Neoplasia III

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Farmácia
Prof. Fabrício Marcus Silva Oliveira
oliveirafms13@gmail.com
2023
Universidade Federal de Minas Gerais
Instituto de Ciências Biológicas
Departamento de Patologia 
mailto:oliveirafms13@gmail.com
Prof. Dr. Fabrício M. Silva Oliveira
-Carcinogênese 
-Agentes etiológicos 
Neoplasia III
Carcinogênese
Estudo que correlaciona a etiologia e a 
formação das neoplasias
As neoplasias são resultados de 
agressões ambientais em um 
indivíduo geneticamente suscetível 
Carcinogênese
 Processo complexo, multifásico e dependente
de fenômenos genéticos e epigenéticos que
culminam no surgimento de clones de células
imortalizadas que adquirem a capacidade de se
multiplicar autonomamente, de invadir os
tecidos vizinhos e de dar metástases
Carcinogênese
Célula normal
Agentes que 
causam dano 
ao DNA:
- viral 
- química
- radiações
Lesão no DNA
Dano e reparo do DNA
Célula normal
Agentes que 
causam dano ao 
DNA:
- viral 
- química
- radiações
Lesão no DNA
Mutações no genoma das células somáticas 
Mutações herdadas:
-Genes que afetam 
o reparo do DNA;
-Genes que afetam 
o crescimento ou a 
apoptose celular 
Incapacidade de reparo do DNNA 
Ativação de 
oncogeneses que 
promovem o 
crescimento 
Ativação de 
genes que 
regulam 
apoptose
Inativação de 
genes 
supressores 
do câncer 
Inativação de 
genes de 
reparo de 
DNA 
Ativação de 
oncogeneses que 
promovem o 
crescimento 
Ativação de 
genes que 
regulam 
apoptose
Inativação de 
genes 
supressores do 
câncer 
Inativação de 
genes de reparo 
de DNA 
Expressão de produtos gênicos alterados e perda de 
produtos gênicos reguladores 
Neoplasia maligna 
 Expansão clonal 
 Mutações adicionais 
 Heterogeneidade
Carcinogênese
Genes e neoplasias 
 Câncer é considerado uma doença genômica de células 
somáticas resultante de alterações na expressão de certos genes, 
especialmente daqueles que regulam a proliferação e a 
diferenciação celulares;
 A proliferação e a diferenciação celulares dependem de vários 
genes, cujos produtos: 
(1) estimulam a multiplicação celular, como fatores de crescimento, 
seus receptores, moléculas transdutoras de sinais, fatores de 
transcrição e moléculas envolvidas diretamente no ciclo celular, 
como ciclinas e CDK. Nesse grupo estão os chamados oncogenes;
Carcinogênese
Genes e neoplasias 
(2) controlam a proliferação dentro dos limites fisiológicos para cada 
tecido, estando aqui os genes que codificam moléculas que inibem a 
proliferação celular. Incluem os denominados genes supressores de 
tumor;
(3) regulam a apoptose, evento fundamental na limitação da 
população celular; 
(4) comandam o reparo do DNA, constituindo os genes “guardiães” do 
genoma;
(5) estão envolvidos nos mecanismos de silenciamento gênico, por 
meio de regulação da metilação do DNA e da desacetilação da 
cromatina; 
Carcinogênese
Os oncogenes seriam genes que, quando expressos, causariam o 
aparecimento de uma neoplasia; 
A versão original dos oncogenes está presente em células normais, 
tem expressão regulada e participa no controle da proliferação e da 
diferenciação celulares, processos básicos para a existência das 
células;
Oncogenes
As sequências que deram origem aos oncogenes virais são chamadas 
proto-oncogenes (proto-ONC) e estão presentes em uma vasta 
gama de espécies animais, desde leveduras até humanos (ver 
adiante, Ativação de proto-oncogenes).
Proto-oncogenes
Quando, porém, um proto-oncogene celular sofre mutações, passa a 
ser um oncogene celular e recebe a designação c-ONC.
Oncogenes
Carcinogênese
Genes supressores de tumor 
Os genes supressores de tumor estão envolvidos no controle da 
multiplicação e da diferenciação celulares, evitando reprodução 
descontrolada das células (comportam-se como “freios” da divisão 
celular)
A atuação de um oncogene em uma célula com o sistema de genes 
supressores de tumor íntegro não resulta em proliferação celular 
aumentada ou neoplasia. 
Carcinogênese
Genes de reparo do DNA
Genes de reparo do DNA codificam moléculas que participam do 
reconhecimento e do reparo de lesões no DNA. 
Essa classe de genes ganhou maior interesse após a observação de 
que certos tumores familiares (em especial uma forma familial de 
tumor do cólon denominada câncer colônico hereditário sem 
polipose [hereditary nonpolyposis colon cancer – HNPCC] e o 
câncer da mama familial) apresentam instabilidade genômica em 
regiões repetitivas do DNA chamadas microssatélites. 
Genes para apoptose 
Carcinogênese
Para que a população celular dos vários órgãos fique dentro dos limites 
fisiológicos, existe um balanceamento preciso entre geração de novas 
células e perdas que normalmente ocorrem. 
Nesse processo, a apoptose é essencial para regular a população celular 
normal. A apoptose resulta de estímulos variados, fisiológicos ou 
patológicos, internos ou externos às células. Numerosos genes regulam 
a apoptose, cujos produtos a inibem ou a favorecem.
Em uma neoplasia, o maior número de células pode ser devido a 
redução da apoptose. 
Em alguns tumores, alterações nos genes antiapoptóticos são o principal 
mecanismo oncogênico. 
Carcinogênese
Mecanismos epigenéticos
A epigenética é um campo de pesquisa que 
investiga como os estímulos ambientais 
podem ativar determinados genes e 
silenciar outros. 
Mecanismos epigenéticos são aqueles em que as alterações gênicas 
independem de modificações na sequência do DNA (mutações), 
embora sejam transferidas para as gerações seguintes. 
O mecanismo epigenético mais conhecido é silenciamento gênico por 
hipermetilação de sequências CpG em promotores gênicos; quando 
isso acontece, não há expressão do gene correspondente 
(silenciamento gênico).
Etapas da carcinogênese
A formação e o desenvolvimento de neoplasias são um 
processo complexo que ocorre em várias etapas: 
1 Fases de iniciação (o agente carcinogênico induz alterações 
genéticas permanentes nas células);
2 Promoção (a célula iniciada é estimulada a proliferar, amplificando 
o clone transformado);
3 Progressão (o clone transformado prolifera, o tumor cresce, 
surgem células com potencial metastatizante e a neoplasia se 
desenvolve em sítios distantes da sua origem).
Etapas da carcinogênese
Iniciação 
Promoção
Progressão 
Iniciação
Etapas da carcinogênese
• A iniciação corresponde à transformação celular, ou seja, as 
modificações genômicas que alteram as respostas das células ao 
ambiente, tornando-as capazes de multiplicar-se de modo 
autônomo;
• Uma célula iniciada torna-se menos responsiva a fatores que 
inibem a proliferação celular, a indutores de diferenciação 
celular ou a apoptose; 
• Por terem ação irreversível, os agentes iniciadores têm efeito 
quando administrados de uma única vez ou em doses 
fracionadas (efeitos cumulativo e somatório);
• O iniciador é sempre uma substância mutagênica.
• Todos os iniciadores são substâncias eletrofílicas, ou seja, têm 
afinidade com compostos nucleofílicos, como proteínas, RNA e DNA.
Promoção
Etapas da carcinogênese
• A promoção consiste em proliferação ou expansão das células 
iniciadas;
• A multiplicação das células iniciadas é fenômeno indispensável 
para a “fixação” da alteração genômica e para o aparecimento da 
neoplasia; 
• Aumenta a possibilidade de novas mutações; 
• A promoção é um processo demorado;
• A ação do promotor é reversível, pois, caso sua aplicação seja 
interrompida antes de completada a promoção, o efeito não se 
manifesta;
• Os promotores são substâncias que têm em comum as propriedades 
de irritar tecidos e de provocar reações inflamatória e proliferativa; 
• Agente que produz hiperplasia pode comportar-se como promotor.
Etapas da carcinogênese
Progressão
• Após seu surgimento, um câncer sofre, com frequência, 
modificações biológicas que o tornam, em geral, cada vez mais 
agressivo e mais maligno, fenômeno chamado progressão tumoral; 
• A progressão tumoral também depende de mutações sucessivas 
nas células,as quais resultam na aquisição de propriedades mais 
agressivas;
• Tais mutações são facilitadas pela instabilidade genômica, uma 
das marcas das células cancerosas;
Etapas da carcinogênese
Provocado por substâncias com capacidade de ligação 
direta ao DNA. 
(hidrocarbonetos aromáticos, aminas aromáticas, 
azocompostos, nitrosaminas, aflotoxinas) 
CARCINOGÊNESE QUÍMICA 
•Exemplos:
•Diretos
• Agentes alquilantes: ciclofosfamida, clorambucil, tiotepa,
busulfan, melfalan (quimioterápicos). Leucemias, linfomas
• Propiolactona, dimetil sulfato. Ca de pumão
•Indiretos
• Hidrocarbonetos policíclicos aromáticos: produtos da combustão
incompleta/carbono (tabaco, maconha, cigarro de palha,
defumados, fuligem, piche, outros derivados do petróleo). Inalação,
contato com pele/mucosas ou ato de mascar. Pele, cavidade oral,
língua, lábio, laringe, faringe, esôfago, pulmão, bexiga, pâncreas,
colo uterino, rim e cólon.
https://www.google.com.br/imgres?imgurl&imgrefurl=http://salonemprendedorbrasil.blogspot.com/2011/05/como-fabricar-carne-defumada-tecnicas.html&h=0&w=0&tbnid=9Xay8L1zLe3WGM&zoom=1&tbnh=191&tbnw=256&docid=UtHIB_TMMQ1eFM&hl=pt-BR&tbm=isch&ei=htbeU4aPJpSnyATo24CgAQ&ved=0CAIQsCUoAA
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•Limpador de chaminés: Ca de bolsa escrotal
•Ca Pulmão: 1º/mundo.
•Fumo: ~90% dos cânceres de pulmão. 
•Sobrevida: 7-10%.
Percival Pott (1775)
• COMPOSIÇÃO DA FUMAÇA:
- 4.000 constituintes.
- 43 carcinógenos conhecidos:
hidrocarbonetos policíclicos aromáticos,
N-nitrosonornicotina, 4-Aminobifenil, 2-
naftilamina, polônio 210, arsênico, níquel,
cádmio e cromo.
•Nitrosaminas: corantes e conservantes de carnes. Ca de esôfago e
estômago
•Dieta pobre/fibras + alimentos industrializados: Ca de intestino,
estômago.
•Aflatoxinas: Aspergillus flavus (grãos e amendoins contaminados). 
Hepatocarcinoma
•Etanol + fumo = aumento/carcinógenos
• Aminas aromáticas: benzidina, derivados da anilina. Indústria
da borracha e corantes. Ca de bexiga
• Azocompostos:corantes de alimentos (amarelo-manteiga,
vermelho-escarlate). Ca de bexiga
•Asbesto: Carcinoma broncogênico, mesotelioma, Ca do TGI
• Cloreto de vinil: indústria de tintas e plásticos. 
Hemangiossarcoma do fígado
Inserções de sequências de DNA ou 
comprometimento do funcionamento de proteínas 
celulares. (HIV, HTLV-1, HPVs, HBV, HCV ) 
CARCINOGÊNESE VIRAL 
Vírus da Imunodeficiência Humana 
Vírus tipo I da leucemia de célula T humana
Papiloma vírus humano
Vírus Epstein-Barr
Vírus da hepatite
Vírus da hepatite C
•Vírus oncogênicos
•1. Papiloma vírus humano (HPV): verrugas,
displasias, carcinomas de mucosas escamosas
(cérvice e região anogenital, cavidade oral e
esôfago, pênis).
Condiloma HPV+
Câncer cervical
Colo Normal
• Exposição ao HPV: Ca de pênis e de colo uterino; região 
perianal/genital; cavidade oral e esôfago.
•Vírus oncogênicos
•2. Vírus Epstein-Barr (EBV): linfoma de Burkitt.
•3. Vírus da hepatite B (HBV) e da hepatite C (HCV):
carcinoma hepatocelular.
•4. Vírus tipo I da leucemia de célula T humana
(HTLV-1): leucemia.
•5. Herpesvírus humano (HHV-8): sarcoma de
Kaposi
•Bactéria oncogênica:
•Helycobacter pylori
Linfoma de Burkitt
Sarcoma de Kaposi
Adenocarcinoma gástrico
Câncer de pele: Raios ultravioleta
• Carcinoma escamoso, basocelular e melanoma, 
Países tropicais. Maior exposição ao sol.
• Pele/olhos/claros.
• Queimaduras solares e não bronzeamento.
•10-16:00hs.
•Carcinogênese por radiações
•Radiação ionizante
•Raios X, gama, partículas alfa, beta, prótons e nêutrons.
•Primeiros pesquisadores, mineiros, técnicos de raios X,
vítimas de explosões e acidentes atômicos.
•Medula óssea, órgãos linfóides, tireóide, mama, glândulas
salivares, pele e pulmões.
•-Técnicos de raios X: linfomas
•Radiação não-ionizante:
•-Celulares: em estudo/
•gliomas e neurinomas;
http://www.google.com.br/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&docid=b8bLA7d9OnoowM&tbnid=I0Of3V8CSVGrzM:&ved=0CAUQjRw&url=http://www2.saude.ba.gov.br/hgpv/noticia_056.2010-NOMEACAO_TECNICOS_HGPV.htm&ei=sODeU__QOIy1yASdhIKQCg&bvm=bv.72197243,d.aWw&psig=AFQjCNHeG9vgarKSYcSGYxdT1qcDdmyctw&ust=1407201825149019
http://www.google.com.br/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&docid=b8bLA7d9OnoowM&tbnid=I0Of3V8CSVGrzM:&ved=0CAUQjRw&url=http://www2.saude.ba.gov.br/hgpv/noticia_056.2010-NOMEACAO_TECNICOS_HGPV.htm&ei=sODeU__QOIy1yASdhIKQCg&bvm=bv.72197243,d.aWw&psig=AFQjCNHeG9vgarKSYcSGYxdT1qcDdmyctw&ust=1407201825149019
• Lesões e doenças pré-neoplásicas
• Displasia/colo uterino, vulva, vagina
• Displasia dos brônquios, traquéia
• Displasia do estômago, intest. grosso, próstata
• Leucoplasia oral, vulvar, peniana
• Hiperplasia do endométrio
• Pólipos adenomatosos intestinais
• Xeroderma pigmentoso
• Gastrite crônica atrófica
• Retocolite ulcerativa.
• Cirrose hepática
• Tireoidite de Hashimoto
• Metaplasia (esôfago, estômago)
• Imunodeficiências (ppc LT´s)
pele atrófica, manchas melanóticas, 
ceratoses actínicas pré-neoplásicas
Referências Bibliográficas
• Brasileiro-Filho G., et al. Boglioglo, Patologia, 8 a 
ed., Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2011
• Robbins, et al., Patologia Básica, 9 a ed., 
Guanabara Koogan, 2013