistema nervoso central.
Principais respostas sistêmicas após agressões:
Incluindo as principais alterações endócrinas e metabólicas
PRFA = proteínas reacionais de fase aguda;
N = nitrogênio;
TSH = hormônio tireotrófico;
ACTH = hormônio adrenocorticotrófico 
Febre
- Síndrome clínica: frio, tremores, hipertermia e taquicardia, seguido de sudorese e diurese no período resolutivo 
- Resultado da desregulação dos centros termorreguladores (agente agressor): sinais para maior produção de calor, aumento de tiroxina e estímulo a contração muscular 
- Todas as alterações são decorrentes de pirógenos (IL-1, TNF, IL-2, INF, LPS de bactérias) 
Mecanismos da febre:
Os pirógenos exógenos atuam:
1 No fígado, causando estímulo vagal, por meio de prostaglandinas (PG);
2 No hipotálamo, atuam em células endoteliais do órgão vascular circunventricular (OVCV) e em células da glia (astrócitos e micróglia). Leucócitos circulantes produzem pirógenos endógenos que atuam diretamente no OVCV.
IMUNOPATOLOGIA
Sistema imune 
Órgãos e células: reconhecem as agressões e elaboram as respostas; altamente regulados para que as respostas sejam eficientes
- Medula óssea, linfonodos, baço, timo, tecido linfoide associado a mucosas e a pele (macrófagos e células dendríticas)
- PMN, eosinófilos, basófilos, mastócitos e plaquetas: circulantes 
Reação imunitária: respostas complexas para reconhecer e eliminar agressores (invasores e elementos do próprio organismo) 
- Resposta inata: mecanismos imediatos após agressão (inespecíficos a diferentes agressores) 
- Resposta adaptativa: respostas particulares (específicas ao agente que a evocou) 
Respostas adaptativas
Contato com o antígeno
- Propriedades: especificidade, memória e complexidade
- Produção de Ac (resposta humoral)
- Produção de células T sensibilizadas (resposta celular) 
Efetuação da resposta imunitária adaptativa, da mesma forma que a da resposta inata, é feita pela saída de plasma e de leucócitos para a matriz extracelular, constituindo uma inflamação
Estudo de lesões e doenças produzidas pela resposta imunitária 
Categorias:
1 Doenças por hipersensibilidade;
2 Doenças autoimunes;
3 Imunodeficiências;
4 Rejeição de transplantes
 
Os mecanismos pelos quais a reação imunitária produz lesões são absolutamente os mesmos que ela utiliza para responder a um invasor e proteger o organismo 
Anticorpos exercem efeitos lesivos no hospedeiro porque podem:
- Reconhecer epítopos em células ou no interstício, lesando-os por ativação do complemento (ex.: anticorpos antieritrócito) em anemias hemolíticas autoimunes);
- Localizar-se sobre mastócitos e basófilos (anticorpos citotrópicos) e induzir liberação de mediadores (mecanismo básico das doenças alérgicas mediadas por IgE) 
Por outro lado, resposta celular causa lesões por ação de linfócitos T inflamatórios e T citotóxicos; os primeiros atraem e ativam macrófagos, e os últimos matam células por reconhecerem nas suas membranas epítopos associados a moléculas MHC I.
Fagócitos 
Lesão tecidual